זה המחקר שיעזור לטפל בפרקינסון, באוטיזם ובאפילפסיה?

תארו לכם את המחזה הבא: דיסקוטק מלא אנשים החובשים כובע שקוף ומתוכו יוצא סיב אופטי. בכל אחד מהסיבים מתרחשת מסיבה של אורות, והנוכחים מתנהגים באופן מוזר, כאילו כוחות חיצוניים מניעים אותם לכאן ולכאן. והנה, עם הזמן מתגלה דפוס: כל מי שמואר בוורוד רוקד במעגלים בקוטר זהה; כל מי שכובעו מואר בכחול עוצר ובוהה באוויר כאילו נזכר במשהו חשוב; ומי שכובעו מואר בירוק מסתובב ופונה לחבק את חבריו.

מסיבת הדיסקו המשונה הזאת נשמעת כאילו היא לקוחה מסרט מדע בדיוני, אבל כבר היום אפשר לצפות בה ביו-טיוב בגרסת העכברים. העכברים המתנהגים באופן החשוד הזה אינם מחוברים לאלקטרודות המשפיעות על תאי מוחם, זה האור בלבד שגורם לשינוי ההתנהגות שלהם. בשנים האחרונות, הצליחו חוקרים להשפיע על עכברים בעזרת אור במגוון דרכים: בחלק מהעכברים הצליחו לקבע זיכרונות, אצל אחרים מחקו זיכרונות ובקבוצה נוספת הצליחו לשנות את חוויית הזיכרון - ממפחיד לנעים ולהיפך. השינוי התחולל רק בפרק הזמן שבו האור דלק ולעתים גם מיד לאחר שנכבה. כעבור זמן העכברים חזרו לעצמם.

זוהי האופטוגנטיקה, משדות המחקר הכי מלהיבים בתחום חקר המוח. היא מאפשרת, באמצעים שמיד נסביר, להגדיר קבוצה מסוימת של תאי מוח ולשתול בהם מידע גנטי, כך שיוכלו להגיב לתדר מסוים של אור. כאשר מאירים את המקום, קבוצת הנוירונים הזאת מתנהגת כפי שאנחנו רוצים.

למעשה, אופטוגנטיקה היא היום השיטה הכי מדויקת לגרות את המוח. בעוד גירוי מגנטי או חשמלי הוא גס יחסית, גירוי אופטוגנטי הוא ספציפי מאוד, ולכן הוא כלי מחקר קריטי המאפשר להבין טוב יותר אילו תאים בדיוק מעורבים במחלות נפש ומוח מסוימות. מעבר לכך, הוא יוכל אולי בעתיד לשמש כלי טיפולי באמצעות מניפולציה על המוח, ברמות דיוק שלא הכרנו עד כה.

"אופטוגנטיקה מאפשרת להגדיר שנוירונים מסוימים שבחרנו בקפידה יגיבו לתדר מסוים של אור", אומר ד"ר עופר יזהר ממכון ויצמן, אחד המדענים המובילים בתחום בישראל, שהיה חבר בקבוצת המחקר באוניברסיטת סטנפורד, שנחשבת מובילה עולמית בתחום. "מפת הנוירונים במוח מורכבת מאוד, ויכולים להיות שני תאים שיושבים זה לצד זה, אך הם בעלי תפקידים שונים לגמרי. באמצעות אופטוגנטיקה, אנחנו יכולים לבודד כל תא ותא על פי מאפייניו. למשל, אפשר להאיר תאים שמגיבים רק לכימיקל מסוים או רק את התאים באזור מסוים במוח שמתקשרים עם אזור מסוים אחר. ממש ליד יכול לשבת תא שלא מתקשר עם אותו אזור אחר, ונוכל לבחור בדיוק איזה משניהם לגרות.

ומה שמלהיב עוד יותר, אנחנו יכולים לבצע פעולות התלויות בזמן. למשל, אם אחשוף את הנבדק לתמונה של פיל במשך שעה, אוכל אחר כך לקבוע שרק תאים שפעלו באותה שעה יגיבו לאור, ואז בכל פעם שאדליק את האור במוח הנבדק, יעלה בעיני רוחו הזיכרון של תמונת הפיל, אפילו אם הוא חושב עכשיו על משהו אחר לגמרי. כמובן, זה עדיין לא ישים בבני אדם".

תיאורטית, אם הוא בדיוק צריך ללכת לשירותים, אז בכל פעם שתאיר את המוח שלו, הוא גם יראה לנגד עיניו פיל וגם יצטרך ללכת לשירותים?

"יש כאן ספציפיות כפולה: גם של סוג התאים וגם של האזור במוח. אם אנחנו מאירים אזור במוח שקשור בזיכרון, נפעיל רק את התאים שנמצאים שם. התאים הקשורים להליכה לשירותים בכלל נמצאים באזור אחר. בגלל מכלול התכונות הללו, השיטה כל כך מדויקת".

מחקר נולד: כשאצות פוגשות הנדסה גנטית

המחקר בתחום האופטוגנטיקה התחיל בכלל משני כיוונים שונים ולא קשורים: חקר אצות והנדסה גנטית.

קבוצה מסוימת, שבסיסה בסן פרנסיסקו, חקרה זן מסוים של אצות ושל חיידקים המגיבים באופן מיוחד לאור - כאשר מדליקים אור בסביבתם הם מתחילים לנוע כאחד לעבר מקור האור. אותם חיידקים ואצות זקוקים לאור למחייתם, הם מפיקים ממנו אנרגיה. התברר שהם מגיבים לאור באמצעות תעלות דומות מאוד לאלה המצויות בתאי העצב של בני האדם ושל חיות אחרות. אלא שאצלנו התעלות נפתחות ונסגרות בתגובה לגירוי כימי, ואילו אצל האצות והחיידקים - בתגובה לאור. במוח שלנו, כאשר התעלות נפתחות ונסגרות, הן גורמות לפעילות הנוירון.

החוקרים התעמקו בתחום בלי שחשבו שיהיה קשור מתישהו בעתיד בחקר המוח. הם זיהו עוד ועוד תעלות באצות ובחיידקים - תעלות שמכניסות זרם חשמלי חיובי, תעלות שמכניסות זרם חשמלי שלילי, תעלות שנפתחות ונסגרות בקצב שונה ותעלות שמגיבות לתדרים שונים. הם גם הבינו איך נראה אותו חלק בגנום של האצה, שמקודד את החלבונים שהופכים לאותן תעלות. כך הם יכלו לייצר את התעלות הללו במעבדה, מתוך רצפי הדנ"א הללו, בתוך האצה או מחוץ לה.

במקביל, התפתח תחום ההנדסה הגנטית, המשמשת היום רבות בחקלאות וגם יש לה יישומים ראשוניים בבני אדם. הנדסה גנטית פועלת באופן הבא: מאתרים רצף גנטי רצוי, מחדירים אותו לווירוס ושולחים את הווירוס להדביק תאים ספציפיים. כשהווירוס מדביק את התא, הוא מחדיר לתוכו את החומר הגנטי הרצוי (זה שהחדרנו באופן מלאכותי לווירוס מלכתחילה). כתוצאה מכך התא מתחיל לפעול באופן שונה - הוא מייצר חלבונים חדשים ומפתח תכונות חדשות. כך, למשל, תירס יכול לבטא גנים של בננה, ותא עצב אנושי יכול לבטא גן של אצה.

המפגש בין שני התחומים התרחש במעבדתו של פרופ' קרל דייסרות (אז עדיין לא פרופסור). הוא היה הראשון שהשתמש בטכנולוגיה של הנדסה גנטית כדי להחדיר לנוירון תעלות מגיבות לאור, שמקורן באותן אצות. תחילה זה נראה חסר סיכוי, אבל הניסוי הצליח. התעלות החדשות שהוחדרו נוספו ליתר התעלות באותו נוירון, והוא המשיך לתפקד כרגיל, עם תכונה אחת מיוחדת נוספת - הוא פועל לא רק בנוכחות החומרים הכימיים הנפוצים במוח, אלא גם בנוכחות אור. המאמר הראשון שדיווח על נוירון אנושי או של חיה המגיב לאור פורסם בסך הכול ב-2005. מאז המחקר בתחום מתפוצץ.

אפשרות למיפוי המוח האנושי

המחקרים שנעשו עד כה בעכברים הם מדהימים. באחד מהם הצליחו החוקרים להאיר את הנוירונים הקשורים במנגנון החיזוק החיובי. בכל פעם שעכבר שהה בצד מסוים של החדר הופעלו באמצעות אור אותם נוירונים, ולאחר מכן בכל פעם שהעכבר הגיע לאותו חדר הוא נטה לשהות בצד ה"חיובי" שלו, אף שמעולם לא קיבל שם פרס. על פי אותו עיקרון, הפעלת נוירונים באמצעות אור בעכבר שנחשף לגירוי מפחיד גרמה לו לפחד שוב אף שהיה בחדר אחר שלא היה בו דבר מפחיד. ברגע שכיבו את האור, העכבר הפסיק לפחד וחזר לענייניו.

למעשה, החוקרים עוררו בו זיכרון מהעבר, כמו בניסוי תמונת הפיל שהזכרנו קודם לכן. ההשלכות העתידיות של זה הן שאולי נוכל "לתעד" חוויות שעברנו באופן הרבה יותר מדויק. נוכל לקבע, למשל, את הזיכרון מיום החתונה ולשחזר את החוויה המלאה - מראות, רגשות, ריחות, מגע - באמצעות הארת פנים המוח שלנו, מתי שרק נרצה. עכשיו רק נשאלת השאלה מה שווה הזיכרון הזה אם אי אפשר להעלות אותו לפייסבוק.

"קיבוע זיכרונות בבני אדם הוא מדע בדיוני רחוק, אך על פי מה שאנחנו רואים בעכברים, זה בהחלט יכול להיות אפשרי", אומר יזהר. "כמובן, זו לא תהיה האפליקציה הראשונה".

בניסוי אחר, עוררו חוקרים מאוניברסיטת קלטק בקליפורניה באמצעות אור מנגנונים הקשורים להתנהגות אלימה של עכברים. "אפשר להפוך עכבר ל'קילר'", אומר יזהר, "כשאתה מפעיל את האור, הוא תוקף כל דבר בסביבתו - זכרים שדומיננטיים ממנו, נקבות שאותם עכברים זכרים אף פעם לא תוקפים וגם עצמים נייחים". ניסוי נוסף עסק בשחזור החוויה מינית, אבל נשאיר אותו לדמיונכם.

המטרה האולטימטיבית היא לבנות מפה מדויקת של המוח האנושי - של המוח הממוצע ושל זה של כל אחד מאיתנו - שבה יתוארו כל התאים לפי המיקום שלהם, התפקיד המדויק שלהם, התאים הנוספים שהם קשורים אליהם ואילו חומרים מפעילים אותם.

המוח הוא איבר המשתנה כל הזמן, בהתאם לגירויים מהסביבה ומהגוף עצמו, ולכן המפה שלו משתנה באופן תמידי ומאוד קשה לעקוב אחריה. הודות לאופטוגנטיקה, לראשונה נראה שמיפוי ברזולוציה כזאת או רק קצת יותר גסה, הוא אפשרי.

בשורה לחולי אפילפסיה?

סימון מדויק של תאים המעורבים בתהליכים שונים יכול לשפוך אור, תרתי משמע, על מנגנונים המעורבים במחלות כמו סכיזופרניה, פרקינסון, אוטיזם, דיכאון, הפרעת קשב או חרדה, ואכן אחוז ניכר מהמחקרים המתפרסמים היום בתחום הנוירולוגיה משתמשים גם בשיטות של אופטוגנטיקה. למשל, במעבדה של יזהר חוקרים כעת התנהגות חברתית: ממפים את המנגנונים של המוח האחראים לה ומשווים את פעילותם בעכברים שהונדסו כך שיפגינו תסמינים דומים לאוטיזם. החוקרים מקווים כי המחקר הזה יאפשר לנו להבין התנהגות חברתית בכלל ואת הביטויים החריגים שלה באוטיזם בפרט.

אבל לאופטוגנטיקה יש גם שימושיים טיפוליים, לא רק מחקריים. "אחת מקבוצות המחקר הראתה בעכברים שניתן לזהות את הנוירונים המעורבים בהתחלה של התקף אפילפטי", מסביר יזהר. "הם השתילו בתאים הללו תעלות מעכבות שמגיבות לאור צהוב, ובהבזק אחד של אור צהוב, הצליחו לדכא את ההתקף".

היום יש מכשירים לגירוי חשמלי של העצבים המושתלים בחולי אפליפסיה ומדכאים התקפים באופן יעיל אך לא מושלם וגם יש להם תופעות לוואי. בעזרת טכנולוגיית האור, ייתכן שבעתיד ניתן יהיה להציע טיפולים הרבה פחות אגרסיביים ויותר מדויקים.

עד כמה העתיד הזה רחוק? כנראה רחוק מאוד, אבל מספיק קרוב כדי שחברת המכשור הרפואי מדטרוניק, מהגדולות בתחומה, תקים קבוצת מחקר לפיתוח טכנולוגיות עתידיות בתחום.

"החסם העיקרי, לדעתי, יהיה דווקא מכיוון התרפיה הגנטית", אומר יזהר. אפשר תיאורטית לטפל בבני אדם בדיוק באותם וירוסים שיש לי בפריזר, שהיום אנחנו משתמשים בהם בחיות. אך למרות שהטכנולוגיה הזאת כבר משמשת ברפואה, למשל לטיפול בחולי סרטן, אני לא בטוח עד כמה אנשים יתלהבו לאפשר לווירוס להיכנס להם למוח ולהדביק את התאים שלהם ולשנות את הגנטיקה של תאי המוח שלהם. הווירוס הוא חסר נזק ככל שאנחנו יודעים, אבל ברור שזה עוד דורש הוכחות אינספור. אנחנו גם יודעים שהתעלות, מרגע שהוחדרו לנוירון, אינן מגיבות לדבר חוץ מלאור. הן מדויקות כמעט כמו התעלות של הנוירון עצמו וגורמות לו לפעול ממש כאילו הופעל על ידי המנגנונים שלו עצמו. אבל גם את זה אנחנו עוד נצטרף להוכיח שוב ושוב, לפני שאפשר יהיה לחשוב לבצע זאת בבני אדם".

כך עובדת טכנולוגיית האופטוגנטיקה

1 המדענים לומדים את הרצף הגנטי של אצות, המאפשר להן לייצר חלבונים המגיבים לאור

2 המדענים משחזרים את הרצף הגנטי במעבדה ומשתילים אותו בווירוס שיודע להדביק רק סוג מסוים ומוגדר של תא מוח

3 הווירוס מוזרק למוחו של המטופל (כיום מדובר בחיות מעבדה), בניתוח

4 עת בתאי מוח ספציפיים יש תעלות המגיבות לאור בתדר מסוים.

5 במוחו של המטופל משתילים סיב אופטי המקרין אור באזור מסוים של המוח

6 בכל פעם שהאור בתדר הנכון מופעל, התעלות בנוירונים הספציפיים שהודבקו בווירוס נפתחות וגורמות להפעלת הנוירון

7 ההפעלה החיצונית של הנוירונים ע"י אור יוצרת התנהגות שוות ערך לזו שהייתה מתקבלת אם היו מופעלים באופן טבעי. כך ניתן להביא באופן מלאכותי לתנועה, חוויה חושית, זיכרון, חיזוק חיובי וכדומה, וכן להתערב במנגנוני מחלה במוח

עין מלאכותית ומוח בצנצנת ג'ל

במעבדתו של פרופ' שי שהם מהטכניון כבר עובדים על יישום ברור של האופטוגנטיקה, אם כי גם הוא עדיין אינו קרוב לשימוש בבני אדם, אפילו לא באופן ניסיוני. מדובר במערכת שתאפשר לשחזר את הראייה לעיוורים שקולטני האור ברשתית שלהם נפגעו. שהם: "הרשתית, אף שהיא דקה, מכילה כמה שכבות של תאים. אנחנו עושים מניפולציה אופטוגנטית לחלק מתאי הרשתית כך שיגיבו לאור, ומנגד אנחנו בונים מעין מקרן שיתרגם את התמונה מבחוץ להבזקים של אור שאכן יכול לעורר אותם תאים. יש כמה קבוצות שעובדות על הרעיון הזה, ואנחנו מתרכזים יותר במקרן".

עצם העובדה שהמוח מקבל שדרים מנוירונים שהושתלו בהן חלבונים המגיבים לאור, אין פירושה שהוא "רואה". אפקט הראייה מתקבל משום שהנוירונים המופעלים הם נוירונים בעין המתקשרים עם אזורי הראייה במוח. ועדיין, לא ברור איזו תמונה תתקבל במוח כתוצאה מגירוי שלהם.

"יש חוקרים שמאמינים כי איזה דפוס גירוי שלא נשדר, המוח ילמד עם הזמן לתרגם אותו לתמונה שקיימת בחוץ", אומר שהם, "אני קצת פחות בטוח, ובצוות שלי אנחנו משתדלים מאוד ללמוד את האופן שבו מערכת הראייה מקודדת מידע מבחוץ ולחקות זאת באופן הקרוב ביותר".

כבר היום קיימות מערכות ניסיוניות ואפילו משווקות המתרגמות תמונה שמתקבלת ממצלמה לגירוי חשמלי שמפעיל את הנוירונים ברשתית, אולם יכולת הראייה היא מוגבלת והניתוח דורש השתלה של רכיב פולשני בתוך העין. שהם שואף לפתח טכנולוגיה פחות פולשנית והרבה יותר מדויקת, הדומה יותר לתמונה טבעית.

במעבדה של שהם מתרחשת פעילות מעניינת נוספת: גידול רשת נוירונית בתוך ג'ל שקוף. "מדובר ברשת נוירונים שיש בה קישוריות, אבל ככל הידוע לנו הקישורית הזאת עדיין אינה מייצגת שום אינפורמציה, כלומר זה מוח טיפש".

מה שה"המוח" הזה יכול לעשות, בשילוב עם כלים אופטוגנטיים, הוא לשמש למחקר ובמיוחד למחקר של תגובת נוירונים מסוימים לתרופות. בעתיד, יהיה ניתן אולי לפתח לכל אחד מאיתנו, מתוך תאי הגזע, נוירונים אישיים ולגדלם כמוח בתוך ג'ל שעליו יבחנו, בעת הצורך, תרופות שונות למחלות נוירודגנרטיביות שיותאמו אישית לחולה.