זמן סוכר: אנדרומדה בדרך לתרופה של מיליארדים?

על מדף במשרדו של ד"ר שלמה דגן מונחים שני בקבוקים, וויסקי ויין, סגורים וארוזים. דגן קיבל אותם בנובמבר אשתקד, כשחברת אנדרומדה שבניהולו דיווחה על הצלחה גדולה בניסויים הקליניים שהיא עורכת בתרופה פורצת דרך לסוכרת נעורים. לדגן היו את כל הסיבות לחגוג: אנדרומדה צלחה את השלב השלישי והקריטי של הניסויים ובכך הפכה לאחת מחברות הביומד הישראליות הבודדות שהצליחו להגיע לשלב מתקדם זה.

רוב חלומות הביומד מתנפצים לרסיסים בשלב זה, אבל הסוס של אנדרומדה - חברה זעירה מיבנה שהקהילה המדעית נהגה לחבוט ולזלזל בה במשך שנים - הצליח לקפוץ מעל המשוכה, מותיר מאחוריו ענקיות פארמה בינלאומיות אשר תרות כבר שנים אחר תרופה למחלה הכרונית ונטולת המרפא. ככל הידוע, אנדרומדה היא כיום החברה הקרובה ביותר בעולם לשיווק התרופה הראשונה שביכולתה ממש לעכב את התפתחות המחלה ולהתערב בתהליכיה, ושאינה מטפלת רק בסימפטומים כמו התרופות הקיימות בשוק המבוססות על מתן תחליף לאינסולין.

למרות זאת, הבקבוקים עדיין חתומים. לאנדרומדה יצא בשוק שם של סוס מת, וחובת ההוכחה, שעדיין לפניה, אינה מאפשרת לדגן לחגוג. "עד כדי כך אנחנו מאופקים", אומר דגן בראיון ל-G, שאפילו כשהתכנסו במשרדו עשרת עובדי החברה באותו יום מתוח בנובמבר וחיכו שתוצאות הניסויים יגיעו למייל שלו, לא נשמעו שאגות שמחה. "מגיעות אין-סוף טבלאות. אני רק רציתי לראות את הטבלה שבה אדע כמה שיותר מהר אם הניסוי הצליח או לא. הסתכלנו עליה ביחד והיה שקט. אחרי כמה דקות החבר'ה שאלו אותי - 'למה בעצם אנחנו לא שמחים?'".

- למה באמת? אנשים אחרים היו כבר מזמן חולצים את הפקק.

"כולנו הרגשנו סיפוק וחשבנו שאת מה שעשינו, אף אחד לא היה מצליח לעשות; אבל אנחנו מאוד זהירים ותמיד חושבים קדימה. אוקיי, הגיעו התוצאות ועכשיו אנחנו צריכים להביא אותן לידיעת הקהילה המדעית. עד היום אני עובד בלהסביר אותן. ידענו בפני מה אנחנו עומדים: הסקפטיות בהתגלמותה. ואמנם מיד התחילו התהיות: כך עשיתם, כך לא עשיתם, נפלו לכם אנשים באמצע הניסוי, לא בדקתם אותם מספיק... קשה מאוד להתמודד עם משהו שכולם חשבו שהוא לא. אפילו אני עוד לא חושב שזה בטוח. צריך להוכיח את זה בניסוי נוסף, אבל זה בהחלט לא 'לא'".

סוכרת נעורים, המכונה גם סוכרת סוג 1, אופיינית בעיקר לילדים ולנוער, אך עלולה לפגוע גם במבוגרים. זוהי מחלה אוטואימונית שבה מערכת החיסון של החולה תוקפת את תאי הלבלב שלו עצמו, והוא מפסיק לייצר את ההורמון אינסולין, האחראי להחדרת הסוכר מהדם לתאי הגוף לצורך יצירת אנרגיה. כתוצאה מכך, נזקקים החולים למתן אינסולין ממקור חיצוני באופן יומיומי ואינטנסיבי, והדבר נעשה באמצעות זריקות או בהזלפה רציפה של משאבה. החולים תלויים בטיפול לכל אורך חייהם, וללא השגחה קפדנית הם עלולים להגיע למצבי חוסר הכרה, תרדמת ואפילו מוות.

לא פלא, אפוא, שחברות התרופות מנסות כבר שנים למצוא תרופה לסוכרת נעורים וכן לסוכרת הנפוצה יותר - סוג 2, האופיינית מגיל ארבעים, ובה הלבלב ממשיך לייצר אינסולין אך מסיבות שונות נפגמת יכולת הגוף להשתמש בסוכר. מספר החולים בסוכרת מזנק בהתמדה בשנים האחרונות והיא הפכה לאחד מגורמי התמותה העיקריים בעולם.

התרופה של אנדרומדה, הנקראת DiaPep277, מתגלגלת בעולם מאז 1993, אז המציא אותה פרופ' ירון כהן ממכון ויצמן. התרופה מבוססת על פפטיד סינתטי של 24 חומצות אמינו, המהווה מקטע של חלבון הנקרא 60HSP. חלבון זה פעיל במסגרת התהליך הדלקתי האוטואימוני המאפיין את סוכרת הנעורים. בניסויים בעכברים הראה פרופ' כהן שחיסון באמצעות מקטע קטן מהחלבון מונע את התפתחותה של סוכרת נעורים בכך שהוא חוסם את המתקפה החיסונית, ומדכא את התהליך הדלקתי הגורם להרס התאים בלבלב.

את הגילוי של פרופ' כהן המשיכה חברת פורטמן, שייעודה היה לפתח את המוצר ולהתחיל בניסויים. עם השנים התקשתה החברה לגייס כסף וחברת הביומד פפטור, שאותה ייסדו ד"ר יורם כרמון ופרופ' חיים אביב, רכשה ממנה את המוצר והריצה את שלבי הניסוי הראשוניים בבני אדם - שלבים 1 ו-2. ב-2003 התמזגה פפטור עם דוולוג'ן הגרמנית והמוצר התקדם לתחילת שלב 3 של הניסויים הקליניים. החברה גייסה עשרות מיליוני דולרים לפיתוח התרופה, אך כשהגיעה לשלב 3 לא נותר לה מספיק כסף בקופתה. "בחברה גם היה צוות צעיר מאוד ובלתי מנוסה", גורס דגן. "הם לא הצליחו לגייס משאבים על סמך הפיתוח הזה".

לאחר שנים ספורות שוב הוצעה התרופה למכירה. "ב-2007 הסתובבה שמועה שדוולוג'ן רוצה להיפטר מהמוצר", משחזר דגן. "היא עניינה חברות בישראל ובעולם. כאן נכנסה לתמונה כלל תעשיות ביוטכנולוגיה (החברה האם של אנדרומדה, ראו מסגרת) שבדקה את היתכנות המוצר ובסופו של דבר החליטה לרכוש אותו". כלל ביוטכנולוגיה, בניהולו של ראובן קרופיק, הקימה לצורך פיתוח התרופה את אנדרומדה, והפקידה את ניהול החברה בידיו של דגן, כימאי וביולוג ממכון ויצמן המנוסה בעסקי הביומד. בין היתר, היה ממייסדי חברת הביומד XTL ושימש כמנהל המדעי שלה, וכן כיהן בתפקיד זה בחברת ImClone.

אנדרומדה מקבלת חנינה

דגן התחיל לעבוד יחד עם ד"ר דנה אליאס ממכון ויצמן, שמלווה את המוצר מרגע המצאתו, ועם שלושה מדענים נוספים. "לקחנו על עצמנו להמשיך את השלב השלישי של הניסוי, לאחר שדוולוג'ן כבר גייסה שליש מהחולים והתחילה להריץ אותו באירופה, אבל הניסוי נמרח. התחלנו לשאול את עצמנו למה הם החליטו לעשות את הניסוי כך ולא אחרת. היה חבל להפסיק אותו באמצע, ומצד שני, כמעט בלתי אפשרי לשנות פרוטוקול ניסוי שכבר נקבע. הגשנו בקשות לרשויות ושינינו חלק מהדברים שאפשר היה ושחשבנו שהכרחי לשנות אותם תוך כדי ביצוע הניסוי, כמו העלאת הגיל המינימלי של המשתתפים בניסוי מ-16 ל-20, על סמך הספרות המקצועית וניתוח שלבי הניסוי הראשונים".

- איך הרגשתם בשנה הזאת?

"ידענו שאנחנו לוקחים פרויקט שלא היה אחד שלא זלזל בו. מאחר שהוא עבר הרבה ידיים, לא היה תהליך סיסטמתי וזמן רב לא פרסמו תוצאות בספרות המדעית, זה פשוט הלך ונמרח. לכן חשבו שהפרויקט מת. אף אחד לא ספר אותו, לא בארץ ולא בעולם - מדענים, רופאים, חברות. לכן המשימה בשנה הזאת הייתה כפולה: להמשיך את הניסויים ובמקביל לרוץ בעולם ולהגיד - תשמעו, הפרויקט לא מת. להגיד אני קיים".

שנת הניסיון שהוקצבה לדגן תמה. "חזרתי למנכ"ל (קרופיק) ואמרתי לו שאין לי מושג. הייתי באי-ודאות מוחלטת", הוא אומר בכנות. "היו לנו כל מיני נתונים שלא הבנו ולא ידענו לנתח, ואמרתי שאני עדיין לא יודע לענות אם זה 'וואו' אלא צריך זמן נוסף כדי להבין".

בשלב זה נכנס לתמונה הדירקטוריון, שהחליט לסגור את אנדרומדה. "הם אמרו - 'החלטנו שאם זה לא 'וואו', אז סוגרים. עכשיו נשקיע כסף נוסף רק בשביל שתסביר לנו אחר כך מדוע זה לא 'וואו' - מה חשובה הסיבה?'. ניסוי שרץ בשלב שלישי עולה הרבה כסף ורצו להפסיק אותו. אלה היו רגעים קשים למוצר ולחברה. עתיד של מוצר נקבע בדיוק בשלבים האלה, לחסד או לשבט. יש הרבה מוצרים בעולם הביומד שהיו יכולים להניב פירות ונפלו רק מפני שאף אחד עדיין לא ידע מה צפוי, ובגלל החלטות פיננסיות שניתנו ברגע מסוים".

- אז איך בסופו של דבר קיבלה אנדרומדה חנינה?

"ראובן לקח אותי לחדר צדדי ואמרתי לו - 'תשמע, יש צ'אנס. אולי קטן, אבל יש. אני כמדען לא זורק דבר כזה מהידיים. אם אתה יוצא מזה עכשיו - אתה מממש את ההפסד שלך מיד. תן לזה עוד הזדמנות, אולי תצליח'. הוא קיבל את ההחלטה להמשיך וזה לא היה פשוט. אלה ניסויים שנשפכים בהם מיליונים. אחרי חצי שנה חזרתי אליו ואמרתי לו, יש צ'אנס רציני להצליח".

- מה השתנה בחצי שנה הזאת?

"ועדת מומחים בינלאומית ובלתי תלויה בדקה תוצאות ביניים של הניסוי, שאליהן לא הייתה לנו גישה. הוועדה הוסמכה לקבל את הנתונים שנאספו עד אז מהמרכזים הרפואיים, שם בוצעו הניסויים, שכמובן אסור לנו לראותם עד סוף הניסוי. מטרת הוועדה הייתה להמליץ אם להמשיך בניסוי. הם נתנו לנו את המסקנה הבאה: אם הניסוי יימשך במתכונתו הנוכחית, יש לכם סיכוי טוב לקבל תוצאות טובות משמעותיות בסופו".

טבע נותנת גב

דוח הוועדה תרם רבות לאנדרומדה; מעבר לזריקת העידוד המשמעותית, הוא גרם לענקית התרופות טבע להיכנס לתמונה בסוף 2008 ולהשקיע. "הדוח החיה את המוצר אבל עדיין הפרגון היה דל מאוד", מציין דגן. "אני מניח שגם בטבע היו ויכוחים לא קטנים אם להשקיע בנו".

טבע מחזיקה כיום ב-16% מאנדרומדה והיא בעלת אופציה לרכישת מלוא החברה. הייחודיות של המוצר לא נעלמה מעיניה: התרופה, הניתנת בזריקה תת-עורית פעם בשלושה חודשים, שואפת להחזיר לאיזון את מערכת החיסון ולהפסיק את תהליך ההרס העצמי שבו פוגעת המערכת החיסונית בתאי הלבלב. במירוץ אחר התרופה שתאתגר את המחלה התמודדו חברות ענק בינלאומיות - טולרקס האמריקאית, שחתמה על הסכם שיווק עם GSK; מקרוג'ניקס האמריקאית, שלה היה הסכם עם איליי לילי; ודיאמיד השבדית, שהצטיידה בהסכם עם ג'ונסון אנד ג'ונסון - ושלושתן נכשלו בשלב השלישי של הניסויים.

לדברי דגן, חברות אחרות בעולם שמנסות לפתח תרופה למחלה נמצאות בשלבי ניסוי ראשוניים בלבד, ביניהן גם קמהדע הישראלית, כך שאנדרומדה מקדימה אותן במספר שנים. אם התרופה של אנדרומדה תאושר לשיווק, ייפתח בפני החברה שוק ענק ללא תחרות, הנאמד ב-3-1.5 מיליארד דולרים בשנה. על-פי ההסכם עם טבע, אם יאושר המוצר לשיווק היא זו שתייצר ותשווק אותו, ותקבל 75% מן המכירות - ביצת זהב פוטנציאלית שתתווסף לסל תרופות המקור שלה. אנדרומדה תקבל את 25% הנותרים, ואז שתי החברות עשויות ליהנות מאוד מפיתוחים נוספים בשוק הסוכרת.

עם הגב הרחב של טבע, שמימנה חלק ניכר מפעילותה של אנדרומדה, המשיכה החברה בניסויים. ה-FDA (רשות המזון והתרופות האמריקאית) דרשה ממנה לבצע שני ניסויים נפרדים בשלב השלישי, בלתי תלויים זה בזה, שכל אחד מהם כולל כ-450 חולים. אם שניהם יוכיחו את יעילות התרופה, תוכל אנדרומדה לבקש אישור לשיווקה. כאמור, הניסוי הראשון של השלב השלישי החל כבר ב-2005 על-ידי דוולוג'ן, וב-2010 החלה החברה לגייס חולים לניסוי השני. בתוך פחות משנתיים סיימה החברה לגייס כ-470 חולים. "החולים צריכים להתחייב לטיפול אינטנסיבי של שנתיים", כך דגן. "אמנם הם צריכים להגיע ולקבל זריקה רק פעם בשלושה חודשים, אבל יש עליהם מעקב הדוק והם צריכים לתעד את הרגשתם".

"רוצים לשנות תפיסת עולם"

בנובמבר 2011, תוך כדי גיוס החולים לניסוי השני, הגיעו תוצאות ראשוניות של הניסוי הראשון, שכאמור עמדו ביעדים. ביולי 2012 התקבלו התוצאות הסופיות, שהעלו כי חולים שטופלו בתרופה שמרו על יכולת טובה יותר של הלבלב להפריש אינסולין באופן מובהק בהשוואה לקבוצת הביקורת, וכי התרופה תרמה לאיזון והפחיתה רמות יתר וחסר של סוכר (היפוגליקמיה והיפרגליקמיה).

בגלל חוסר בניסיון מתמשך, באנדרומדה עדיין לא יודעים אם התרופה אכן מסוגלת למנוע סיבוכים פוטנציאליים, וגם לא אם ההטבה המיוחלת תתרחש אצל החולה רק בזמן שהוא מקבל את התרופה, או שניתן יהיה לשחרר אותו מהטיפול לאחר תקופה מסוימת וההטבה במצבו תישמר. "אלה חלק מהתשובות שאנחנו צריכים לספק לרשויות ואנחנו מתכוננים לקראת זה", מציין דגן.

אנדרומדה, כמובן, אינה רשאית לדבר עם החולים שטופלו בניסויים, אך דגן מספר על פידבקים טובים שמתקבלים מרופאים: "יש לחץ גדול מאוד מצד חולים להמשיך בטיפול בתרופה גם לאחר סיום הניסוי, אף שהם לא בדיוק יודעים מה הם מקבלים".

תוסיפו לכך את העובדה שבמאי 2012 קיבל המוצר מעמד של "תרופת יתום" מה-FDA, שמקנה לאנדרומדה בלעדיות של שבע שנים בשוק מרגע קבלת אישור השיווק, הטבות מס והקלות מסוימות, ותקבלו שנה אופטימית במיוחד עבור אנדרומדה. "זה פתח צוהר לעולם", מסכים דגן. "אם עד לאחרונה העולם לא הסתכל עלינו, ואחר כך רק נתן מבטים, עכשיו הוא מתבונן בנו בזכוכית מגדלת. עכשיו אנחנו צריכים להיות מאוד טובים ומדויקים. הקהילה המדעית עדיין לא משוכנעת במוצר שלנו, היא רוצה הוכחות נוספות ואנחנו מנסים לספק אותן".

בצל "הערת עסק חי"

העברת העולם המדעי לצד שלה היא ממש לא הבעיה היחידה של אנדרומדה, שהסיכון הגדול ביותר שלה כיום הוא דווקא הפיננסי. הפסדיה הסתכמו בכ-40 מיליון שקלים ב-2011, ובסכום דומה ב-2010; מאז 2011 היא מתנהלת עם הערת עסק חי ובינתיים אינה מפתחת אפליקציות נוספות לשוק הסוכרת בשל החורים שבכיסה. אגב, עד כה הושקע בפיתוח התרופה סכום בלתי מבוטל של כ-200 מיליון דולרים, גם בגלגוליה בחברות קודמות.

"בפעם הראשונה שהוצמדה לנו הערת עסק חי הרגשתי את זה מיד על בשרי - הגעתי לתחנת דלק והדלקן לא עבד", מחייך דגן, שמקפיד לשדר עסקים כרגיל. "כל חברות הביומד חיות ככה, תמיד קיים סיכון. אנחנו לא נשתחרר מזה אף פעם. אנחנו נלחצים במימון כל הזמן".

- אבל אין הרבה חברות ביומד שעברו את השלב השלישי ושעדיין מכוון להם אקדח לרקה.

"נכון. כי עדיין קיים סיכון. אנחנו כל הזמן הולכים על חבל דק מאוד".

- כיום, מה יש יותר בחברה - סיכוי או סיכון?

"יש יותר סיכוי ממה שהיה לפני ארבע שנים".

- אתה לא מעז להגיד יותר?

"אני יודע שעשינו ניסוי אחד והתוצאות מבטיחות. אין לי סיבה לחשוב שהניסוי השני יראה תוצאות אחרות. אני מניח שהן יהיו דומות ואז הסיכוי טוב מאוד. עדיין קיים סיכון, אבל אנחנו מתקדמים".

תוצאות הניסוי השני של השלב השלישי צפויות להתקבל בסוף 2014. דגן מעריך שאם תצלח הדרך, עד סוף 2015 תקבל החברה אישור לשיווק התרופה. "הרשויות אומרות לנו: כדי לאשר את המוצר, אתם חייבים להוכיח שאתם שומרים על כושר התאים להפריש אינסולין באופן ניכר משמעותית מאלה שאינם מטופלים בתרופה; זה תנאי הכרחי אבל לא מספיק. נוסף על כך אנחנו חייבים להוכיח הטבה רפואית לחולים. להגדיר הטבה רפואית במחלה הזאת מאוד קשה. אין ניסיון בזה וזה כולל גם את ה-FDA. חשבנו לתומנו שחברות אחרות שיגישו בקשות לשיווק תרופות יקבעו רף מדיד. עכשיו מתברר שאנחנו קובעים את הרף".

- יש תוכנית מגירה למקרה שתתרסקו בניסויים?

"אם זה יקרה, החברה תיסגר בצער רב".

- ואם תצליחו, יהיה מה לספר לדורות הבאים.

"נכון. אבל גם ב-XTL הייתי בטוח שיהיה לי סיפור יפה והחברה נפלה בידיעה ברורה שהמוצר היה יעיל (חברת ביומד שדגן היה ממייסדיה וב-2008 נחלה כישלון גדול בניסויים בתרופה המיועדת לטיפול בכאבים נוירופתיים אצל חולי סוכרת). החיים בביומד תמיד קשים. צריך להיות בעלי עצבים חזקים. אנחנו חוקרים את הבלתי ידוע, מנהלים מחקרים בסמיות עיניים וזה קשה. עכשיו את מבינה למה הבקבוקים עדיין לא נפתחו?".

הכתבה המלאה - במגזין G