"במרוץ לפיתוח אנטיביוטיקות חדשות, החיידקים מנצחים"

חוזה המדינה, בנימין זאב הרצל, נפטר בגיל 44 ככל הנראה מסיבוכים של מחלת הזיבה, שבה נדבק בצעירותו, כאשר ביקר אצל זונה. בתקופת חייו, בסוף המאה ה-19, לא הייתה תרופה לזיבה. היום ניתן לטפל בה באנטיביוטיקה, אבל מחר אולי המשפט הזה כבר יהיה לא נכון. בדוח מקיף שפורסם בסוף השבוע האחרון, הבוחן את עמידותם של שבעה חיידקים נפוצים לאנטיביוטיקה ב-114 מדינות, מציין ארגון הבריאות העולמי את הזיבה בין המחלות הזיהומיות שהפכו בשנים האחרונות מסוכנות יותר משום שהן הפכו עמידות לאנטיביוטיקה. זו אחת המחלות שבגינה הארגון טוען כי "עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה אינה אפוקליפסה עתידית - זה מתרחש עכשיו".

זיבה היא כאמור רק אחת המחלות שהפכו אלימות יותר ועמידות בפני טיפול בשנים האחרונות. ב-2012 נרשמו 450 אלף מקרים של שחפת עמידה לתרופות רבות, ב-92 מדינות. מלריה הפכה עמידה לרוב התרופות של הקו הראשון, כלומר התרופות היעילות ביותר ובעלות תופעות הלוואי החלשות ביותר, ברוב המדינות שבהן היא נפוצה. כיום חולים במלריה מטופלים בסוגי אנטיביוטיקה שמזיקים יותר מבעבר.

אבל משבר האנטיביוטיקה ניכר גם במחלות פשוטות ושכיחות הרבה יותר. לדברי פרופ' רן בליצר, מנהל מכון כללית למחקר ומנהל מחלקת תכנון מדיניות בריאות, משרד רופא ראשי בכללית, כבר היום ניתן לראות בבתי החולים בישראל אנשים שלא ניתן לטפל בהם באנטיביוטיקה - בעיקר חולים שנדבקו בחיידקים עמידים ואלימים במיוחד או אנשים עם מערכת חיסון חלשה - אבל בעתיד הלא רחוק כולנו עלולים למות גם מזיהום או חתך פשוט.

"חלק מהאנטיביוטיקות שנהגנו לרשום כברירת מחדל לטיפול בדלקת בדרכי השתן או דלקת ריאות פתאום כבר לא עובדות", אומר פרופ' בליצר, "כיום יש לנסות כמה סוגי אנטיביוטיקה, או לבחור באנטיביוטיקה שנחשבת טובה פחות. דווקא משום השימוש המועט בהן בעבר, היום הן ברירת המחדל המוצלחת יותר. המחלות הופכות ממושכות יותר ואגרסיביות יותר". סוגי האנטיביוטיקה שפונים אליהן לאחר שטיפול 'הקו הראשון' נכשל, הם גם בדרך כלל יותר יקרים ולכן הפגיעה היא גם בתקציב הבריאות. בישראל זה אינו שיקול משמעותי. במדינות עולם שלישי - מאוד".

העמידות: לא רק אמא אשמה

בתופעת שימוש היתר באנטיביוטיקה המובילה לעמידות החיידקים, נהוג בדרך כלל להאשים את ההורה שדורש בתקיפות מהרופא לרשום אנטיביוטיקה לילד, גם אם הוא סובל מצינון ויראלי קל, ואת החולים הנוטלים אנטיביוטיקה על דעת עצמם בין אם יש בה צורך ובין אם לאו. אכן, יש השפעה לתופעה הזאת של שימוש יתר בקהילה ורואים קשר בין האזורים המועדים לחיידקים עמידים (ראו מפה) לבין מדיניות חלוקת האנטיביוטיקה הנהוגה בהם, אבל היא אינה הגורם היחיד לעמידות החיידקים.

אולם זה בהחלט לא הגורם היחיד. גם מטיילים בריאים הנוטלים אנטיביוטיקה כטיפול מונע למלריה למשל תורמים לתופעה. חיידקי הגוף הופכים עמידים יותר בפני התרופה, והעמידות הזאת מחזקת את כל החיידקים שאיתם חיידקי גופכם יבואו במגע. כך מטיילים מגבירים את העמידות של חיידקי מלריה לאנטיביוטיקה במדינת העולם השלישי שאירחה אותם, לעתים ללא צורך - רוב המטיילים אינם באמת מגיעים לאזורים מוכי מלריה, אלא מסתובבים בערים ובאזורים תיירותיים. לכן אחת ההמלצות של ארגון הבריאות העולמי היא להפחית את השימוש באנטיביוטיקה כטיפול מונע במטיילים.

גורם נוסף הוא ריבוי האנשים עם מערכת חיסונית חלשה. באותם אנשים משגשגים חיידקים מכל הסוגים, וכשחיידקים מתרבים ואוכלוסייתם נעשית צפופה יותר, הם גם בעלי סיכוי גבוה יותר "להדביק" זה את זה בעמידות. לחיידקים יש תכונה ייחודית - כאשר הם פוגשים זה את זה, הם יכולים להעביר זה לזה חלק מה-דנ"א שלהם. כך גם חיידקים שמעולם לא נתקלו באנטיביוטיקה מייצרים עמידות אליה.

לדברי פרופ' בליצר, הסיבות לכך שיש יותר אנשים עם מערכת חיסונית מדוכאת הן הזדקנות האוכלוסייה וכן מחלות חדשות המדכאות את מערכת החיסון כמו איידס. גורם נוסף הוא תרופות המדכאות את מערכת החיסון, הניתנות לחולים שעברו השתלה או לחולים במחלות אוטו-אימוניות, שבהן מערכת החיסון תוקפת את הגוף עצמו. התרופות הללו הן חשובות, הן מאריכות חיים ומונעות סבל, אבל יש להן גם מחיר. חברות התרופות עובדות קשה כדי לפתח תרופות המדכאות רק את הפעילות הלא רצויה של מערכת החיסון בלי לפגוע ביכולתה לזהות ולהשמיד פולשים אמיתיים, אבל זו משימה קשה והמוצרים בתחום רחוקים היום מסלקטיביות אמיתית.

צריכת היתר של אנטיביוטיקה מתבטאת גם בצלחת, ואם לדייק - בבשר שאנחנו אוכלים. הנושא טעון ושנוי במחלוקת, אבל יש הסכמה על העובדות הבסיסיות: חיות המשק מתגוררות בצפיפות גדולה, בתנאי עקה נפשית המדכאים את מערכת החיסון ולעתים גם בתנאים מאתגרים ברמה ההגיינית. לכן הן מקבלות אנטיביוטיקה כטיפול מונע. האנטיביוטיקה הזאת בהכרח יוצרת עמידות בקרב החיידקים של בעלי החיים. מומחים טוענים שרוב החיידקים הללו אינם מסוכנים לבני אדם, ובכל זאת, מדי פעם חיידק של חיות עובר מוטציה, כפי שקרה בשפעת העופות, ופוגע גם בבני אדם. כמו כן, בני אדם עלולים לצרוך בעצמם את האנטיביוטיקה שקיבלו החיות כשהם אוכלים את הבשר, וכך לחשוף את גופם ואת חיידקי-האנוש שבהם לעוד אנטיביוטיקה מיותרת.

לפי תקנות משרד החקלאות, חייב לעבור זמן מסוים בין הפעם האחרונה שחיה קיבלה אנטיביוטיקה לבין שחיטתה כדי שהחומר יסולק מן הגוף, ובכל זאת עלולים להיות שיירים. החיות גם מפרישות את האנטיביוטיקה בצואה שלהן, שלעתים משמשת דשן לצמחים. הצמח שגדל בתוך הדשן הזה אינו מכיל את האנטיביוטיקה, אך אם לא רוחצים אותו היטב, עלולים להיות עליו שאריות הן של אנטיביוטיקה והן של חיידקים עמידים שמקורם בחיות.

אגב, גם הצואה שלנו, עם האנטיביוטיקה שאנחנו נוטלים, מגיעה למי הים ומזהמת אותם, וכך הופכת את החיידקים במים לעמידים יותר.

חיידקי המעי: האיזון מופר

לשימוש היתר באנטיביוטיקה יש גם השפעה מפתיעה יותר - לא רק על יכולת הטיפול במחלות זיהומיות אלא גם על מחלות "סגנון חיים" כמו השמנה וסוכרת, שהפכו נפוצות כל כך.

בספרו Missing Microbes: How the Overuse of Antibiotics Is Fueling Our Modern Plagues מסביר ד"ר מרטין בלסר, בעבר אחד החוקרים ב"פרויקט המיקרוביום" של אונ' ניו יורק, את האופן שבו המנגנון הזה פועל. גוף האדם מכיל כל כך הרבה חיידקים, עד שכמות החומר הגנטי של החיידקים בגוף שלנו גדולה מכמות החומר הגנטי של התאים שלנו עצמנו. זהו ה"מיקרוביום" - הרכב החיידקים בגופנו המשפיע על בריאותנו כמו היה איבר חשוב נוסף בגוף. כך בשנים האחרונות מתברר והולך שתמהיל החיידקים משפיע מאוד על האופן שבו הגוף מעכל מזון, מתנהג ברמה המטבולית וגם מגן על עצמו מפני מחלות. נטילת אנטיביוטיקה מחרבת את האיזון הטבעי של החיידקים הללו ומשפיעה על הבריאות.

"באמצעות האנטיביוטיקה אנחנו מנתבים את עצמנו לעולם בלתי מוכר לחלוטין מבחינה רפואית", אומר ד"ר בלסר. לדבריו, אין לדעת כיצד נראה עולם שבו הגוף האנושי הרג לחלוטין את אוכלוסיית החיידקים ה"טובים" שלו ע"י אנטיביוטיקה. מדובר בגוף אנושי אחר מזה שאנחנו מכירים.

קבוצה בשם Extending the Cure, שמיפתה את עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה ואת דפוסי השימוש באנטיביוטיקה במדינות שונות ביחס לרמות הבריאות הכלליות במדינות הללו, גילתה שבמדינות שבהן יש שימוש לרעה באנטיביוטיקה, רואים גם יותר השמנה, מחלות לב, סוכרת ולחץ דם גבוה.

מריאנה אורבך, דיאטנית בכירה בשירותי בריאות כללית, וד"ר ערן אלינב ממכון ויצמן, החוקר את אוכלוסיית חיידקי המעי עם פרופ' ערן סגל, טוענים שהקשר הישיר בין אנטיביוטיקה להשמנה או סוכרת עדיין לא הוכח, אולם הוא הגיוני מאוד. האנטיביוטיקה הורגת כל מיני חיידקים, גם את חיידקי המעי ה"טובים", ומשאירה במעי רק את החיידקים העמידים בפניה - אוכלוסייה דלה יותר.

מחקרים חדשים מראים כי סוג אוכלוסיית חיידקי המעי משפיע באופן ברור על האופן שבו הגוף מעבד מזון. אם תשנו את תמהיל החיידקים, למשל על ידי נטילת אנטיביוטיקה, אתם עלולים להתחיל להשמין ממזונות שונים לגמרי מבעבר, שכן החיידקים במעי מעבדים אותם אחרת. אצל כל אדם תהיה לאנטיביוטיקה השפעה שונה, תלוי בתמהיל החיידקים האישי שלו, אבל אורבך נשבעת שניסיונה הקליני מעיד על אנשים שהחלו להשמין אפילו מחסה. אלינב טוען כי שמע עדויות כאלה כמעט מכל אנשי המקצוע בתחום התזונה.

"מבחינת אוכלוסיית החיידקים שלנו, אנטיביוטיקה היא אירוע קטסטרופלי", אומר אלינב. תמהיל חיידקי המעי משתקם לאט מאוד אחרי מתן אנטיביוטיקה ולעולם אינו חוזר לעצמו לגמרי".

עם זאת, אלינב מציין כי ייתכן שאפשר גם לרפא מחלות מסוימות, שאינן זיהומיות, על ידי אנטיביוטיקה. למשל, כמה מאמרים הראו שניתן לרפא סוכרת מבוגרים בעכברים באנטיביוטיקה. במקרה הזה, דווקא חיידקים לא עמידים הם אלה שמחמירים את הבעיה, וניתן לסלקם באמצעות התרופה היעילה הזאת.

מחלות כרוניות נוספות מלבד סוכרת או השמנה יכולות להיות מושפעות מתמהיל החיידקים במעי. כמה מחקרם חדשים יחסית הראו השפעה של חיידקי המעי על מודלים של אוטיזם ואסתמה בחיות שיש להן נטויה גנטית לכך. עדיין לא ברור אם ואיך אנטיביוטיקה משפיעה, אך זה אחד התחומים החמים במחקר.

פרוביוטיקה: החלופה האמיתית?

"במרוץ לפיתוח אנטיביוטיקות חדשות, החיידקים מנצחים", אומר אלינב. "הם מפתחים עמידות הרבה יותר מהר מכפי שאנחנו יכולים לפתח תרופות חדשות". וארז ליבנה, מנכ"ל חברת Vecoy Nanomedicine המפתחת תרופות חדשות למחלות זיהומיות (בעיקר לווירוסים), מוסיף: "זה לא שאין לנו יכולת להמציא אנטיביוטיקות פוטנציאליות חדשות, אבל הן לא מגיעות לשלב האישור, כי איזו חברה מסחרית רוצה לחכות 15 שנה לפיתוח תרופה? אנחנו דורשים יותר מדי רגולציה".

חוץ מזה, ככל שמגבילים את חברות התרופות בשיווק אנטיביוטיקה, בשל החשש מיצירת עמידות, כך פחות משתלם להן לפתח את התרופות הללו.

"ה-FDA, רשות המזון והתרופות האמריקאית, ספגה על כך ביקורת רבה וטענו נגדה שהיא מסכנת את כולנו מרוב שהיא רוצה להיות צדיקה יותר מהאפיפיור".

אבל יכול להיות שהתקווה נעוצה במקום אחר דווקא. אם ככל שיש חיידקים טובים או ניטרליים רבים יותר בגוף כך יקשה על החיידקים העמידים לשגשג (ואנטיביוטיקה הורגת גם את החיידקים הטובים), ההיגיון אומר שיש להרבות אותם, ואת זה מנסה לעשות הפרוביוטיקה, אבל "רוב הניסויים שבהם ניתנה פרוביוטיקה לטיפול במחלות זיהומיות או לאחר נטילת אנטיביוטיקה לא הביאו לשינוי משמעותי", אומר אלינב. "כנראה לא נתנו את החיידקים שצריך לתת, אלא חיידקים שהיה קל לתעשייה לייצר - למחלות שלא היה מושג מה הבעיה החיידקית בהן. כעת, עם הידע החדש ההולך ונצבר, אפשר לנסות שוב".

אותם "חיידקים שקל לייצר" הם בעיקר חיידקי החלב, הנמצאים למשל ביוגורט. לדברי אורבך, דווקא יש עדויות מחקריות לאפקטיביות שלהם בטיפול במחלות. "חיידקי החלב מתחרים עם החיידקים העמידים על אתרי הקשירה שלהם. הם מורידים את רמת החומציות והופכים בכך את הסביבה של הגוף לרעילה לחיידקים פתוגניים רבים. במחקרי חיות נמצא שהחיידקים הטובים מעודדים את שגשוג תאי המעי, המהווים חיץ בין חיידקי המעי (גם המזיקים שביניהם) לשאר הגוף. כמו כן, נראה שהם מפחיתים דלקות ושומרים על הסטטוס קוו בין פעילות חיובית ושלילית של מערכת החיסון. אנטיביוטיקה עלולה לגרום עלייה לא מבוקרת ברמות הדלקת, ופרוביוטיקה יכולה לעזור.

הגרסה הקיצונית של טיפול פרוביוטי היא הפרוצדורה של השתלת צואה, שתוארה במדור זה בעבר. כשמה כן היא - נוטלים צואה מאדם בריא ומחדירים אותה למעי של אדם חולה, כך שמערך חיידקי המעי שלו משתנה וקל לו יותר להילחם בחיידקים אלימים. במפתיע, השתלת צואה היא היום החלופה האמיתית היחידה לאנטיביוטיקה, והיא משמשת כבר היום כטיפול בחיידק בית חולים אלים בשם קלוסטרידיום. הטיפול הזה, מגעיל ככל שיהיה, כבר היום מציל חיים, ובעתיד הוא יוכל אולי לשמש לטיפול במחלות נוספות, למשל מחלות מטבוליות.

פרוביוטיקה היא היום "המערב הפרוע", טוען ד"ר בלסר בספרו. "נראה שהיא בטוחה יחסית, אבל השימוש בה לא מכוון. אני מאמין גדול בעתיד התחום, כשההתאמה של החיידקים תהיה אישית על פי מה שחסר לאותו אדם".

ההתמודדות: האם הבידוד חוזר?

כדי להפחית את עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה, יש להפחית את השימוש בה, וכיום מחנכים מומחים לבריאות הציבור את הרופאים בקהילה ובבתי החולים שלא לטפל בכל זיהום חיידקי באנטיביוטיקה באופן מיידי, אלא לתת למערכת החיסון של חולים בריאים יחסית לעבוד קצת בעצמה. "האתגר של מערכת הבריאות בשנים הקרובות יהיה להטמיע מדיניות מושכלת של שימוש באנטיביוטיקה בקהילה ובבתי החולים", אומר בליצר. "במקרה הזה - טיפול יותר רחב ואינטנסיבי בפירוש אינו יותר טוב". עם זאת, מתחננים אנשי מערכת הבריאות - ברגע שקיבלתם טיפול אנטיביוטי, אתם חייבים להשלים את כל תקופת המרשם, בתקווה שכך נהרוג גם את החיידקים העמידים יותר באותו רגע והם לא ישגשגו ויתפשטו.

היום מתבסס גם פתרון האין-ברירה של "לשמור" סוגי אנטיביוטיקה מסוימים כך שלא יהיו נהוגים בטיפול בציבור הרחב, אלא רק בבתי חולים ובחיידקים אלימים, וזאת כדי לא "לשחוק" אותן.

מעבר לכך, מדגישים גורמים העוסקים בנושא הזה את זוג החברים הישנים והטובים של הרפואה - היגיינה ובידוד. רשתות חברתיות מאפשרות היום לאתר ביתר קלות היכן מתבססת מגיפה של מחלה זיהומית, וניתן לפרסם הנחיות מיוחדות כיצד למנוע חשיפה למחלה וכך להאט את קצב התפשטותה. ייתכן שבעתיד נראה תרחישים דוגמת אלה שהיו השראה לספר "הדבר", ובהם אזורים מסוימים ייסגרו לתנועה כך שחיידק אלים יכחיד את עצמו בתוך אוכלוסייה סגורה.

פעולות קיצוניות המשלבות היגיינה ובידוד כבר הובילו לירידה ברמות ההדבקה בחיידק "בית החולים" MRSA בבריטניה, כך שאפילו בעולם שבו האנטיביוטיקה נחלשת, המידע שיש לנו לגבי התפשטות מחלות עשוי לעזור לנו למנוע מגיפות ענק. הוא רק לא יציל את אלה שכבר נדבקו.

עובדים על חלופות לאנטיביוטיקה

בקטריופג'ים

בתקופת המלחמה הקרה נהגו במדינות בגוש הסובייטי לטפל במחלות באמצעות בקטריופג'ים - קוקטייל של וירוסים שהורגים חיידקים, אומר ארז ליבנה, מנכ"ל Vecoy Nanomedicine. "כשהוסר מסך הברזל, הגוש המזרחי נחשף לאנטיביוטיקות ונטש את הבקטריופג'ים, אך כעת חוזרים לחקור אותם. מדובר בטיפול מסוכן, כי וירוסים בעצמם עלולים להפוך מסוכנים לבני אדם, אבל מול החלופה של אי טיפול במחלות חיידקיות בכלל, זו אולי חלופה טובה".

טיהור באמצעות כלור ו-UV

שיטות הטיהור הללו קיימות ונמצאות בשימוש, אולם הן עשויות להיות פופולריות יותר ככלי לסילוק חיידקים מן המזון טרם צריכתו או כדי למנוע זיהומים בבתי חולים.

מלכודת דנ"א

שיטה שמפתחת חברת וקוי, והיא כנראה החדשנית ביותר. היא נועדה להיות "אנטיביוטיקה לווירוסים" אך היא מתאימה גם לחיידקים קטנים במיוחד. בשיטה זו, יוצרים באמצעות DNA Origami מבני דנ"א הכוללים רכיב שהווירוס נוהג לזהות בתאים אמיתיים, כדי להיכנס אליהם ולהתרבות בהם. אלא ש-Vecoy מחליפה את התא במלכודת, הווירוס מזהה את הרכיב שהוא צריך, נכנס לתוך המלכודת ונתקע בה, בלי יכולת להתרבות או להשתחרר.

להעיר כדי להרוג

קבוצת חוקרים מאוניברסיטת Northeastern בארה"ב גילתה שחיידקים עמידים מכילים בדרך כלל קבוצה מיוחדת של תאים שהפעילות בהם מועטה אבל הם שורדים היטב. לכן קוראים להם Persisters. כיום, סוגי האנטיביוטיקה פוגעים בתאי חיידק כשהם פעילים, ולכן אותם תאים ישנוניים שורדים, אבל החוקרים גילו שחומר בשם ADEP, המופק בעצמו מחיידקים, מעורר את התאים הללו ואז קל יותר להרוג אותם. אמנם החיידקים עם הזמן מפתחים עמידות ל-ADEP, אולם חיידק שפיתח עמידות לחומר הזה הוא בדרך כלל חלש יותר מחיידק אלים רגיל, טוענים החוקרים. לכן קוקטייל של ADEP ואנטיביוטיקה יכול להרוג חיידקים אלימים, ובמיוחד את חיידק בית החולים MRSA. עכשיו רק צריך למצוא חברת תרופות שתפתח את המוצר.