פרוטאולוג'יקס רוצה להיות "הדבר הגדול הבא": האם תצליח?

הזכייה של פרופסור דן שכטמן בפרס נובל לכימיה, והזכייה שקדמה לה, זו של פרופסור עדה יונת באותו פרס שנתיים קודם לכן, העלו על נס את עולם הכימיה ואת התרומה הישראלית למדע שכמעט כולנו מתקשים להבינו לעומק. שכטמן ויונת עדיין לא הפכו את הגילויים שלהם למוצרים מסחריים אך שני זוכי פרס נובל לכימיה ישראליים אחרים, ד"ר אברהם הרשקו וד"ר אהרון צ'חנובר, כן השכילו לעשות זאת (או לפחות לנסות). לחברה הציבורית לה תרמו את הידע והמוניטין שצברו קוראים פרוטאולוג'יקס וזהו סיפורה.

 המספרים של פרוטאולוג'יקס

הבאזז החדש: יוביקוויטין

כדי להבין מה בדיוק פרוטאולוג'יקס (Proteologics) עושה צריך ללכת אחורה, לשיעורי הכימיה בבית הספר התיכון ולאותה מורה עקשנית שניסתה להסביר לנו חלבון מהו. פרוטאולוג'יקס מפתחת תרופות מוכוונות מטרה עבור מערכת היוביקוויטין, מערכת הבקרה התאית שמורכבת מכאלף חלבונים ונמצאת בכל תא ותא בגוף האדם. הרשקו וצ'חנובר הם שגילו את המערכת כבר בשנת 1978, ועל כך קיבלו פרס נובל לכימיה בשנת 2004. השניים חברים בצוות הייעוץ המדעי של החברה - נתון שמהווה תעודת כבוד עבורה.

תרופות מוכוונות מטרה אינן תרופות רגילות. כשמן, אלו תרופות שנועדו למטרה ספציפית, יחידה ואחת, וכך הן הופכות ליעילות יותר עבור החולה (תורמות לשיפור איכות החיים שלו, בין היתר, על ידי הקטנת תופעות לוואי) וליעילות יותר עבור קופות החולים (כי בסופו של דבר הן יוצרות חיסכון כלכלי). תרופות אלו מגלות את החלבונים שמהווים גורם משמעותי בהתהוות של מחלה, ושנטרול שלהם מוביל לשיפור/ריפוי במחלה הנידונה.

ובחזרה ליוביקוויטין (Ubiquitin, מלשון נפוץ). יוביקוויטין הוא חלבון המהווה סמן, וזה אומר שהוא מסמן חלבונים אחרים שנועדו לפירוק - לשם המשך תפקודו התקין של התא - או שהוא מורה לו לבצע פעולה מסוימת. לפיכך, שיבושים במערכת היוביקוויטין עלולים להוביל לשורה ארוכה של מחלות כגון מחלות ממאירות (סרטן למיניו), מחלות עצביות (אלצהיימר ופרקינסון), ניוון שרירים ומחלות ויראליות. מכאן החשיבות של מערכת היוביקוויטין, ומכאן החשיבות של פיתוח תרופות עבורה.

פיתוח תרופות אינו תהליך פשוט ובמקרה של מערכת היוביקוויטין הוא קשה שבעתיים. מדובר במערכת היררכית בעלת 3 רמות: הרמה העליונה היא זו של חלבון אחד ויחיד (E1), שמשפיעה על הרמה שמתחתיה (E2 - יש בערך 40 כאלו), וזו משפיעה על זו שמתחתיה (E3 - מעל 600 כאלו).

בשל התנהגות היררכית זו, ובשל ההשפעות הצולבות בין חלבוני E2 לחלבוני E3 מדובר במשימה לא פשוטה. קבוצת E3 היא זו שמעבירה באופן ספציפי את האות לכל חלבון, ולכן מתוכה שולפת פרוטאולוג'יקס את החלבונים עליהם היא מבססת את תרופותיה. כל התערבות במעלה ההיררכיה עלולה ליצור נזק ולא תועלת.

המודל העסקי: פיזור סיכונים

ועכשיו, אחרי שפחות או יותר הבנו מה פרוטאולוג'יקס עושה, נסביר כיצד בנוי המודל העסקי של החברה ומדוע הוא צפוי להוכיח עצמו כיעיל בעתיד - הרבה יותר ממודלים של חברות מו"פ אחרות.

כל תהליך של פיתוח ואישור של תרופות מורכב משלושה שלבים עיקריים: שלב זיהוי המטרה ופיתוח המולקולה המתאימה; בדיקות פרה קליניות וניסויים קליניים. פרוטאולוג'יקס פועלת רק בשני השלבים הראשונים, ואילו השלב האחרון - זה שמצריך יותר זמן ויותר השקעה כלכלית - נעשה בחברות פארמה גדולות, השותפות של החברה, ובמקרה דנן - טבע הישראלית וגלקסו סמית' קליין (GSK) האמריקנית.

כך, מקטינה החברה את הסיכון הפיננסי לו היא כפופה: מכיוון שהשלב השלישי והיקר ביותר מתבצע על ידי ענק פארמה, הסיכון המימוני עובר אליו (החברה אף מקבלת מקדמות בגין עלויות המו"פ וחלקן מכוסות על ידי השותף), ולחברה יש את האפשרות לקבל תשלומים בגין עמידה באבני דרך, וליהנות בבוא היום (בתנאי שהתרופה אכן מאושרת לשיווק) מתמלוגים נדיבים.

עד שיגיע אותו יום - אם בכלל - החברה יכולה לבצע פרויקטים נוספים על בסיס הפלטפורמה שפיתחה (דהיינו לעבוד על חלבוני E3 נוספים עבור התוויות אחרות), ולהזרים באמצעותם מימון נוסף שיהווה תשתית לפרויקטים נוספים וחוזר חלילה. כך, מסוגלת החברה להמשיך להתקיים - באופן תיאורטי - לזמן לא מוגבל ותוך כדי כך להעצים את הידע ואת הפלטפורמה וליצור בסיס פרויקטים רחב דיו שיגדיל את הסיכוי להפיכה של לפחות אחד מהפיתוחים לתרופה מסחרית.

פרוטאולוג'יקס, כפי שמסביר גו'ש לוין, מנכ"ל החברה, השכילה להקטין את פרופיל הסיכון בכך שבחרה בשני שותפים שהאחד משלים את השני, גם באופיו וגם בתנאי ההסכם שנחתם עימו.

GSK, ענק פארמה אמריקני ששווה 117 מיליארד דולר, יצר שת"פ עם החברה לפיתוח 6 תוכניות שונות להתוויות של מספר סוגי סרטן (כל תוכנית פירושה חלבון E3 אחר), ואילו טבע הישראלית חתמה על שת"פ דומה לפיתוח 3 תוכניות שונות. כמו כן, החברה מפתחת 2 תוכניות באופן עצמאי אותן תוכל בהמשך הדרך להמשיך למנף לבד או על ידי חבירה לשותף אחר.

"GSK וטבע משלימות האחת את השנייה", מסביר לוין. "טבע אינה חברה אינווטיבית, ולכן היא בחרה להשקיע בנו מעט עכשיו, אך לתת לנו חלק גדול יותר בהכנסות ממכירת התרופות. GSK, לעומת זאת, בחרה להשקיע בנו הרבה יותר בשלב הראשון והשני, ולקחת לעצמה יותר לכשהתרופה תגיע לשוק". במקרה של GSK, שהיא השותפה החשובה יותר ללוין, כל תוכנית תוכל להניב תמלוגים בשווי של עד 176 מיליון דולר, ולכן - עד כמיליארד דולר בסך הכול, אך לוין די מציאותי בנוגע למספרים אלו. "זה לא מספר אמיתי. אין סיכוי שכל שש התרופות יהפכו למסחריות".

 מעכבי קינאזות מול מערכת היוביקוויטין

הלו"ז: שנת 2012- קריטית

לפי הלו"ז של פרוטאולוג'יקס, 2012 אמורה להיות שנה די קריטית. טבע, שעוברת לא מעט שינויים (בעיקר עקב רכישת ספלון) אמורה בתוך מספר חודשים לקבל מהחברה את המולקולה הראשונה ולהחליט האם ברצונה להמשיך בתהליך. אם תבחר לא להמשיך, פרוטאולוג'יקס תוכל להמשיך את התהליך (תחילת ניסוי קליני) לבדה או למצוא שותף אחר, וזאת מבלי להתחיל שוב את תהליך הפיתוח מההתחלה.

לוין, בכל אופן, לא מודאג מהאפשרות שטבע או GSK יחזירו לבסוף את המולקולות לחברה, אך עושה כל מאמץ שזה לא יקרה.

במקרה של GSK, כל תוכנית קיבלה חלון זמן של 3 שנים, וזה אומר שבתחילת 2013 תצטרך פרוטאולוג'יקס למסור לענק האמריקני מולקולה ראשונה ולחכות לתשובתו.

פרוטאולוג'יקס עובדת כדי לאתר שותפים נוספים, אך סביר להניח שתהליך האיתור יושפע מההחלטות שיקבלו GSK וטבע. מולקולה שלא תהייה מספיק טובה לאחת מהשתיים, לא בטוח שתהיה מספיק טובה לענק פארמה אחר, וזה אומר - פגיעה במוניטין של החברה וביכולתה לחבור לענקי פארמה אחרים, ובמבט מאקרו - לגיטימציה נמוכה יותר לתחום כולו.

פרוטאולוג'יקס אינה החברה היחידה שמנסה לפתח תרופות עבור מערכת היוביקוויטין, אך לזכותה ייאמר כי הפכה למובילה עולמית בתחומה, והעובדה ש-GSK בחרה דווקא בה - הרבה לפני שפרוטאולוג'יקס הוכיחה את יכולותיה - אומרת די הרבה.

מלבד פרוטאולוג'יקס, פועלות בשוק זה מספר מוגבל של חברות ביוטק אך לאף אחת מהן אין שיתופי פעולה עם חברות פארמה בסדר הגודל של GSK וטבע. לכן, 2 המתחרות העיקריות של פרוטאולוג'יקס הן ענקיות הפארמה ג'ונסון אנד ג'ונסון ורוש. כל אחת מהשתיים פיתחה באופן עצמאי תרופות למערכת היוביקוויטין, וכל אחת מהן כבר מצויה בשלב הראשון של הניסוי הקליני (Phase I).

2 אלו הן שתי החברות היחידות בעולם שמצויות בשלב הפיתוח המתקדם ביותר, וזה אומר שהן נושאות את הדגל. הצלחה שלהן פירושה, במידה מסוימת, הצלחה של פרוטאולוג'יקס, ולהיפך.

 תוכנית הפיתוח 2012

המודל לחיקוי: מעכבי קינאזות

כמעט לכל חברה יש מודל לחיקוי, חברה אחרת שעשתה את מה שהיא חולמת לעשות. במקרה של פרוטאולוג'יקס לא מדובר בחברה אחרת אלא במשפחת חלבונים אחרת שהתגלתה הרבה לפני שהתגלתה מערכת היוביקוויטין, והפכה לבסיס מוצק לתרופות שעשו את דרכן לשוק, והן מגלגלות כיום מחזורי מכירות של מאות עד מיליארדי דולרים בשנה.

ובאיזו משפחה מדובר? ובכן - ובלי לבלבל אתכם שוב במושגים כבדי הבנה מעולם הכימיה והביולוגיה - מדובר במשפחת מעכבי קינאזות (Kinase Inhibitor). קינאז הוא שם כולל לקבוצת אנזימים האחראים על ויסות תהליכים בתא על ידי זירחון של מולקולות. אנזים, למי ששכח, הוא אותו חומר בתא שמשמש כזרז של תהליכים כימיים, ומרבית האנזימים הם חלבונים. לפיכך, מעכב קינאז הוא מעכב של אנזים, וזה אומר - חוסם את פעולתו של אותו אנזים, וכך מעכב החמרה במצב החולה.

רוב מעכבי הקינאזות, בדומה למערכת היוביקוויטין, מיועדים לטיפול בסוגי סרטן שונים, וזאת מתוך מטרה להאריך את חיי החולה ולאפשר לו לחיות עם המחלה בפחות סבל.

מעכבי הקינאזות התגלו 23 שנה לפני שהתגלתה מערכת היוביקוויטין, הפכו לפריצת דרך בפיתוח תרופות מוכוונות מטרה, וכך סללו את הדרך להכרה במערכת היוביקוויטין כפלטפורמה לפיתוח הדור הבא של אותן תרופות.

והנה המספרים שמדגימים את הפוטנציאל הרב שטמון בהפיכת מערכת היוביקוויטין למעכבי קינאזות, 2.0, אם תרצו: כיום יש בשוק מעל 20 תרופות מאושרות לשיווק, שמבוססות על מעכבי קינאזות, וחלקן אף הפך לתרופות בלוקבסטר. בשנת 2008, למשל, גלגלו תרופות אלו מחזור כולל של 14 מיליארד דולר ואילו עד 2014 הן צפויות לגלגל 20 מיליארד דולר. יותר מזה: מעל 150 מעכבי קינאזות נמצאים עדיין בשלבי פיתוח אצל ענקיות פארמה בניסיון להפוך גם אותם לתרופות מסחריות.

ובכל זאת, מעכבי הקינאזות לא נתנו מענה לכל המחלות (או שנתנו מענה בלתי הולם לחלקן), והתחרות הרבה בין חברות הפארמה על מספר מצומצם של תרופות מטרה יצרה ביקוש לפיתרון אחר, ולכאן נכנסת מערכת היוביקוויטין. הספרות הרפואית המקצועית כבר רואה במערכת זו את המקור החדש לתרופות מבוססות מטרה, ולכן כל מה שנותר לחברות כמו פרוטאולוג'יקס לעשות הוא להוכיח כי הספרות צודקת. קל זה לא יהיה, וזה לא יקרה מחר או מחרתיים אך ההצלחה של מעכבי הקינאזות מגדילה את הסיכוי שזה אכן יקרה.

פלוס עיקרי: כל המרכיבים המנצחים בסל אחד

לפרוטאולוג'יקס יש את כל המרכיבים שיכולים להפוך אותה לחברה מנצחת: החברה נחשבת למובילה עולמית בתחומה, והטכנולוגיה שפיתחה מבוססת על העבודה של שני חתני פרס נובל; העולם הרפואי כבר החל להכיר ביעילות של תרופות עבור מערכת היוביקוויטין, וכבר רואה בה את "הכוכב הנולד הבא" של תרופות מכוונות מטרה; באמתחתה 2 הסכמי שת"פ עם 2 ענקיות פארמה, ומבנה שת"פים אלו מקטין את הסיכון הפיננסי תחתו עובדת החברה; לחברה יש מאזן חזק שרובו מורכב מקופת מזומנים דשנה שתאפשר לה לפעול במהלך השנתיים הקרובות ללא לחץ מימוני. השווי של החברה מהווה כרגע 60% מסך המזומנים שיש לה, וכנראה מגלם את הסיכון שפרוטאולוג'יקס תשרוף חלק ניכר ממה שיש לה בקופה, מבלי לייצר ערך נוסף.

מינוס עיקרי: עסק בינארי, הצלחה או כישלון

למרות כל המרכיבים שיכולים להפוך את פרוטאולוג'יקס להצלחה, בבסיסה החברה היא חברת מו"פ, וזה אומר שעתידה הוא בינארי: או 0 או 1, או הצלחה או כישלון, או שהמולקולה נמסרת לשותף האסטרטגי או שלא, ובהמשך הדרך - או שהתרופה עוברת את כל מסכת המכשולים והופכת למסחרית או שלא. הסיכון הטמון בהשקעה בחברה דוגמת פרוטאולוג'יקס הוא גבוה והוא חי בצד הסיכוי שהפוטנציאל של החברה יתגשם. לכן, מי שמשקיע בה צריך לתת משקל ראוי לכל אחד מהשניים, וגם להתאזר בהרבה סבלנות. למרות הבאזז שנוצר סביב מערכת היוביקוויטין, יש רק תרופה אחת שמיועדת עבורה שהפכה למסחרית, וזה אומר שאין עדיין מספיק הוכחות ליעילות תרופות אחרות דוגמתה.

 תזרימי מזומנים שהתקבלו ותזרימים אפשריים במסגרת השתפים של החברה