פרופ' חזי ברנהולץ: "הרבה חולים נפטרו לפני זמנם"

סיפורו של פרופ' חזי ברנהולץ, ממציא הדוקסיל, מעיד על כך שפעם היה כאן קצת יותר קל לפתח תרופות. חברות גדולות אמנם נהגו לרכוש מוצרים ממתמחים באוניברסיטה בשלבים מוקדמים יותר, אבל זו לא הסיבה היחידה. הסיבה האמיתית היא כנראה התמימות - מדענים נכנסו לתהליך מבלי לדעת בדיוק מה כרוך בו, מה סיכויי ההצלחה וכמה משאבים יידרשו. מרגע שהיו בתוך התהליך, כבר המשיכו, וכך באו לעולם כמה מוצרים חיוניים ומצליחים כלכלית (ואחרים רבים נכשלו, כמובן).

ברנהולץ עסק בסוף שנות ה-70 במעבדתו באוניברסיטה העברית בתחום הליפוזומים - חומצות שומן בעלות תכונות המאפשרות להן לעטוף חומרים אחרים במעטפות כדוריות אטומות, אך בעלות יכולת להתפרק בעת הצורך. מדובר בצעדים הראשונים של עולם הננוטכנולוגיה. בעקבות פנייתו של אלברטו גביזון (היום פרופסור ואז דוקטור טרי), החליט ליישם את היכולות הללו לטיפול בתחום סרטן הכבד.

בתחילת הדרך מומן המוצר בסכומים שנראים היום מגוחכים - עשרות או במקרה הטוב מאות אלפי דולרים. אחד המממנים הראשונים היה פרופ' חיים אביב ממכון ויצמן (שזכה לתהילה כמייסד ומנכ"ל חברת פארמוס, אך נחשב לאבי הביוטכנולוגיה הישראלית בשל סיבות רבות אחרות), שהשקיע במוצר באופן אישי. כך הביאה החברה את המוצר, עקב בצד אגודל, לניסויים בבני אדם.

בשלב הזה כבר השיג המוצר התעניינות של חברות תרופות שעסקו בתחום. "בחרתי את החברה שהציעה לי מעורבות רבה יותר בפרויקט", מספר ברנהולץ. אלא שהתרופה הראשונה שהחברה פיתחה, נכשלה בסרטן הכבד. השותפה, LTI, ויתרה על ההסכם ושלחה את ברנהולץ וגביזון לנסות שוב. בשלב הזה אחרים היו אולי מתייאשים, אבל מבחינת ברנהולץ הייתה כאן בעיה שדרשה פתרון.

"ראינו שכדורי הליפוזומים שלנו מגיעים לתאים ריקים וגם לא לתאים הנכונים", אומר ברנהולץ, "פיתחנו שיטה, יחד עם ד"ר גלעד ארן, היום במכון ויצמן, שאפשרה לנו להכניס הרבה תרופה לליפוזום קטן מאוד, וזה מגיע רק לגידול".

- איך זה עובד?

"בזמנו - לא ידענו. למעשה רק היום, 15 שנה אחרי הגשת הפטנט המקורי, אנחנו מתחילים להבין איך בדיוק עובד המנגנון. בנוסף למה שידענו, שהתרופה יודעת להגיע אל הגידולים כי באזור הגידול כלי הדם קרועים, מחוררים, הרי שכעת אנחנו מאמינים כי יש חומרים ייחודיים בגידול שגורמים לפירוק המעטפת סביב התרופה ולהפרשת התרופה הפעילה. כך, אנחנו 'לוקחים טרמפ' על הגידול פעמיים". ברנהולץ מעדיף לא להרחיב בנושא עד לפרסום מאמר שבו הוא מסביר את התהליך, בעוד כמה שבועות.

לאחר שהושגו תוצאות במוצר החדש, LTI חזרו להתעניין בתחום - אבל עם טוויסט. החברה רשמה את המוצר קודם כול להתוויה קטנה, סרקומות אצל חולי איידס. כיוון שלא היו פתרונות לבעיה, ה-FDA הקל ברישום, ובעבר אמר ברנהולץ כי המוצר התקבל "אף שהניסויים היו מעט מרושלים". כמו כן ציין כי אף שלדוקסיל היו פטנטים של האוניברסיטה העברית ופטנטים של LTI עצמה, הרי שרק אלה של ברנהולץ וצוותו אושרו והגנו על המוצר כל השנים הללו, בעוד הפטנטים של LTI לא קיבלו אישור.

"האישור הגיע לסרטן אחד ואז שני ואז שלישי - והכול התבטא בתמלוגים. התמלוגים הם חד ספרתיים מן השורה הראשונה של המכירות, וזה הכי טוב ככה כי אז אי אפשר לשחק עם הסכום. בוודאי שכאשר לוקחים תמלוגים מהרווח, כל החברות המשלמות משחקות עם המספרים. זה העולם העסקי, אין מה לעשות. יש לו פסאדה יפה אבל זה לא בדיוק כך".

בראיון קודם ל"גלובס" ב-2006 סיפר ברנהולץ סיפור נוסף באותו הקשר, על חברה שהתעניינה בפיתוח הדוקסיל, אך כשגילתה כי הוא חוסך בכימותרפיה, התרופה שממנה התפרנסה, העדיפה לוותר למרות היתרונות הקליניים. "ראיתי זאת הרבה", אמר אז, "החברות לא פועלות לרעת החולים, אך הן כן חושבות קודם כול על הרווחיות שלהן".

אחד הרגעים היפים בחיי מי שמצליח לעבור את דרך החתחתים ולפתח תרופה, הוא ליצור קשר עם אדם שקיבל את הטיפול ומצבו הוטב. בתקופת הניסויים קשר כזה הוא אסור, אבל כשהמוצר כבר משווק זה אפשרי, וברנהולץ מספר על עורכת דין חולה בסרטן שחזרה לאחר הטיפול בתרופה לעבודה ואפילו חזרה להופיע בבית המשפט.

אבל מול הרגעים הללו יש גם רגעים פחות יפים - חולים שנפטרים לאחר שהתרופה מאריכת החיים כבר לא מצליחה להיטיב את מצבם, חולים שאין להם כסף לממן את התרופה וכן מקרים כמו זה שקרה לחברה (שכבר לא הייתה LTI, אלא חלק מג'ונסון אנד ג'ונסון) ב-2011. "סגרו את קו הייצור של הדוקסיל כי הוחלט שהוא מיושן, אבל ללא אלטרנטיבה. הרבה חולים נפטרו לפני זמנם. נוצר שוק שחור במוצר. קיבלתי המון טלפונים מחולים, ואני יודע לייצר את המוצר, אבל אסור לי".

הפטנט על הדוקסיל פקע לפני כשנתיים וחצי, אולם הגנריקה בתחום מתפתחת לאט בגלל מורכבות תהליך הייצור. סאן פארמה שיווקה דוקסיל גנרי כטיפול חמלה כל עוד קו הייצור של ג'ונסון סגור, ולפני כמה ימים הפכה לחברה הראשונה שיכולה לשווק את הגרסה הגנרית. קיומה יחתוך את הכנסותיו של ברנהולץ עצמו ושל חברת יישום, חברת מסחור הטכנולוגיות של האוניברסיטה העברית, אולם ברנהולץ כבר עובד על גרסה חדשה של המוצר, ממוקדת עוד יותר ודלה בתופעות לוואי.

"שחרור מושהה"

בימים אלה עובד ברנהולץ על הבייבי החדש, חברת ליפוקיור. כאן עובדים גם על הדוקסיל המשופר וגם על מוצרים חדשים. "אנחנו מחפשים תרופות קיימות או בפיתוח, שסובלות מאחד או יותר מבין כמה סוגים של חסרונות", הסביר לאחרונה ל"גלובס", "למשל, ייתכן שהתרופה מסולקת מהר מהגוף. לעתים מתגברים על כך שהתרופה נעלמת מהר על ידי כך שנותנים הרבה ממנה, אבל אם לתרופה יש גם תופעות שליליות, אז זה לא הפתרון, ואילו העיטוף בליפוזום ליצירת שחרור מושהה של התרופה בגוף יכול לפתור את הבעיה".

"מה שמאפיין את התרופה הזו הוא שהמעטפת השומנית מכילה גם פולימרים שיש עליהם כמות גדולה של מים, וכך הגוף אינו מזהה את התרופה כ'לא עצמי', ואינו תוקף אותה ומפרק אותה עד שהיא מגיעה למקום הנכון", מסביר ברנהולץ.

לדברי ברנהולץ, המוצר המתקדם ביותר של החברה, מבחינה קלינית, שנמצא בשלב הניסויים בבעלי חיים, הוא "חומר הרדמה עטוף בליפוזום, שניתן להזריק מקומית והוא משתחרר לאורך זמן רב, אפילו עד 60 שעות". השימוש המיועד הוא בהתאוששות מניתוחים או מפציעות. זריקה יחידה, והאזור מורדם לפעמים עד שהכאבים חולפים מעצמם. פתרון כזה מוריד מאוד מן העומס על החולים שחוששים כל הזמן שהכאבים שלהם יחמירו ולא יספיקו לקבל משכך כאבים בזמן, וכן מן הצוות הרפואי שכעת לא יצטרך להתרוצץ בין החולים ולדאוג להזרקה תדירה של משככי כאבים.

במקביל למוצר ההרדמה, מפתחת ליפוקיור גם שני מוצרים לכמה סוגי סרטן ומוצר אחד למחלות דלקתיות. בהמשך מתכננת החברה להתמקד גם במחלות ניווניות של מערכת העצבים המרכזית, כמו פרקינסון או טרשת נפוצה.

בעבר הקים ברנהולץ את חברת נסווקס, שהשתמשה בליפוזומים כדי לשפר חיסונים ואף לאפשר החדרה שלהם לגוף בשאיפה דרך האף במקום בהזרקה. המוצר נכשל בניסוי מתקדם והחברה, שנסחרת בבורסה, עסוקה במוצרים אחרים. ברנהולץ כבר פחות מעורב, ומרוכז יותר בליפוקיור.

תרופת הדוקסיל הכניסה עד היום כ-7-10 מיליארד דולר, כלומר לכיסם של יישום, ברנהולץ, גביזון וארן, נכנסו במשולב מאות מיליוני דולרים. עשרות רבות הגיעו כנראה אל ברנהולץ עצמו. "זה שינה לנו את החיים", מודה ברנהולץ, הודאה לא מאוד פופולרית. מלבד העשייה לביתו, ברנהולץ מחלק היום פרס לחוקרים מצטיינים מתוך תמלוגיו.