כבד שומני: המחלה השקטה שמאיימת להפוך למגפה

לפני כחודשיים נפל דבר בשוק ההון האמריקאי: המניה של חברה בשם Intercept עלתה ב-530% לשווי של 8.8 מיליארד דולר. הסיבה לזינוק: הצלחה בניסוי קליני בתרופה למחלת הכבד השומני. האירוע הזה שבר שיאים בוול-סטריט - קפיצה אדירה כזאת במניה אינה מוכרת בחברות בשווי כזה, וגם שווי החברה עצמו לא נראה קודם לכן בחברות שאינן מכירות, ללא מוצר, שאפילו נמצאות בשלב שאינו מתקדם מאוד בניסויים בבני אדם (שלב 2). שיהיה ברור, שוק התרופות לכבד שומני מגלגל היום כלום ושום דבר - אין עדיין תרופה למחלה הזאת, שרוב הציבור כלל לא מודע לה. אבל פרופ' רן אורן, מנהל מחלקת הגטרואנטרולוגיה (מחלות עיכול וכבד) בבית החולים הדסה, מתריע: אם לא יחול שינוי משמעותי, הכבד השומני עלול להיות הסיבה מספר אחת להשתלות כבד בעולם בעשורים הקרובים - יותר מצהבת נגיפית ומאלכוהול גם יחד, והעולם אינו ערוך למגפת מחלות כבד בהיקפים כאלה.

המחלה: לא רק של שמנים

אז מהו אותו כבד שומני, ששוק ההון בארה"ב מתרגש ממנו כל כך? כמו עודף כולסטרול, יתר לחץ דם ורמות סוכר גבוהות בדם, כבד שומני הוא "מחלה שקטה", כלומר, מצב גופני ברור שניתן לאבחון וגורם נזק בהדרגה, אולם במשך תקופה ארוכה אין לו סימפטומים. כאשר הוא מתפתח לדלקת כבד, שחמת הכבד או לסרטן הכבד, מטפלים במחלות הללו, שהן למעשה מעין סימפטומים של הכבד השומני.

כבד שומני הוא במידה רבה תופעה של חברת השפע. סובלים ממנו עשרות אחוזים מאוכלוסיות המדינות המפותחות. המחלה הזאת פוגעת ב-50% מבעלי משקל עודף וב-15%-20% מבעלי משקל נורמלי, אבל רק מעטים מודעים לה. היום אחד מכל עשרה ילדים בארה"ב הוא בעל כבד שומני, ואין סיבה לחשוב שאצלנו המצב שונה בהרבה. כ-40% מהילדים השמנים מאוד הם בעלי כבד שומני אבל המחלה מופיעה גם בילדים רזים. כך או כך, כשהוא מופיע בגיל צעיר כל כך, עולה באופן משמעותי הסיכון שהוא יגרום נזק ממשי בהמשך החיים. לכן אצל ילדים ההתערבות חשובה במיוחד.

כבד שומני עשוי להופיע גם אצל שותי אלכוהול, אבל אז הוא חלק ממחלה הנקראת "מחלת כבד שומני אלכוהולית" והטיפול בה הוא פשוט גמילה מאלכוהול. מחלת כבד שומני שאינה על רקע אלכוהולי נקראת Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). השלב הבא שלה הוא התפתחות של דלקת בכבד - (NASH) Nonalcoholic steatohepatitis. הדלקת מופיעה אצל 2%-5% מכלל האמריקאים, ואצל כ-20% מהאנשים שהכבד שלהם שומני.

"לא יודעים עדיין מדוע אצל חלק מהאנשים שהכבד שלהם שומני מתפתחת דלקת בכבד ואצל אחרים לא", אומר פרופ' אורן, ואולם ידוע שברגע שהכבד השומני מתפתח לדלקת כבד כבר הרבה יותר קשה לשפר את המצב. "שינוי סגנון חיים הכולל הפחתת צריכת סוכר ושומן, הרזיה ופעילות גופנית יכולים להביא להיפוך מוחלט במהלך המחלה ולשחרר לחלוטין את הכבד משומניותו, כל עוד לא נוצרה דלקת", אומר אורן.

מה בעצם גורם למחלת הכבד השומני? היום ברור שזו לא רק "מחלת השמנה של הכבד". הוא שכיח יותר בקרב שמנים, אבל אופייני לא רק להם; הוא מופיע אצל אנשים עם רמות גבוהות של שומנים בדם, אבל גם אצל אנשים עם רמות נורמליות; הוא אופייני יותר לחולי סוכרת או קדם-סוכרת, אבל שוב - לא רק אצלם. ההערכה היא שמדובר בשילוב של אי-סבילות לאינסולין, שחרור של חומרים רעילים על ידי תאי שומן ועקה חמצונית הפוגעת בתאי הכבד. ככל הנראה, יש למחלה גם בסיס גנטי, והיא מושפעת מרמות גבוהות של סוכר פירות מעובד. רק חשבו על כך שסוכר פירות נמצא אפקטיבי מאוד בפיטום אווזים והפיכת הכבד שלהם לשומני. כנראה שיש לו השפעה דומה גם על בני אדם.

דווקא משום שלא ידוע מי מבעלי הכבד השומני יפתח תסמינים, הצלחה בפיתוח תרופה עשויה להיות בוננזה של ממש לחברות התרופות. מבחינתן מדובר בעוד שוק ממש כמו התרופות להורדת כולסטרול. גם במקרה הזה התרופות מטפלות בגורם סיכון שלמעשה טרם התפתח למחלה, ומטופלים בהן באופן יומיומי אחוזים ניכרים מהאוכלוסייה. רק לשם המחשה, ליפיטור, התרופה המובילה להורדת כולסטרול, נמכרה ביותר מ-141 מיליארד דולר בכל שנות הפטנט שלה, פי 2 מהתרופה הבאה אחריה, מדלל הדם פאביקס. אחרי ליפיטור, חברות התרופות העריכו שלא יהיו עוד שווקים כאלה של טיפולים תרופתיים נרחבים באוכלוסייה גדולה של בריאים-בעיקרון, אבל תרופות לטיפול בכבד שומני עשויות להיות כאלה.

האבחון: למה לא נבדקים?

אם מדובר בתופעה נרחבת כל כך, מדוע המודעות של קופות החולים אינן זועקות לעברנו "לכו להיבדק"? עד לפני עשור, כבד שומני נחשבה בעיני רופאים מחלה משעממת של אנשים משעממים שאוכלים יותר מדי, כלומר, מחלה שאין לה תרופה או התערבות ניתוחית מקובלת, ועד היום אפשר היה רק לומר לחולים בה אותה מנטרה של "תעשו ספורט ותאכלו בריא" - מנטרה שלא תמיד מובילה לתוצאות.

בהיעדר תרופה, לא הומלץ בארה"ב, וגם לא בישראל, לבצע בדיקות סקר לכבד שומני. הרציונל של המדינות היה כזה: מה יעזור לאדם, שממילא מודע לחשיבות של ספורט ואוכל בריא, לדעת שיש לו גורם סיכון נוסף שהוא אינו יכול לשלוט בו בתרופות? עדיף להשקיע את התקציבים של בדיקות הסקר במחלות כמו סרטן, שאם תופסים אותן בזמן ניתן להכריע אותן בטיפול תרופתי.

היום הגישה הזאת מתחילה להשתנות. יש כמה תרופות למחלה הנמצאות בפיתוח, ובעולם הרפואה הבינו שכדאי שאנשים יידעו אם יש להם כבד שומני - גם כדי לתת להם מוטיבציה גבוהה יותר לבצע שינוי באורח החיים, בעיקר אם הם אינם סובלים מגורמי סיכון אחרים ולכן חושבים בטעות שהם בריאים, וגם כדי לוודא שאותם אנשים הסובלים מכמה גורמי סיכון ומכבד שומני יקבלו טיפול אגרסיבי יותר.

הימצאות של כבד שומני יחד עם מאפיינים אחרים של הסינדרום המטבולי - לחץ דם גבוה, סוכרת או קדם-סוכרת, כולסטרול גבוה והשמנה - מגבירה את הסיכונים הכרוכים במחלות הסינדרום. כלומר, סוכרת עם כבד שומני היא מסוכנת יותר מאשר סוכרת בלי כבד שומני, ויש לטפל בה באגרסיביות רבה יותר. אדם שמנמן יכול להיות בריא לחלוטין, אך אם יש לו גם כבד שומני, ימליצו לו במיוחד להפחית בצריכת שומן וסוכר ולרזות.

לעתים קרובות, שומניות בכבד היא התסמין הראשון של הסינדרום המטבולי, ויש גם הטוענים שהכבד משחק תפקיד משמעותי בהיווצרות אותו סינדרום וכי אם יכולנו לעצור את התופעה בכבד, היינו מקלים את עומס החולי כולו.

איך תדעו אם יש לכם יש כבד שומני? זו לא שאלה פשוטה. הסימנים הקליניים של המחלה הם עייפות, חולשה ואובדן משקל - תסמינים שלרוב לא יעוררו תשומת לב מיוחדת, ובוודאי לא יצביעו על כך שיש לבחון את הכבד באופן ספציפי. גם בדיקה של תפקודי כבד לא תמיד תצביע על קיומו כבד שומני, אם עולה חשד מפנים את המטופל לבדיקת הדמיה (אולטרסאונד, למשל). אם רואים כיסים של שומן בכבד, הרי שמדובר בכבד שומני. ביופסיה של הכבד תשלים את התמונה ותבהיר אם מדובר בשלב מתקדם יותר, שבו כבר התפתחה דלקת בכבד.

המחקר: איפה המפתח?

המחקר של המחלה, אומר פרופ' אורן, אינו לגמרי חדש. הוא התחיל בשנות ה-90 של המאה הקודמת, אך אחרי שכמה ניסיונות בתרופות נכשלו, חברות התרופות עשו הפסקה. "ההערכה שלי היא שבתחילת הדרך נוסו ונכשלו כמה תרופות מהסוגים של נוגדי סוכרת, נוגדי השמנה ונוגדי דלקת, אבל משנכשלו, חברות התרופות ויתרו. ואולי הן בעצם חיכו שיפוגו הפטנטים על התרופות להורדת לחץ דם, כולסטרול וכדומה, שכן תרופה נגד כבד שומני הייתה יכולה לפגוע בהכנסות מהתרופות האלה", הוא אומר ומוסיף שאף שאין היום תרופה ייעודית למחלה, ב-2010 נמכרו בכ-600 מיליון דולר תרופות למחלות שונות (למשל תרופות לסוכרת ותוספי מזון) לחולים בכבד שומני. מדובר בשימוש off label, כלומר בהחלטה של רופא להשתמש בתרופה שלא למחלה שלשמה נועדה במקור.

כך או כך, כעת המחקר בתחום שוב תוסס ובמעבדות בודקים היום כמה כיוונים לטיפול בכבד שומני. למשל, מחקרים ראשוניים מנסים לבחון אם נוגדי חמצון יכולים לעזור בהגנה על הכבד השומני מפני התפתחות של דלקת. כמו כן נבחנת אפשרות הטיפול בתרופות אנטי-סוכרתיות גם במי שאין לו סוכרת. גם נמצא שאנשים שמנים מאוד העוברים ניתוח קיצור קיבה או מעקף קיבה נהנים משיפור במצב הכבד שלהם, אולם זה כמובן פתרון קיצוני.

אם נחזור לתרופה שאיתה התחלנו - התרופה של חברת אינטרספט שהקפיצה את שוק ההון האמריקאי - מדובר בחומר שמקורו במיצי המרה של הגוף, ונמצא שהוא יכול להגן על תאי הכבד מפני מוות. הוא אינו מתערב במנגנון המחלה, שעדיין אינו מובן לגמרי, ואינו מפחית את השומניות, אך מחזק את העמידות של תאי הכבד מול הדלקת.

קיימות עוד כמה חברות המפתחות תרופות חדשניות למחלה, ובהן גלמד הישראלית, הצפויה לצאת להנפקה בקרוב ומבוססת אף היא על חומרים הנמצאים באופן טבעי במיצי המרה. אבל כרגע, העיניים נשואות בעיקר לאינטרספט, שנמצאת בשלבי הניסוי הכי מתקדמים בין החברות.

לא פעם נוטים להאשים את חברות התרופות בהמצאת מחלות, אבל במקרה הזה יכול להיות שאם נפענח את המנגנון של הכבד השומני נוכל לשפר את הטיפול בכל המחלות הקשורות בסינדרום המטבולי.

 הספקטרום של הכבד השומני

 שיעור-הסובלים-מכבד-שומני