"לחברות התרופות אין דמיון להתמודד עם משהו חדש באמת"

איך נראה העולם בראשיתו? מאילו חומרים נוצר? כיצד התפתחו בו חיים? איך קרה שהתחילו להתרבות? קשה מאוד להשיג מידע על מה שהתרחש לפני 4.5 מיליארד שנה, ואולם חוקרי התחום נוטים להתווכח על כך בהתלהבות לא קטנה.

ב-1989 קיבלו פרופ' סידני אלטמן מאוניברסיטת ייל שבארה"ב ופרופ' תומאס צ'ך, ראש המכון הרפואי הווארד היוז, פרס נובל בכימיה בעבור גילויים בתחום חקר ה-RNA, המולקולה שמוכרת ביותר בזכות תפקידה בהעברת מידע בין מולקולות DNA - הגנים שלנו - למולקולות החלבון - מערכות הגוף שלנו. בזכות ה-RNA, ה"תוכנה" שכתובה בגנים שלנו יוצאת אל הפועל. הגילויים של אלטמו וצ'ך אפשרו מחשבה על עולם קדום, שאת כל תהליכי החיים בו נהלה ה-RNA בלבד.

הרכיב החסר

עד לגילוי של אלטמן, ה-RNA נחשבה מולקולה שרק מעבירה מידע ממקום למקום ומעניקה בית לקידוד החלבונים. אותם החלבונים נחשבו בעלי בלעדיות מוחלטת על היכולת להוציא לפועל תהליכים כימיים; בעקבות הגילויים של אלטמן וצ'ך, נמצא כי מולקולת ה-RNA, יכולה להוציא לפועל תהליכים כימיים בעצמה.

זה היה הרכיב החסר האחרון, ומאותו הרגע ניתן היה לתאר עולם קדום, מרק פרימיטיבי שבו קיימות צורות חיים פשוטות מאוד, מורכבות מ-RNA בלבד, אך בכל זאת עונות על כל התנאים של חיים: מחליפות חומרים עם הסביבה תוך שמירה על תכונותיהן, צומחות, מתפתחות בהתאם לסביבתן ומתרבות.

"לכאורה, לשאלה האם היה קיים עולם RNA או לא, אין שום חשיבות ממשית לחיינו כיום", אומר אלטמן, יהודי במוצאו, בראיון ל"גלובס". "אבל מי שמתעניין בשאלה מהם החיים, כיצד הם בנויים - לא יכול שלא להסתקרן מכך". ואולם גם אם לשאלה האם היה "עולם RNA " או לא אין משמעות מיידית לחיינו (שאלה שגם מתמודדת כיום עם ביקורות רבות) הרי שלתפקידה של ה-RNA כמולקולה היוצרת תהליכים כימיים, יש גם יש משמעות.

"ישנם וירוסים שמבוססים על RNA. אנחנו חושבים שהם עתיקים מאוד", אמר אלטמן, ערב הגעתו לכאן כדי לקבל תואר דוקטור לשם כבוד מהאוניברסיטה העברית. "ברור לנו כיום ש-RNA חשוב גם לבקרה של גנים, לקביעה של אילו גנים יבואו לידי ביטוי ואילו לא. זהו גילוי חדש יחסית, והיכולת שלנו לפענח את המנגנון הזה תלויה ביכולת שלנו להבין RNA. פעם היו אומרים הביולוגים שהעולם הוא עולם של חלבונים. כיום אנחנו אומרים 'זה עולם של חלבונים ו-RNA'. כיום גורמים רבים עובדים על תרופות חדשות מבוססות RNA. בעבר כלל לא חשבו לעשות זאת".

לפני כמה שנים החל גם אלטמן עצמו לחקור את תהליכי השפעול (הפיכה לפעיל) של ה-RNA בתוך הטפיל הגורם למלריה. עד כה, המפתחים של מרבית התרופות נגד מלריה כיוונו אל תהליכי הפקת החלבונים בתוך היצורים הזעירים הללו; אבל כשהתרופות חוסמות רק את החלבונים, הטפילים נהפכים עמידים לתרופה תוך זמן קצר. הם עוברים שינויים שמובילים לכך שהחלבונים שבתרופה לא יכולים להתחבר אל דופן התא שלהם או לחדור אותה, וכך הם נהפכים לא אפקטיביים.

גישת ה-RNA של אלטמן פועלת אחרת. בגישה זו, מתערבים בתהליך שבו הטפיל מקודד את המידע הגנטי שבו לחלבונים. כך, תוקפים את החיידק ממש בתהליך החיים הבסיסי שלו. המוצר כבר נבדק בהצלחה על וירוסים במעבדה. לדברי אלטמן וצוותו, ניתן לתכננו כך שיפגע כמה שיותר בתהליכים הייחודיים לטפיל, וכלל לא ישפיע על האדם. הואיל ומדובר בתהליכי חיים בסיסיים מאוד בטפיל, הסיכוי של החיידק לפתח עמידות לתרופה נמוך, כפי שמעריכים אלטמן ושותפו למחקר, פרופ' שוקרי בן מימון, פנימאי וחוקר מחלות זיהומיות ("הוא מגיע במקור ממרוקו. אני בטוח שהוא ממשפחת בן מימון המקורית, של הרמב"ם, אבל הוא יגיד לך שהוא לא יודע את זה", אומר אלטמן).

המוצר מתאים לא רק למלריה, אלא למגוון מחלות, ונשמע כפריצת דרך פוטנציאלית בתחום האנטיביוטיקה. אבל החיים לא כל כך קלים, ואפילו חתן פרס נובל לא תמיד מצליח להוציא את הרעיונות שלו מן המעבדה אל הפועל.

"למרות הבעייתיות הקשה של התרופות האנטיביוטיות הקיימות, חברות התרופות לא באמות רוצות תרופות אנטיביוטיות חדשות", אומר אלטמן ללא היסוס, ובלא מעט כעס. "אנטיביוטיקה היא לא עניין כל כך רווחי כמו תרופה למחלה כרונית. החברות מסתפקות בתרופות האנטיביוטיות הקיימות. הן לא משקיעות בתחום. אין להן את הדמיון הדרוש כדי להתמודד עם משהו חדש באמת".

אולי הן פשוט לא מאמינות שזה יעבוד?

אלטמן: "לא. הן מבינות שיש במוצרים הללו ערך מדעי, אבל פשוט לא מוכנות לשלם על זה. זאת, למרות שלא מדובר במוצר לא כלכלי - יש בו מתח רווחים, הוא פשוט לא עצום". ובינתיים, לדבריו, הורגת המלריה 1.5 מיליון בני אדם מדי בשנה - אנשים שכבר פיתחו עמידות לתרופות האנטיביוטיות הקיימות.

אז אולי הכתובת היא גורמים פילנתרופיים, כמו קרן ביל ומלינדה גייטס שעוסקת בטיפול במחלות זיהומיות באפריקה?

"הקרן הזו מטפלת במלריה, אבל לא על ידי תרופות. הם השיגו תוצאות יפות מאוד בטיפול במלריה באמצעות רשתות יתושים".

מה לגבי ממשלות? הן לא יכולות לתמוך בזה?

"לממשלות יש הרבה תחומי עיסוק, ואני לא בטוח לגבי הקשר שלהן עם חברות התרופות".

אז מה תעשה כדי שהמוצרים הללו יגיעו לשוק?

"אני צריך משקיעים עם חזון ודמיון. אני מחפש אנשים כאלה, אבל לא מוצא אותם. בסופו של דבר אמצא אותם. בכל מקרה, אף שאני רוצה לראות את התרופות הללו בשוק, לא זו הסיבה שבגינה אני מבצע מחקר. אני חוקר בשביל ההבנה והמדע, לא פחות מאשר בעבור ההשלכה היישומית. בינתיים, אני עובד במעבדה שלי, מגלה עוד על ה-RNA, ומיישם את הגישה שלנו לחיידקים וטפילים נוספים. התחלנו לפתח תרופות ל'חיידקי בית חולים' - החיידקים העמידים של העולם המערבי - ויש לנו תוצאות נהדרות בבעלי חיים, שמעידות כי למוצרים שלנו יש יעילות גבוהה יותר מאשר בתרופות קיימות בטיפול בחיידקים הללו".

אנו שומעים הרבה על חיידקים "עמידים לאנטיביוטיקה", ואילו אתה מתייחס גם ל"אנשים שהאנטיביוטיקה כבר לא עובדת אצלם". אז מי מפתח את העמידות לאנטיביוטיקה - החיידק או האדם?

"גם האדם מפתח את העמידות. בעקבות השימוש בתרופות הקיימות הוא עובר שינויים גנטיים שהופכים את התרופות לפחות אפקטיביות. עם תרופות ה-RNA זה לא יקרה, כי ניתן לעשות בהן, יחסית בקלות, שינויים שלא יפגעו ביעילותן. כך יחלוף זמן רב עד שתיווצר התרגלות מלאה לאותן התרופות".

תופעה מיסטית

אלטמן גדל בקנדה למהגרים ממזרח אירופה. אמו הייתה עובדת טקסטיל ואביו מוכר במכולת. חרף הרקע הצנוע יחסית, השניים תמיד עודדו את בנם ללמוד. "קנדה הייתה ארץ ההזדמנויות בעבורם", אומר אלטמן. "הם עבדו קשה והתבססו, ואני למדתי מכך שעבודה קשה מניבה הישגים, גם אם הם קטנים והדרגתיים".

אלטמן יליד 1939, והיה ילד בתקופה שבה פותחה פצצת האטום. "זו הייתה תופעה מיסטית שהשאירה רושם אדיר, והייתי מודע מאוד לתפקיד החשוב של המדענים בפיתוחה", ציין בנאומו בעת קבלת פרס הנובל. "העוצמה האדירה של הפצצה, חשיבותה התהומית לחיינו - אלה דברים שמפעימים אפילו ילד בן שש". אלטמן הפנים סופית כי עליו להיות מדען שבע שנים אחרי כן, בגיל 13, כשנתקל בספר שעסק בטבלה המחזורית. כך נחשף ליופי ולסדר שבמדע ולכוח הניבוי שלו, לצד החשיבות והעוצמה של המדע כפי שהתבטאה בפצצת האטום. השילוב בין השניים שכנע אותו כי לא יוכל לבחור שום קריירה אחרת.

ואולם בד בבד עם היותו מדען היה אלטמן ספורטאי; אחדים מבין מהמודלים לחיקוי שלו היו דווקא כוכבי ההוקי והבייסבול הפופולריים באותה התקופה. מהם למד התמדה ועקשנות.

כשהגיע זמנו של אלטמן לבחור אוניברסיטה, כבר היה אביו בעל המכולת והמשפחה הגיעה לרווחה כלכלית מספקת, כך שהבן יכול היה לבחור כל מקצוע. אלטמן בחר בלימודי פיזיקה, ותחילה חשב שילמד באוניברסיטת מקגיל הקנדית, קרוב לבית. חבר שידל אותו להצטרף אליו למבחני ה-SAT, שהיו דרושים כדי להתקבל לאוניברסיטה אמריקנית. אלטמן עשה זאת בלי חשק מיוחד, וקיבל ציונים מרהיבים. לכן, בלי אמונה או כוונה רבה, הגיש מועמדות לאוניברסיטה המובילה בעולם בפיזיקה באותה התקופה, MIT. הוא התקבל (החבר ששידל אותו לעבור את הבחינה דווקא נשאר בבית) והחל להגשים את חלומו - ללמוד פיזיקה גרעינית.

בעת האחרונה ראיינו במדור זה עמית שלך, פרופ' מריו קפקי, שגם הוא עבר מפיזיקה לביולוגיה והשיג בה הישגים משמעותיים. מה תרמה הפיזיקה לך?

"הרקע שלי בפיזיקה לימד אותי להיות ממושמע מאוד לגבי האופן שבו אני מביט במידע בניסוי - חשוב להביט בתוצאות באופן קר מאוד, ולא לתת לשום פרשנות להפוך חזקה יותר מן העובדות".

כמו קפקי, גם אלטמן נסחף בהתלהבות סביב עולם הגנטיקה עם גילוי מבנה מולקולת ה-DNA, וגם הוא היה מתוסכל מכך שניסויים בפיזיקה היו יקרים מאוד והסטודנטים בזבזו את זמנם בציפייה ליום שבו יוכלו לעבוד עם מכשירי הניסוי במעבדה. כך החליט לבצע הסבה לביו-פיזיקה, והתאהב בביולוגיה המולקולרית. בתחום זה עשה את הדוקטורט ואף הגיע לפסגה של התחום באותו הזמן: למעבדתו של פרופ' פרנסס קירק, שגילה את מבנה מולקולת ה-RNA.

הגילוי של אלטמן, כמו גילויים רבים, היה מקרי. הוא חקר מולקולת RNA מסוימת וחיפש את האנזים שפועל עליה. כך גילה חומר בשם RNaseP, המורכב משילוב של חלבון ו-RNA.

תחום המחקר הזה לא נחשב לתחום הכי סקסי במעבדה של קירק. "בעולם שבו הכי חשוב להיות 'בחזית המדע', לעתים קרובות הרגשנו שאנו בספסל האחורי של המדע. אף אחד לא הבין מדוע אני חוקר את האנזים המוזר הזה, שמשום מה צריך לסחוב חתיכת RNA איתו לכל מקום כדי לבצע את עבודתו".

אלטמן הופתע מאוד לגלות כי לחלק ה-RNA ישנו תפקיד אנזימטי. "לא הייתה לנו שום סיבה לחשוב שחלק ה-RNA של המולקולה הוא זה שבו מתבצעת העבודה". מכיוון שכך, נראה כי חוקרים רבים היו מתעלמים מהתופעה, גם אם היו רואים אותה. אבל אלטמן וצוותו הבינו בהדרגה כי אין הסבר אחר המאפשר לתאר את פעילות המולקולה. בהמשך הופתעו עוד יותר לגלות כי חלק ה-RNA הוא החלק היחיד במולקולה בעל פעילות אנזימטית, ודווקא החלבון הוא הרכיב ש"סתם נסחב איתה לכל מקום". כאמור, עד אז נהוג היה לחשוב שפעילות כזו יכולה להיות מבוצעת אך ורק על ידי חלבון.