נא להכיר: הישראלית הדתייה שהמציאה תרופה לאלצהיימר

צריך רק דקה כדי להבין מיהי פרופ' מרתה רוזין-ויינשטוק, ממציאת תרופה האקסלון לטיפול באלצהיימר. זה קורה כשמבקשים ממנה להצטלם: היא מרימה את ידה ומקרבת את האגודל לאפה, ומנענעת אצבעותיה כלפי מעלה.

זו דרכה הייחודית של האישה הנעימה הזו, כה בריטית בגינוניה, לומר לנו שאנחנו יכולים לקפוץ לה. מרתה רוזין-ויינשטוק יודעת היטב שהיא כבר לא צריכה לקבל אישור מאף אחד והיא טורחת שכולם יידעו זאת.

למעשה, היא מעולם לא טרחה לבקש אישור על היותה היא עצמה, גם בימים שבהם זה אולי היה יכול להועיל לה. ואולי דווקא בגלל זה, הגיעה עד הלום.

משמים או מארץ

הגילוי התרחש בשנות ה-80 המוקדמות. רוזין-ויינשטוק חקרה אז דווקא כיצד החומר מורפיום מדכא את הנשימה - אחת הבעיות הגדולות בשימוש בו כתרופה לשיכוך כאבים.

"גיליתי שמורפיום מקטין את השחרור בגזע המוח של חומר בשם אצטיל כולין, וכך הופך את המוח לפחות רגיש לפחמן דו-חמצני", היא מספרת. לכן פיתחה, בלי שום קשר לאלצהיימר, חומר שמונע את פירוק האצטיל כולין בגזע המוח.

אחד החומרים הראשונים שבחנה היה יעיל מאוד ועמיד, אבל למרבה הצער - כך חשבה אז - לא השפיע על כמות האצין כולין בגזע המוח, אלא רק בקדמת המוח.

רגע לפני שוויתרה לחלוטין על מולקולה זו, ביקרה רוזין-ויינשטוק במקרה בספרייה ומצאה על אחד השולחנות גיליון של כתב העת "Science" שמישהו השאיר אחריו.

"סיינס זה תמיד מושך", היא אומרת, "אז התחלתי לקרוא וראיתי משהו על אלצהיימר, ופתאום - מהשמים או מהארץ, לא יודעת - קראתי שאלצהיימר מאופיין בחסר של אצטיל כולין בהיפוקמפוס ובמוח הקדמי, ושמידת החוסר קשורה במידת פגיעה הקוגניטיבית. עמדתי שם, לא היה לי עם מי לדבר, אבל חזרתי מיד למעבדה ואמרתי לעצמי 'צריך לעשות שינוי כיוון'".

בעיני ויינשטוק-רוזין האירוע הזה היה צירוף מקרים מדהים, או אולי נס, שהביא דווקא אותה, האישה שתדפדף להנאתה במאמר ב"סיינס" העוסק באלצהיימר גם כשהיא עובדת על תחום המורפיום, לאותו שולחן באוניברסיטה העברית.

"את לא אחת משלנו"

היא נולדה בווינה שבאוסטריה, ולאחר שאביה היהודי נעצר פעם אחת בשל יהדותו, החליטה המשפחה לברוח לאנגליה ב-1939. עם הגעתם נלקח אביה שוב למחנה מעצר, בשל היותו אזרח של מדינת אויב, ואמה נאלצה לנדוד באנגליה ללא פרנסה, ללא שפה וללא מקצוע, ולחפש משהו לאכול עבור הילדים.

"בתקופה הזו", מספרת רוזין-ויינשטוק, "למדתי את כל מה שצריך על התמודדות עם לחץ נפשי. אמא שלי ירדה איתנו כל לילה למקלט ומעולם לא הפגינה חשש. אנחנו חשבנו שזה כיף גדול לרדת למקלטים, שרנו וצחקנו. כשראיתי מה קורה ב-1991, איך האמהות מכניסות את הילדים שלהן לסטרס, אמרתי שלא פלא שכולם במדינה הזאת קצת קוקו".

את ה"קוליות" שלמדה היא מייחסת לא רק לאמא שלה, אלא לאווירה הכללית בבריטניה. "יום אחד יצאנו מהמקלט וראינו שמחצית הבתים ברחוב שלנו נהרסו. שתי נשים שעלו יחד איתנו גילו שאין להן בית בכלל. אז אחת מהן אמרה לאחרת: 'אין דבר, בואי נשתה כוס תה', וזו ענתה לה בקול שלו: 'כן מארי, אבל איפה?', ואז אמא שלי אמרה: 'האנגלים האלה ינצחו במלחמה'".

גם לאחר שהסתיימה המלחמה מבחוץ, המלחמות הפנימיות בחייה של ויינשטוק-רוזין לא דעכו. "הייתי ילדה מאוד שובבה בבית הספר", היא מודה, אך גם סקרנית מאוד, והיא עמדה על דעתה ללמוד מדעים - אלא שהייתה בת. "נלחמתי עד שנתנו לי ללמוד מדעים. בבית הספר של הבנות לא הייתה שום תשתית לכך והמורים לא היו טובים. הלכתי ללמוד פיזיקה בבית הספר של הבנים. כשהתקבלתי ללימודי רפואה, אבא שלי פחד שלא אתחתן".

אבל ויינשטוק-רוזין התחתנה ונכנסה להריון ובמקביל המשיכה לעבוד. "זה היה מאוד לא נהוג באנגליה של שנות ה-60, שמזניחים ילדים כדי לצאת לעבודה. אני הייתי חריגה שלוש פעמים - גם אישה, גם יהודייה וגם דתייה. היו במחלקה מעט מאוד יהודים - אולי חלק מהדוקטורנטים הסתירו את דתם. אני מעולם לא חשבתי להסתיר זאת, והיו לי יותר פרסומים מכולם, אז הם היו חייבים לכבד אותי. בגיל 24 היה לי מאמר ב'נייצ'ר', והייתי בהריון באותו זמן".

אלא שכשהגיע הזמו להתקדם לדרגת מרצה בכירה, מנהל המחלקה "שלא היה מאור גדול" אמר לה: "אבל את לא אחת משלנו. את לא אוכלת איתנו, את לא מגיעה למסיבות הקריסמס". באותו הרגע החליטה רוזין-ויינשטוק להגשים חלום של בעלה ולעלות לישראל.

"כשבאתי אל אותו מנהל מחלקה וסיפרתי לו בשביעות רצון שאני עוזבת, הוא אמר: 'אחרי כל מה שעשינו בשבילך...'. אמרתי לו: 'מה עשיתם? אני עשיתי הכול לבד'".

כך נחתה בישראל בסוף שנות ה-60 עם שלושת ילדיה הקטנים. "בהתחלה בכלל לא שמחתי. היה לי חם ולח. אבל מהר מאוד אהבתי את ישראל, יחד עם כל הדברים שלא אהבתי, כמו הדחיפות באוטובוס. בעלי אמר לי: 'אם לא תפסיקי לעמוד בתור כמו אנגליה, נצטרך לחזור ברגל'".

כשהתמקמו בישראל, בעלה, הגריאטר פרופ' ארנולד רוזין, החל לעבוד בבית חולים ברחובות ואילו רוזין-ויינשטוק קיבלה עבודה באוניברסיטת תל אביב. מאוחר יותר עברה לאוניברסיטה העברית.

- באוניברסיטה כאן היית מרוצה מהיחס כלפייך?

"תראי, אני אוהבת שיש חוקים וכל אחד יודע מה מגיע לו. זה חלק בריטי שנשאר בי. ובישראל זה לא תמיד כך וזה ממש לא מכבד אותנו בעולם. צריך להתנהג בצורה שקופה וכנה יותר.

"לא שבאנגליה הכול בסדר - אני מעדיפה פי אלף את כיפוף החוקים כאן על פני סוגי הרמאות והקליקאות המתוחכמים של אנגליה. גם פה להיות אישה ודתייה ולא לדעת את השפה זה לא להיט, אבל כאן עם קצת רצון טוב אפשר להסתדר, ובאנגליה זה לא מספיק".

"לטבע לא היה ניסיון"

בתקופה שבה התרחש הגילוי המדובר, הייתה התעוררות בתחום המחקר היישומי באוניברסיטאות, התעוררות שנבעה מכך שהנהלת האוניברסיטה הבינה את הפוטנציאל הכלכלי של התחום.

"לפני כן, אם הייתי מנסה לשדל את החוקרים לרדת לזנות לא הייתי מקבלת תגובה קשה יותר. 'הרי אנחנו האוניברסיטה העברית, נושאת הדגל של המדע הבסיסי'. כך אמרו לי אז בבית הספר לרוקחות. היום הוא נקרא 'המכון למדעי התרופה' ואין שם אחד שלא רוצה לפתח תרופות".

באותו הזמן גם חברות התרופות הגדולות היו פתוחות מאוד לרכישה של פטנטים מאוניברסיטאות, גם ללא הוכחת היתכנות קלינית. היום הן בדרך כלל מעדיפות לרכוש את התרופות בשלב מאוחר יותר, ולעתים קרובות ההמצאות פשוט לא מצליחות להגיע עד שם, בשל היעדר מימון.

בתקופת האקסלון זה לא היה כך, אבל זה לא אומר שהחיים היו פשוטים. "הפטנט שכתבתי לבד, ללא עורכי פטנטים, נרשם ב-1985 בישראל בלבד. לא היה כסף לפטנט בינלאומי. המימון למחקר לא עלה על 100 אלף דולר, אך הוביל להסכם מול משרד המדע לבדוק קודם כול אופציות של מסחור התרופה בחברת תרופות ישראלית. קרי, טבע, שהייתה אז החברה היחידה בתחום הארץ.

"הצענו להם את המוצר והם לקחו את הזמן ובינתיים שעון הפטנט תקתק. כשהם החזירו לנו את המוצר ואמרו שאינם מעוניינים בו, שמחנו מאוד. ידעתי שהם לא מסוגלים. אני לא רוצה לזלזל בהם אבל פשוט לא היה להם שום ניסיון בתחום האלצהיימר. עד היום אין להם".

עוד נשוב למערכת היחסים של של רוזין-ויינשטוק, טבע ואלצהיימר, אבל בינתיים מעניין לציין שבערך באותו זמן לקחה על עצמה טבע את הפיתוח של הקופקסון, תרופת הדגל של טבע עד היום. מעניין מה היה קורה היום לחברה לו היה לה גם האקסלון, הנמכר היום בכמיליארד דולר.

כך יצאה רוזין-ויינשטוק למצוא כלה אחרת. "הרציתי בכנס בתחום האלצהיימר על הפיתוח שלי, ובסוף ההרצאה הבנתי שזה עכשיו או לעולם לא ואמרתי: 'טוב חבר'ה, זה למכירה!".

המדענית המוסתרת

לאחר זמן קצר למדי נחתם ההסכם מול חברת סנדוז (היום חלק מנוברטיס) שהתחייבה לפתח את המוצר על חשבונה ולהעניק לאוניברסיטה ולרוזין-ויינשטוק תמלוגים נאים ברגע שהמוצר יגיע לשוק, אך על שמחת ההסכם העיב פרט אחד. "הם הכריחו אותנו לא לגלות שהתרופה הומצאה בישראל".

אפשר להניח כי רוזין-ויינשטוק, האישה שתמיד נלחמה על זהותה ולא הסתירה דבר, לא אהבה את הסעיף הזה, אך היא ספגה את העלבון בשם המדע והרפואה. במשך שנים רבות לא יכלה להתהדר בקרדיט על פיתוח התרופה שכבר נחשבה לפורצת דרך. "באוניברסיטה רצו לתת לי את פרס קיי על המצאה שיש לה סיכוי לתרום לאנושות. אמרתי להם - שכחתם? אסור לומר שזו המצאה ישראלית. ובאמת לא קיבלתי את הפרס".

רוזין-ויינשטוק הייתה מעורבת לעומק בפיתוח התרופה, ללא כל קרדיט, וגם כתבה מאמרים מדעיים בנושא שכלל לא כללו את שמה. "הם אמרו שזה בגלל החרם הערבי. אני חושדת שזו הייתה פשוט המדיניות שלהם. היה להם נוח לומר שהם המציאו את התרופה בעצמם".

רק ב-1997, יותר מעשור אחרי חתימת ההסכם, הוזמנה רוזין-ויינשטוק לכנס של נוברטיס, אז כבר הבעלים של סנדוז, ובעיצומה של הרצאה על האקסלון ראתה לפתע על המסך את דמותה ואת הכיתוב "מרתה רוזין-ויינשטוק, האמא של האקסלון". "'עכשיו כבר מותר לספר', אמרו לי בנוברטיס. וכל החברים המדענים שלי בישראל ובעולם אמרו 'מה? איך לא ידענו?'".

אחרי שהמוצר יצא לשוק, היא החלה לקבל לא רק קרדיט אלא גם כסף, ומדובר בסכומים שמגיעים כנראה לעשרות מיליוני דולרים. חלק מן הכסף השקיעה במחקר, חלקו בחברה החדשה שלה, אברהם פרמצבטיקה (ראו מסגרת), וחלק לא קטן בפילנתרופיה, שעליה היא מסרבת לדבר.

"יש לי 20 נכדים ואת כולם 'סידרתי' כלכלית. אמרתי לעצמי - לא אחכה לתת כשאני בשמים. מבחינת סגנון החיים שלי, שום דבר לא השתנה. אה, כן - אני הולכת לפיזיותרפיסט שבחרתי בעצמי, מבלי להתעסק עם הביטוח. זה הכול".

הדור הבא בטיפול במחלה

בשנים שחלפו מאז השקת אקסלון מפתחת ויינשטוק-רוזין גם תרופה חדשה לטיפול בפגיעה קוגניטיבית מקדימה לאלצהיימר (MCI).

את התרופה מפתחת אברהם פרמצבטיקה, שבה הושקעו עד כה כ-18 מיליון דולר ע"י הקרנות כת"ב ופונטיפקס ואינטגרה - חברת האחזקות של יישום, החברה שממסחרת את הטכנולוגיות של האונ' העברית. גם ויינשטוק-רוזין השקיעה בעצמה בחברה. את החברה מנהלת ד"ר יונה גפן, לשעבר מנהלת פיתוח מוצרים בביוליין. היו"ר הוא יעקב מיכלין, מנכ"ל יישום.

המוצר פותח לאלצהיימר ול-MCI, אך נכשל לפני כחצי שנה בניסוי באלצהיימר. החברה ממשיכה לפתח אותו ל-MCI משום שרוזין-ויינשטוק מאמינה שאף שהמחלות דומות, התרופה עובדת על שתיהן במנגנונים שונים.

גם המוצר הזה עבר אצל טבע, שבחרה להחזיר אותו. התרופה היא איחוי כימי בין מעכב אצטין כולין ממשפחה דומה לאקסלון לבין החלק הפעיל מתרופת האזילקט של טבע, שפותחה על ידי פרופ' מוסא יודעים מן הטכניון, ושרשומה ונמכרת כתרופה לפרקינסון.

כדי לפתחה, רוזין-ויינשטוק ויודעים היו צריכים לקחת סיכון מחשבתי: האזילקט היא תרופה המעכבת אנזים בשם MAOb ומשמשת תרופה לטיפול בשלבים מוקדמים של פרקינסון. בגוף קיימים 2 סוגים של MAO. מעכבי MAOa הם תרופות יעילות בטיפול בדיכאון, אך אינן בשימוש בשל תופעות לוואי קשות המכונות "אפקט הגבינה" - MAOa משמש במערכת העיכול לפירוק אנזימים כמו טירמין, הנמצאים במאכלים שונים כמו גבינות. עיכוב MAOa במערכת העיכול גורם לכך שטירמין מגיע לדם וגורם לעלייה בלחץ הדם ואפילו לשבץ.

אלא שוויינשטוק-רוזין גילתה כי למרות שנמצא שלדוסטיגיל מעכב MAOa ו-MAOb במוח, הוא לא מעכב אותו במערכת העיכול ולא יגרום לתופעות לוואי כתוצאה מעודף טירמין.

במינונים נמוכים התרופה אינה מעכבת MAO או אצטיל כולין אסטרז, אך עשויה להיות יעילה דרך פעילותה לבקרת המערכת החיסונית. "ותמהרו כבר", אומרת וינשטוק-רוזין ליונה גפן, מנכ"ל החברה, "כל החברים שלי שואלים מתי יוכלו להשתמש בתרופה".

אגוזי מלך?

האקסלון נמכרת היום ע"י נוברטיס במיליארד דולר בשנה. היא אחת התרופות הבודדות בשוק למחלה, ומביאה לשיפור הזיכרון בכ-30% מהחולים לתקופה של עד שנה, ומאיטה את ההידרדרות המחלה בעד שנתיים. הפטנט על התרופה אמור לפוג ב-2014.

לפני כמה שנים נסעה רוזין-ויינשטוק עם פרופ' שמעון בניטה, מדען מהאונ' העברית, לנוברטיס כדי לשכנע אותם לפתח אקסלון בשחרור מושהה. "שחרור מושהה אמור להוביל לפחות תופעות לוואי, כי התופעות נגרמות מכך שהתרופה נכנסת למוח מהר מדי. היה לנוברטיס קשה לקבל את ההסבר בטענה שתופעות הלוואי הן בחילות והקאות ושזה לא קשור למוח? אנחנו הוכחנו את הקשר". כעת מקווה רוזין-ויינשטוק כי האקסלון במדבקה לשחרור מושהה תגיע לשוק, תיתן עוד כמה עשרות שנות פטנט, ותמשיך להניב הכנסות גם לנוברטיס, גם לאוניברסיטה העברית וגם לפיזיותרפיסטית של רוזין-ויינשטוק ולנכדים שלה. כ-35 מיליון אנשים יסבלו מאלצהיימר עד 2015, ועלות הטיפול במחלה צפויה להגיע עד אז ל-19 מיליארד דולר - אחת המחלות היקרות בעולם.

מובילת שוק האלצהיימר במשך שנים הייתה התרופה Aricept של פייזר, שגם היא, כמו האקלסון, מונעת את פירוק האצטיל כולין. הפטנט שלה נגמר ב-2010 וכעת כמה תרופות שולטות בשוק - אקסלון, גלנטמין (Reminyl) של Janssen וממנטין של לונדבק ו-Forrest Laboratories.

השנה נכשלו שתי תרופות מבטיחות בשלב השלישי של הניסויים הקליניים כולל מוצר של פייזר וג'ונסון אנד ג'ונסון שפותח באונ' ת"א. גם ניסיון ישראלי צנוע יותר, באלון תרפויתיקה, לא השיג את התוצאה הרצויה.

כיוון שגם אבחון מוקדם הוא קריטי להתמודדות עם המחלה, רכשה אלי ליל ב-811 מיליון דולר את חברת Avid Radiopharmaceuticals שפיתחה בדיקת הדמיה חדשה לעמילואיד ביטא. הבדיקה משמשת גם לאבחון וגם ככלי בתהליך פיתוח התרופות.

בישראל פועלות גם שתי חברות מכשור רפואי העוסקות בתחום האלצהיימר: בריינסווי שנמצאת בניסוי קליני לבדיקת השפעת גירוי מגנטי של המוח על מחלת האלצהיימר לטווח ארוך, ונוירוניקס שמסתפקת בגירוי קצר טווח של המוח, אולם בזמן הגירוי מעבירה את החולה אימון קוגניטיבי שמשפר את מצבו, לפי ניסויים שערכה החברה. ויינשטוק-רוזין מאמינה כי גם פעילות גופנית לא מוגזמת, פעילות מוחית מאתגרת ותזונה נכונה יכולות להאט את התקדמות המחלה. "על פי מחקרים שעשה בעלי, הגריאטר פרופ' ארנולד רוזין, המודעות הזו כבר הביאה לכך שגם בלי שום טיפול, היום מחלת האלצהיימר מתקדמת פחות מהר".

- אז מה כדאי לאכול?

"המחקרים קצת סותרים. לוויטמין C מנגנון פעולה מעניין אך הימצאותו בגוף עלולה להפחית ריכוזים של חומר אחר בגוף שפועל בצורה אפקטיבית על המטרה. אולי אוכמניות. אולי אגוזי מלך. אבל עוד לא באמת יודעים".