התרופה הישראלית הסודית שהפכה לאחת הנמכרות בעולם

ישראל תרמה לעולם הרפואה לא מעט תרופות מוכרות, בהן קופקסון, רביף, אקסלון, דוקסיל, אזילקט וגונאל שזכו להצלחה מסחררת. מסתבר שיש תרופה נוספת, תרופה ידועה מאוד שעד כה הוצנע הקשר הישראלי שלה. הגיע הזמן שתכירו את אנברל, תרופה לטיפול במחלות דלקתיות וככל הנראה התרופה הישראלית הכי מצליחה שאתם לא מכירים כישראלית.

החוקרים ד"ר דני אדרקה ופרופ' דוד וולך, מבית החולים שיבא וממכון ויצמן, בהתאמה, היו הראשונים לנחש שחומר כמו האנברל צריך להיות קיים. הם גם היו הראשונים לרשום פטנט על המוצר, פטנט שהגן על המוצר שפיתחו ופג לאחרונה.

בבסיס האנברל עומד פטנט נוסף, חומר שמתווסף אליו והופך אותו זמין לגוף ומבוקר. הפטנט הזה אושר לאחרונה עד 2026. "כשהחלו שמועות על הארכת הפטנט, מניית אמג'ן עלתה מ-70 דולר ל-110, מחיר שלא הייתה בו עשר שנים", אומר אדרקה, כדי להבהיר עד כמה התרופה מהותית לאמג'ן (סימול: AMGN) שנסחרת כיום בנאסד"ק סביב 90 דולר ושווה כ-70 מיליארד דולר, נתון שהופך אותה לחברת הביוטק העצמאית הגדולה בעולם.

אנברל נמכרה ב-2012 ב-3.9 מיליארד דולר והגיעה למקום השביעי ברשימת התרופות הנמכרות ביותר בארה"ב. היא הגיעה להישג הזה הודות לכך שהיא נחשבת לטיפול החדשני ביותר בתחום המחלות הדלקתיות שהגיע לשוק בשנים האחרונות.

"מי יודע, אולי מגיע למוצר הזה פרס נובל, כי הוא באמת משנה לחלוטין את מהלך המחלה", אומר אדרקה בטון צנוע, בעודו יושב בחדרו הקטן במכון האונקולוגי בבית החולים שיבא, שכל קירותיו מכוסים באימרות שפר שלו עצמו. כאשר התרופה ניתנת בשלב התחלתי של דלקת מפרקים, היא בולמת את התהליך הדלקתי ומונעת נזק קבוע למפרקים, וכך חוסכת מן החולים כאב בטווח הקצר ומאטה את תהליך הפגיעה הקבועה, שיכולה להוביל לנכות - בהחלט שינוי. בנוסף לדלקת מפרקים, היא רשומה לשימוש גם נגד פסוריאזיס ודלקות בעמוד השדרה.

אין ספק שמדובר בגאווה ישראלית, אבל בסיפור של אנברל יש גם רכיבים נוספים. הוא מאפשר להציץ לדרך החתחתים שעוברים ממציאים בדרך אל התרופה ועל העושר. בנוסף, ניתן ללמוד מהתרופה על הדרך שבה הפוליטיקה ותרבות ארגונית יכולה לתרום לתרופה וגם לרסק אותה.

40 ליטר שתן

זה התחיל ב-1987. לידיו של אדרקה הגיע גיליון של ה-lancet, אחד מעיתוני המדע המובילים בעולם. "סיפרו שם שחומר בשם TNF, כלומר Tumor necrotic factor (גורם שהורס תאי גידול אשר בהמשך התגלה כי תפקידו אינו כה פשוט), מופיע ביתר אצל אנשים שסובלים מהלם ספטי (septic shock), כלומר קריסת מערכות מוחלטת שנובעת מהשתוללות מוגזמת של מערכת החיסון. מיד חשבתי - אם יש כזה חומר שמשתולל בגוף החולה, הרי שבוודאי בגוף הבריא חייב להיות חומר אחר שמבקר אותו".

אדקה היה אז רופא פנימי באיכילוב. הוא עבד בנוסף כחוקר במעבדתו של פרופ' דוד וולך ממכון ויצמן ("בבוקר הייתי רופא ובמעבדה עבדתי בעיקר בלילות", הוא מסביר). הוא פנה לוולך והציע לחפש את החומר בדם של חולי הלם ספטי. וולך המליץ לחפש אותו בשתן של החולים, מקום שבו יהיה קל יותר לבודד חלבון. מאחר שאדרקה היה רופא, לא הייתה לו בעיה. הוא אסף שתן של חולי ספסיס, ובמהירות רבה החוקרים מצאו את מה שחיפשו.

- לוולך, אגב, יש סיפור אחר לגבי האופן שבו המוצר התגלה, אבל הוא ביקש שלא להגיב לכתבה.

אדרקה: "הרעיון עלה ב-15 באפריל. ב-17 באפריל היה לנו נתון המעיד על כך שהחלבון הזה פעיל. זה משהו שהיה יכול לקרות רק לרופא ולמדען ביחד. החוקר ממליץ על שיטת המחקר הכי טובה ולרופא יש נגישות להפרשות והוא גם לא מפחד להתעסק איתן". כאשר אדרקה טפטף את החומר על תאים במבחנה, ה-TNF, אותו חומר ש"משתולל" בהתקף הלם ספטי, לא הצליח לפגוע בהם. התכונה הזו העניקה לו את השם "מעכב "TNF (רש"ת: anti-TNF).

כדי לאשש את ההשערה שהחומר הזה נמצא בגוף של כל אדם, למצות את החומר ולנסות ולמפות את הרצף הגנטי שלו, היה צריך לאסוף הרבה מאוד שתן, לאו דווקא מחולים. "תלינו שלט בשירותים של מכון ויצמן, והצבנו דלי. כתבנו 'נא לתרום עד הטיפה האחרונה', והחוקרים תרמו ביד רחבה", מספר אדרקה. תוך כמה ימים נאספו 40 ליטר שתן.

אדרקה יצא בהמשך לפוסט דוקטורט בארה"ב ובינתיים וולך וחוקר נוסף במעבדתו, הרטמוט אנגלמן, המשיכו לעבוד כדי לגלות את הרצף של החומר, עניין שלקח כמעט שנתיים. בינתיים בארה"ב, אדרקה הסתקרן לבחון את ההשפעה של התרופה על סרטן. מסתבר שגם תאי סרטן מפרישים anti-TNF, וכאשר הם עושים זאת, קשה לפגוע בהם.

הוא אמר: טעית

בשלב הזה אירעה פריצת הדרך המחשבתית של הקבוצה - ההכרה כי חומר מעכב יכול להיות גם חלק מהקולטן על גבי התא. למה הכוונה? כאשר חומר רוצה להיכנס לתא או להשפיע על תא, הוא עושה זאת דרך קולטנים, שמשמשים כ"מנעול". רק חומר שמתאים בדיוק למנעול במבנהו, יכול לגרום לשינוי בתא או להיכנס לתא.

אותם קולטנים, מוצבים בתא כך שיש להם "זנב" בתוך התא, "גוף" בתוך הממברנה של התא ו"ראש" מחוץ לתא. הראש משמש כמנעול שאליו מתחבר המפתח. הגילוי המסעיר היה, שלפעמים ה"ראש" נופל , נפרד מהתא ומסתובב בתוך מחזור הדם.

המנגנון הזה הוא נפלא, כי הוא מאפשר לגוף לווסת את פעילות החומרים. כאשר הוא חפץ להכניס חומר מסוים לתוך התא (נניח - TNF), הוא מגדל קולטנים לאותו החומר על גבי התאים. נמאס לו מהחומר הזה? אין בעיה. הוא שולח מסר לתאים להשיל את "ראשי" הקולטנים מהתא. כעת, לא רק שלתא אין דלת ולא ניתן להיכנס אליו, אלא שכל המולקולות של אותו החומר, נקלטות ומנוטרלות על ידי "מנעולים פיקטיביים" שצפים במחזור הדם.

אדרקה: "אני התלהבתי מיד - זה הקולטן! וולך הוא מדען. הוא אמר - זו בהחלט אפשרות, אבל נראה, נבדוק". בשלב הזה בודד הרצף של החומר במעבדתו של וולך, עניין שלקח כשנתיים, ובשנת 89' חזר אדרקה לישראל, למעבדה של וולך.

בשלב הזה של חיי המוצר, הוא מוסחר על ידי ידע, חברת מסחור הטכנולוגיות של מכון ויצמן, לחברת סרונו (לימים הוא התגלגל לחברת אימיונקס וממנה לאמג'ן). אדרקה: "בשלב הזה הסתבר דבר מדהים - לקחתי את ה-TNF, שילבתי אותו הם הקולטן שלי, שאז כבר נקרא 'אנטי TNF', וראיתי שהוא דווקא משמר את הפעילות שלו. בכלל לא אנטי! אמרתי לדוד מה הייתה התוצאה והוא אמר 'טעית, תחזור על הניסוי', אבל לא טעיתי. ולקח לנו שנים להבין מדוע".

בינתיים עמד המוצר להיות ממוסחר לטיפול בספסיס, ואדרקה חשש שהוא יחמיר את מצב החולים. "בכנס ביפן ב-1992, אמרתי 'אנטי TNF לא יעזור בספסיס', אבל החברות כעסו עליי ורצו להשתיק אותי, כי זה היה מוצר בפיתוח. איך אני, המדען שהיה שותף להמצאה, אומר להם - חבר'ה זה לא יעבוד? אבל ב-96-97, גם מפתחי המוצר הבינו שהוא לא יעבוד, והם חזרו לניסיון אחר, לטפל בדלקת מפרקים, בדיוק כמו שהצענו ב-1992".

אז למה המוצר לא עובד בספסיס? "ככל הנראה, אותו "ראש" קולטן שמסתובב בדם כדי לתפוס מולקולות TNF ולמנוע מהן להיכנס לתא, תופס אותן, אבל אחר כך משחרר אותן, כלומר התהליך הפיך. כאן משתלב החלק של הפטנט שמקורו אינו ישראלי - מודיפיקציה של החומר באופן המאפשר תפיסה של ה-TNF, באופן בלתי הפיך כלומר בלי לשחרר אותו.

תרופת האנברל לדלקת מפרקים שגרונית יצאה לשוק בשנת 2000. אדרקה קיבל רק חלק מן הקרדיט על ההמצאה, ורק חלק מן הכסף. "למרות שאני נתתי את קצה החוט, לא הייתי כאן בארץ כשנעשתה עיקר העבודה על ריצוף החלבון והחלוקה הייתה בהתאם", הוא אומר בהשלמה.

למרות זאת, הוא מרוצה. "לא הייתה לפני כן שום תרופה משמעותית לדלקת מפרקים, מלבד סטרואידים. יכול להיות שהסיבה שלא שמעתם על הקשר הישראלי שלה עד כה, היא הצניעות של פרופ' וולך. עבור חולי דלקת המפרקים, זו המצאה ברמה של פניצילין". אגב, התרופה מאושרת בסל הבריאות.

"הרעיון הגיע בצורה הכי תמימה, הכי פשוטה", אומר אדרקה, "ומומש בצורה הכי מתוחכמת, באמצעות שילוב מעולה בין רופא ומדען".

אדרקה בחר להמשיך ולהיות רופא. "זה בנפשי. אני ממשפחה של רופאים, אבל אני חולם שכשאצא לפנסיה, אחזור להיות חוקר אולי אפילו במכון ויצמן, ואקדם את הפיתוח של האנברל לתחום הטיפול בסרטן".

- מה התובנות הכי משמעתיות שלך מהתהליך?

"שהכול אפשרי, ושמה שחשוב הוא להאמין במה שאתה רואה מול העיניים שלך, ולהשתחרר מדעות קדומות מדעיות, אפילו אם פירוש הדבר להודות בטעותך. היצמדות לדעות קדומות ולנורמות, או אפילו לשמות של דברים כמו 'מעכב TNF', היא זו שמפריעה הכי הרבה להתקדמות המדע. צריך להסתכל על המדע בעיניים של ילד".

לדברי פרופ' אורי אלקיים, יו"ר איגוד הריאומטולוגיה וראש היח' לאשפוז יום ריאומטולוגי במרכז הרפואי תל אביב: "אנברל והתרופות הביולוגיות הנוספות שינו את פני הריאומטולוגיה. בעבר חששנו מהשפעותיהן של התרופות הללו אך כיום, לאחר 20 שנות ניסיון החששות ירדו והוכח כי התועלת גדולה מהנזקים האפשריים. ההשפעה על החולים גדולה ורבים מהם מחלקים את חייהם לשלב שלפני התרופות הביולוגיות ואחריהן. לאור ההצלחה הטיפולית אנו מחויבים לאבחן את המחלה בשלב מוקדם ולטפל בהתאם על מנת לעצור את התהליך הדלקתי ולמנוע את נזקי המחלה הצמיתים לחולים".

 אנברל