ריפוי עצמי: המהפיכה הדרמטית שתשנה חיי החולים

אחרי יותר מעשור של מחקר מאומץ, קריאת תיגר על מוסכמות רפואיות ושלל תגובות סקפטיות ומזלזלות, הצליחה פרופ' שרה פרבר לעשות משהו שנראה כמו מדע בדיוני - לקחת חלק מהכבד ולהפוך אותו ללבלב מתפקד. מאחורי התגלית הפנטסטית הזאת של פרבר, מנהלת היחידה לאנדוקרינולוגיה מולקולרית בבית החולים שיבא, עומדת גישה רפואית מהפכנית, שלפיה החולה הוא שיתרום לעצמו איברים לצורך ריפוי מחלות - בלי רשימות המתנה ארוכות ומייאשות, בלי טובות מאחרים.

במקרה של פרבר מדובר בחולי סוכרת שבעתיד עשויים לתרום לעצמם תאים מן הכבד, שבתנאי מעבדה יהפכו לתאי לבלב המפרישים אינסולין, וירפאו אותם ממחלתם. "החזון שלי הוא לרפא לחלוטין את חולי הסוכרת, כך שהם לא יזדקקו בכלל לאינסולין", אומרת פרופ' פרבר בראיון ל-G. "השיטה שלנו, שבה החולה תורם לעצמו, מתגברת על מכשולים מהותיים כמו מחסור באיברים להשתלה והצורך למנוע דחייה של שתל זר".

התגלית של פרבר היא דוגמה מרתקת לתחום רפואי שנחשב כיום חם מאוד במדע, המכונה תרפיה תאית (Cell Therapy) - הנדסת תאים לצורך ריפוי עצמי של החולה. העיקרון הזה נשמע פשוט, אבל הטכניקה מאחוריו אינה פשוטה כלל ועיקר, והיא נשענת על ניסיון שאפתני במיוחד: "לשכנע" תאים בגוף לשנות את ייעודם.

השיטה שנוקטים מרבית המדענים וחברות הביומד כדי להשיג את המטרה הזו, היא לעשות מעין "ריסטרט" לתא. איך זה עובד? הנה הסבר על קצה המזלג: בשלב מאוד מוקדם של התפתחות העובר מתהווים תאי גזע עובריים; עד שהעובר בן שבוע לערך התאים מתמיינים ומקבלים את "תפקידיהם" - תא דם, תא עור, תא שריר וכן הלאה. מה שהחוקרים בעולם מנסים לעשות הוא לגרום לתאים הבוגרים בגופם של ילדים ושל מבוגרים לחזור בחזרה למצב של תאי גזע עובריים - כלומר למצב שבו היו לפני שקיבלו את "ייעודם" - וכך גם לשנות את תפקידיהם בהתאם לצרכיו של החולה.

התחום הזה אמנם נמצא בחיתוליו, אולם הוא עשוי לחולל מהפכה של ממש בעולם הרפואה; ולראיה, פרס נובל לרפואה לשנת 2012 הוענק לג'ון גורדון הבריטי ולשיניה יאמאנקה היפני, שהצליחו לעשות בדיוק את זה - להפוך תאים בוגרים לתאי גזע עובריים.

גם פרבר משחקת במגרש הרחב והמסקרן הזה, אך בכלים מעט שונים ופורצי דרך לא פחות: היא משנה את ייעודם של התאים הבוגרים בלי לעשות להם ריסטרט (כלומר: בלי להחזיר אותם למצב של תאי גזע), ולמעשה עושה להם "הסבה מקצועית" באמצע הדרך. "בשביל ליצור איבר חדש אין צורך ללכת את כל הדרך אחורה", היא סבורה, "אפשר פשוט ללכת ישר. בתהליך של פחות מחמישה ימים מתחילים בתא מסוים ומסיימים בתא אחר".

את קיצור הדרך הזה הצליחה פרבר ליצור אי-שם לקראת שנת 2000, וכדי להבין איך הוא עובד צריך להכיר את המונח "גורם שעתוק" (Transcription factor), שעומד גם בבסיס תגליתם של חתני פרס נובל גורדון ויאמאנקה.

גורמי שעתוק הם חלבונים המצויים בגרעין התא ועוזרים לקבוע איזה מידע גנטי (דנ"א) יבוא לידי ביטוי ויהפוך לחלבון שמקנה לתא את פעילותו. במהלך ההתפתחות העוברית, למשל, גורמי השעתוק הם אלה שמשפיעים על התמיינות התאים ועל ההתפתחות הנכונה של האיברים. בתנאי מעבדה אפשר להחדיר לתאים גורמי שעתוק ספציפיים באופן מלאכותי, שמקנה לתאים תכונות חדשות ושונות מאלה שהיו להם במקור.

כדי לבדוק אם התיאוריה הזאת אפשרית גם בפועל, ביצעה פרופ' פרבר ניסוי בעכברים: בעזרת טכנולוגיה ייחודית החדירה גורם שעתוק מסוג מסוים, זה שמפקח על התפתחות הלבלב בעובר, לתוך כבד בוגר.

"הצלחנו לבטא את אותו גורם שעתוק בתאי כבד וראינו שהוא אכן מפעיל בהם ייצור של אינסולין, ממש כמו שמייצר הלבלב", היא משחזרת. "למעשה זו הייתה רק תחילת התהליך. בשוק התרופות העולמי לא קיים עדיין מוצר שמבוסס על טכנולוגיה דומה, ואני מאוד מקווה שנהיה הראשונים בעולם לעשות זאת".

פרבר עלתה השנה על המסלול העסקי והקימה את חברת אורג'נסיס, הנסחרת בארצות הברית בבורסה "שמעבר לדלפק" [סימול: [ORGS, ומטרתה לקדם את התגלית לכדי מוצר מסחרי. "סביר להניח שבעוד כעשר שנים אני אזכה לראות ילדים חולי סוכרת מהלכים עם יכולת מחודשת של ייצור אינסולין, ואני מקווה לראות את זה בעודי בחיים - אני כבר סבתא", צוחקת פרבר, 58.

היא מציינת כי ריפוי מחלת הסוכרת עשוי לחסוך גם את סיבוכי המחלה, כמו התקפי לב ועיוורון, וכך גם לחסוך את העול הכלכלי האדיר שמעמיסה המחלה על החולים ועל מערכת הבריאות. מספר חולי הסוכרת בעולם עולה בהתמדה, והמחלה הפכה לאחד מגורמי התמותה העיקריים בעולם. בהתאם, קשה לדמיין את הרווחים שתגרוף החברה הראשונה בעולם שתצליח לנצח את השיטה ולהביא לריפוי המחלה, כמו גם את המכשולים הרבים ואת המשוכות הגבוהות שמצפים לה בשנים הקרובות, אבל לקרב הזה בדיוק מתכוננת פרבר במשך כבר יותר מעשור.

בניגוד לספרי הביולוגיה

- איך הגעת לרעיון להפוך דווקא תאי כבד לתאי לבלב יוצרי אינסולין?

"יש לכך מספר סיבות. לכבד יש יכולת לשחזר ולגדל את עצמו מחדש אם הוא נפגע, ממש כמו שמסופר במיתוס פרומתאוס. נוסף על כך, ישנן סיבות התפתחותיות: ללבלב ולכבד יש מוצא התפתחותי משותף. לתולעים ולצלופחים, למשל, אין בכלל הפרדה בין שני האיברים - יש להם איבר אחד שעושה את כל העבודה. הכבד הוא גם איבר רגיש מאוד לרמות הסוכר בדם. מכל הסיבות האלה שאלנו אם כבד יכול להפוך ללבלב ולהחליף רקמה פגומה שלו - והתשובה הייתה חיובית".

- איך הרגשת אחרי שהצלחת להנדס תא שמייצר אינסולין?

"להגיד לך שהצלחתי להירדם בלילה אחרי שראיתי את זה? לא ישנתי. אחר כך כמה אנשים קראו אותי לסדר ואמרו לי, השתגעת? רק לטאה שזנבה נקטע יכולה לייצר לעצמה איבר חדש. אבל לי זה נראה הכי סביר בעולם. אם המידע הגנטי בכל תא בגופנו הוא זהה, ומצד שני אינסולין נוצר אך ורק במספר מצומצם מאוד של תאים בלבלב, המחשבה שלי הייתה שאיברים אחרים פשוט חסרים את גורמי השעתוק הנדרשים למידע גנטי שמביא לייצור אינסולין, ושאם נספק אותם באופן מלאכותי הם יביאו, בסוף התהליך, להפעלת האינסולין גם ברקמות שחסרות אותו".

ההמשך היה מאמר שפורסם בשנת 2000 במגזין המדעי הנחשב Nature Medicineוחשף את התגלית המרעישה. אבל לא כולם התרגשו כמו פרבר; היו מי שהתקשו להאמין והיו גם כאלה שניסו לסתור את ממצאיה. לא קשה להבין מדוע היא גרמה לרבים בעולם המדעי לנוע באי-נוחות על כיסאות המעבדה שלהם: עד לפרסום זה, נחשבו רקמות בוגרות לבעלות ייעוד התפתחותי סופי שאינו ניתן לשינוי. "זה נוגד את מה שלימדו אותנו בספרי הביולוגיה", היא מציינת, "אבל במהלך העשור שבא אחר כך רק הוכיחו שאכן ניתן לשנות את הייעוד של רקמות בוגרות, וזאת זכות ענקית".

העשור הבא היה משובץ בפרסים שונים ובמענקים אקדמיים שבהם זכתה פרבר בהיקף של למעלה מ-5 מיליון דולרים, אך בעיקר בעבודת נמלים סיזיפית במעבדה שלה, שבה לוקחים חלק עשרות סטודנטים.

- איך בדיוק יתנהל התהליך?

"אנחנו לוקחים רקמה קטנה מאוד מהכבד, שמשקלה גרם או שניים, באמצעות ביופסיה. התאים האלה עוברים תהליך של התרבות במעבדה, עד שבתוך חודש הם הופכים למיליארד תאים, שאותם אנו מתכנתים להפוך ליוצרי אינסולין. זו בערך כמות התאים הנדרשת כדי לווסת את רמות הסוכר בדמו של אדם ששוקל כשבעים קילוגרמים. את התאים האלה אנחנו משתילים בחזרה בכבד של אותו אדם, באמצעות אינפוזיה מכוונת אולטרסאונד, והתאים מתפקדים כמו לבלב. הצלחנו להוכיח שהתפקוד שלהם דומה מאוד לתפקוד של תאים יוצרי אינסולין נורמליים. אנחנו גם יודעים להקפיא את התאים ולשמור אותם יותר מעשור עבור החולים, כי ייתכן שתידרש השלמה בהמשך הטיפול; אם כי המטרה היא שיינתן לכל חולה טיפול חד-פעמי".

- יש לכם עוד דרך ארוכה לעבור עד שתצליחו להגיע לשוק התרופות. אילו מכשולים אפשריים מטרידים אותך?

"לכל פרוצדורה רפואית יש את הסכנות שלה ואני חוששת מדברים פשוטים וטכניים, למשל שנקבל דימום בכבד, ומהסיבה הזאת נצטרך לעבוד עם רופאים מאוד מיומנים. עד עכשיו, אופי המדען שלי כל הזמן מחפש טעויות, ואני אמשיך לחפש כי אולי לא גיליתי הכול. מעבר לכך, אני מוטרדת שלא יהיה מספיק כסף כדי להגיע לכדי מימוש הטכנולוגיה".

מנכ"ל אורג'נסיס ישראל, יעקב בן-אריה, מאשר כי יש קושי לגייס כספים, ומסביר: "יש הטוענים כי רב הנסתר על הנגלה ושיש עוד דרך לעשות. הדברים מאוד חדשניים, אפילו ברמת הרגולטור; הרשויות בארצות הברית ובאירופה מבקשות מאיתנו לבוא להסביר להם על השימוש בגורמי שעתוק (פרבר הוזמנה לאחרונה להרצות בנושא ב-FDA, רשות המזון והתרופות האמריקאית - ר' נ'). מצד שני, אנחנו מציגים עבודה מחקרית והוכחות פורצות דרך, לצד שיתופי פעולה עם מוסדות מהמובילים בעולם ופטנטים רחבים שהתקבלו".

מאחורי הפטנטים, מסביר בן-אריה, משתרע שוק פוטנציאלי אדיר: "כמות התמלוגים ממכירות אינסולין בעולם עומדת על יותר מ-12 מיליארד דולרים בשנה. בכל יום נכנסים למעגל סוכרת הנעורים כמאתיים ילדים בעולם".

הטיפול שמפתחת החברה, המעסיקה תשעה עובדים, מיועד לכל החולים בסוכרת נעורים (סוג 1) ולחולים בסוכרת סוג 2 המטופלים באינסולין (כ-40% מהם, לדברי פרבר). בן-אריה מעריך כי "בעוד חודשים ספורים נוכל להגיש ל-FDA בקשה להתחיל בניסויים בבני אדם, ועד אז אנחנו עמלים על פיתוח תהליך הייצור בסטנדרטים שמאפשרים זאת".

הכתבה המלאה - במגזין G