כוחות הריפוי: האם הרפואה תנצח בקרוב את מחלת הסרטן?

התחושה הייתה יותר של כנס יזמים בעמק הסיליקון מאשר של כנס רפואי רגיל.. ל-30,000 משתתפי הוועידה השנתית של האגודה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) שנערך באחרונה בשיקגו הייתה בהחלט סיבה להתרגש: בכנס הוצגו נתונים מלהיבים לגבי סוג חדש של תרופות, שכינויו הכללי הוא אימונותרפיה - תרופות הממריצות את מערכת החיסון של הגוף לתקוף תאים ממאירים.

הטיפולים משיגים תוצאות ראויות לציון בכמה מהגידולים העקשניים ביותר, כמו מלנומה מתקדמת וסרטן ריאה. לאור תחזית ארגון הבריאות העולמי שמספר המתים מסרטן ברחבי העולם יעלה מ-8.2 מיליון ב-2012 ל-14.6 מיליון ב-2035, הביקוש לתרופות כאלה יעלה בוודאות.

פסקל סוריה (Soriot), מנכ"ל אסטרה-זנקה, מיצרניות התרופות הפעילות ביותר בתחום האונקולוגי, תמצת היטב את האווירה הכללית. "אני חושב שמה שאנחנו רואים כאן הוא טרנספורמציה", אמר. "צריך רק לראות את הנתונים שהוצגו כאן. מה שרואים פשוט משגע את השכל".

אפילו ותיקי מחקר הסרטן, שכבר ראו בימי חייהם גלים קודמים של התלהבות באים והולכים - מכימותרפיה חדשה ועד תרופות מולקולריות ממוקדות - רואים באימונותרפיה יותר מאשר סתם עוד בועה. "טוב להתרחק קצת מהרעש ולהסתכל על דברים בקור רוח", אומר פול וורקמן, מנכ"ל המוסד למחקר סרטני בלונדון. "אבל כמי שאינו אימונולוג, אני מאוד מתלהב מהתוצאות האחרונות. אי אפשר להישאר אדישים לניסוי קליני (של שתי תרופות אימונותרפיה משולבות של חברת בריסטול-מאיירס-סקיב) שמראה שיעור תגובה של יותר מ-50% בחולי מלנומה מתקדמת".

כולם מסכימים שנחוץ מאמץ פיתוח אדיר של שנים רבות כדי לתרגם את ההבטחה של האימונותרפיה החלוצית לטיפולים שגרתיים ובהישג יד לחולי סרטן ברחבי העולם.

הבעיות המדעיות שצריך עדיין להתגבר עליהן כוללות הגדורה טובה יותר מיהם החולים שירוויחו הכי הרבה מהטיפולים החדשים, צמצום תופעות הלוואי והרחבת התרופות למגוון סוגי סרטן. בסופו של דבר, אימונותרפיה צפויה להיות חלק מגישה טיפולית משולבת, שמצד אחד תגייס את מערכת החיסון של הגוף להריגת תאים סרטניים ומצד שני תתקוף אותם ישירות בתרופות מדויקות.

קונצנזוס בוול סטריט

פיטר ג'ונסון, הקלינאי הראשי של מכון מחקר הסרטן הבריטי, מקווה שתחרות תקל את בעיית המחיר הגבוה של התרופות האימונותרפיות, שהגרסאות הראשונות שלהן עולות יותר מ-100 אלף דולר לטיפול בחולה. "יש לנו כבר חצי תריסר מוצרים בניסויים קליניים מתקדמים למדי, ונראה עוד הרבה מוצרים כאלו", הוא אומר.

היצרניות ידגישו את ההבדלים והיתרונות הספציפיים של המוצר שלהן, אבל בפועל, היצע רחב של חלופות צפוי להוזיל את המחירים, כפי שקרה בעבר ברפואה הקרדיו-וסקולרית עם תרופות הסטטין שמורידות את רמת הכולסטרול.

לפי מכוני הבריאות הלאומיים בארה"ב, 279 ניסויים קליניים בתרופות אימונותרפיות נערכים כעת בארה"ב. "ההתפוצצות של ניסויים קליניים היא אינדיקציה חזקה מאוד שהחברות הללו והמשקיעים שלהן בטוחים מאוד שאימונו-אונקולוגיה משנה את כללי המשחק", אומר ג'ים אודונל-טורמי, מנכ"ל מכון מחקר הסרטן בניו יורק.

אנדרו באום, מנהל עולמי של יחידת מחקרי הבריאות בסיטיגרופ, היה מראשוני המריעים לפוטנציאל המסחרי של אימונותרפיה מאז שפרסם ב-2013 סקירה תחת הכותרת "תחילת הסוף של הסרטן". הוא השווה את התרופות החדשות לקוקטיילים שהפכו את נשאי נגיף האיידס (HIV) מנידונים למוות לחולים כרוניים עם תוחלת חיים כמעט רגילה.

התחזית של באום, שהאימונותרפיה תגיע לשיא מכירות שנתי של 35 מיליארד דולר התקבלה תחילה בלגלוג כאופטימית ללא תקנה, אבל הפכה מאז לקונצנזוס בוול סטריט. כעת הוא אומר שזו "בפירוש הערכה ממעיטה".

התרופה החיסונית הראשונה שהגיעה לשוק, Yervoy, פותחה על ידי בריסטול מאיירס סקיב ואושרה לטיפול במלנומה ללא אפשרות ניתוח ב-2011. היא הביאה לגידול דרמטי בשיעורי ההישרדות. מחקרים קליניים גדולים הראו שכמעט רבע מהחולים הקשים שרדו לפחות ארבע שנים. חלקם נשארו עדיין בחיים גם מאז שהניסויים הראשונים בתרופה החלו, לפני כמעט עשר שנים.

שתי תרופות אימונותרפיה נוספות אושרו לשימוש מאז: - Opdivo של בריסטול מאיירס ו- Keytruda של מרק, וחברות פארמה נוספות, כולל רוש, פייזר ואסטרה-זנקה, מפתחות תרופות מתחרות. כל התרופות הללו הן "מעכבות נקודות בקרה חיסוניות" (checkpoint inhibitors), כלומר הסרטן לוחץ על נקודות מסוימות במערכת החיסון (Checkpoints) כדי לבלום את מלחמתה בו, ואילו התרופות משחררות את הבלמים ומחזירות את מערכת החיסון לכשירותה ומאפשרות לה להילחם בסרטן.

רעיון במחיר מציאה

הרעיון של גיוס מערכת החיסון שלנו לתקיפת תאים סרטניים נולד כבר לפני כמה עשרות שנים, אבל הופעת הדור החדש של התרופות נזקפת בראש ובראשונה לעקשנות של רופא אחד, ג'ים אליסון, אימונולוג באוניברסיטת טקסס בעיר אוסטין. אליסון גילה שלתאי T, שתפקידם העיקרי הוא זיהוי והריסת זיהומים ותאים חריגים, יש בלם מובנה שמונע מהם לתקוף תאים בריאים. תאי סרטן מפעילים את הבלם הזה, ובכך מסתירים את עצמם מתאי T של מערכת החיסון ומונעים מראש התקפה עליהם.

ד"ר אליסון פיתח נוגדן שעוצר את מערכת הבלימה הזו ומכר את הרישיון לשיווקה ל- Medarex, חברת ביוטק שנקנתה על ידי בריסטול-מאיירס ב-2009 במה שנראה כעת כמו מחיר מציאה: - 2.4 מיליארד דולר. במשך שנים, קהילת רופאי וחוקרי הסרטן התייחסה אל אליסון ואל עמיתיו האימונולוגים בספקנות רבה.

"הרעיון הסתובב לו במשך שנים, אבל לא היו מאמינים", נזכר טום דייביס, לשעבר מנהל יחידת המדע הקליני ב-Medarex (וכיום ב-Celldex, חברת ביוטק אחרת). "כל מי שהיה מעורב בתרופות החדשות חש כיום תרעומת על חוסר האמון. יכולנו לנוע בקצב מהיר יותר".

החששות הראשוניים שהתרופות החיסוניות החדשות יהיו מוגבלות למלנומה התבררו כחסרי בסיס. מחקרים שהוצגו בכנס Asco הראו עדויות ראשוניות לכך שהן יכולות לכווץ ואפילו למחוק גידולים אחרים בחולים עם פרוגנוזה נוראית, כמו סרטן כבד מתקדם.

חולים שהגידולים שלהם מכילים רמה גבוהה של חלבון בשם PD-L1, מגיבים הרבה יותר טוב לתרופות מהקטגוריה החדשה. מחקר בחולי סרטן ריאה, שפורסם באחרונה, הראה שהאימונותרפיה יעילה בהרבה בתת-קבוצה של חולי "PD-L1 positive" אלו, ומפחיתה את הסיכון למוות ב-60% בהשוואה לכימותרפיה. חולים אחרים, שהגידול שלהם אינו מכיל הרבה חלבון כזה, לא מפיקים כמעט תועלת מהתרופות החדשות.

חברות הפארמה שמפתחות את התרופות מעכבות החסימות עובדות גם על בדיקות נלוות שינבאו אילו חולים יגיבו היטב לתרופות הללו. עד כה, האבחון רחוק מלהיות מושלם: חולים רבים שתוצאת האבחון שלהם שלילית דווקא מגיבים היטב לתרופות, ולהיפך. הבדיקות הללו מציעות רק רמזים, לא תשובות.

בטווח הארוך, התקווה היא כי האונקולוגים יוכלו להחליט על הגישה הטיפולית האופטימלית לכל חולה על ידי קריאת הדנ"א. של תאי הסרטן שלהם. ההליך הזה הופך כעת לזול ומהיר יותר, הודות להתקדמות הטכנולוגיה הגנומית.

"יש ראיות לכך שתאי סרטן שעברו יותר מוטציות מגיבים טוב יותר לאימונותרפיה", אומר פרופסור ג'ונסון ממכון מחקר הסרטן הבריטי. "מערכת החיסון מוצאת שקל יותר לזהות תאים שנראים שונים יותר מתאים רגילים".

הממצא הזה מעודד מפני שתאי סרטן שעברו יותר מוטציות הם בדרך כלל תוקפניים יותר וקשים יותר לטיפול בכימותרפיה, הקרנות או ניתוחים. גם ניסויים במתן שתי תרופות מדכאות חסימות בו זמנית מאותתים שהשילוב הזה מעלה את שיעורי התגובה, אם כי גם תופעות הלוואי עולות.

הסרת בלמים רבמים מדי של מערכת החיסון עלולה לגרום למערכת החיסון לתקוף רקמות בריאות, כלומר למחלות אוטו-אימוניות. המדענים בטוחים שהשילוב של שימוש בתרופות חדשות וותיקות יאפשר בסופו של דבר את השימוש באימונותרפיה לרוב החולים, כולל אלה שאינם מגיבים היטב לטיפולים הנוכחיים, אם כי כמה גידולים, בעיקר במוח, יהיו עדיין קשים לטיפול.

אם הדבר יתאפשר, זו תהיה הצלחה אדירה. אלו שמגיבים היטב לתרופות האימונותרפיה יזכו אולי בכמה שנות חיים נוספות לפחות, בניגוד לתרופות שמתמקדות בגידולים, שלהן יכולים התאים הסרטניים לפתח התנגדות מהירה יותר. המחקר מראה שכאשר מערכת החיסון מתאמנת בזיהוי תאים ממאירים כגופים זרים, "הזיכרון האימונולוגי" הזה מתארך גם במקרים של מוטציה לגידול.

הטיפול במחלה בטווח הרחוק צפוי לשלב אימונותרפיה ומיקוד ישיר של תאי גידול, עם בדיקות גנומיות שיקבעו את הגישה האופטימלית לכל חולה. בכמה מקרים הגידולים יימחקו לתמיד, ובמקרים אחרים החולים יחיו עם סרטן כמחלה כרונית נשלטת.

הילארי תומאס, אונקולוגית ושותפה בחברת הייעוץ לעסקים KPMG, מגדירה זאת כך: "אנחנו עדיין רחוקים מריפוי אמיתי של סרטן, אבל המדע נע קדימה במהירות רבה".

בינתיים בישראל: הטיפולים שכבר מוצעים והחברות המסקרנות

בישראל, נמצאות היום בסל התרופות שלוש תרופות מהדור החדש של האימונותרפיה שאושרו על ידי ה-FDA ומיועדותלטיפול במלנומה גרורתית, אומר ד"ר רענן ברגר, מנהל המערך האונקולוגי בבית החולים שיבא. התרופות הללו הן Ipilimumab של בריסטול מיירס, שפועלת על קולטן CDL4, ושתי תרופות הפועלות על הקולטן PD1 (שאליו נקשר החלבון PD-L1): קטרודה של מרק האמריקאית ו-Opdivo, גם היא מבית בריסטול מיירס.

"מחקרים מראים שהתרופות הללו יכולות להתאים גם לסרטן ריאות מסוג תאים לא-קטנים, ואנחנו מקווים לאשר אותן בסל התרופות בשנה הבאה", אומר ברגר, "בשלב הזה עלותן כ-40 אלף שקל לטיפול, שניתן בכל שלושה שבועות במשך שנה עד שנתיים. חלק מהביטוחים הפרטיים משלמים על כך, אך לא כולם. כיוון שרוב החולים אינם יכולים לעמוד בתשלומים הללו, אנחנו לפעמים מפסיקים את הטיפול. בחלק מהמקרים גם טיפול שהופסק ממשיך להשפיע, כך שאנחנו מנסים למצוא פתרון לכל חולה לפי יכולתו".

לדברי ברגר, אחת הבשורות המעניינות של כנס ASCO הייתה השילוב האפקטיבי בין שתי התרופות Opdivo ו-Ipilimumab, ואולם לחברות הביטוח קשה עדיין לעכל את השילוב הזה, והוא אינו בסל. כך, על המטופל לשלם עשרות אלפי שקלים לטיפול על כל אחת מהתרופות. בסוגי סרטן נוספים, כמו שלפוחית השתן, סרטן כליה, ראש-צוואר, קיבה, הוצ'קינס וסוג מסוים של סרטן המעי הגס, התרופות הללו אמנם עשויות להיות יעילות, אך אין לכך עדיין הוכחות חותכות ולכן הן לא מאושרות רשמית לשיווק בארץ או בחו"ל והן לא מכוסות בביטוחים. רופא יכול היום להגיש בקשה מיוחדת לאישור השימוש בתרופה במקרים אלה, אך החולה יצטרך לשלם עליה מכיסו. לדברי ברגר יש ניסויים בתרופות נוספות, שחולים יכולים להצטרף אליהם אם הם עומדים בקריטריונים מסוימים, אך כמו בכל ניסוי, ייתכן שהחולה ישויך לקבוצת הביקורת ולא יקבל את הטיפול החדש.

בזירת המחקר, ישראל היא מדינה פעילה מאוד, ויש בה כמה חברות בולטות ומסקרנות שפועלות בתחום הזה. אחת מהן היא קומפיוג'ן, הנסחרת לפי שווי של 386 מיליון דולר. החברה קיימה באחרונה כנס משקיעים לדיווח על מציאת Immune Checkpoint (נקודת בקרה חיסונית) חדשה. החברה גילתה באמצעות הטכנולוגיה שלה כבר 11 מטרות שיכולות להיות "ה-PD1 החדש". חברת באייר רכשה את הזכות לבחון ולפתח תרופות לשתיים מהן. המחקר עדיין בחיתוליו אולם בתרחיש האופטימי, כל מטרה כזו יכולה לפתוח את הדלת לפיתוח תרופות שיימכרו במיליארדי דולרים.

שתי חברות בולטות נוספות הן קייט פארמה ו-CCAM. קייט, שמוצריה נמצאים בניסויים קליניים ראשוניים, פועלת בטכנולוגיה בשם CAR-T, המשלבת בין רכיבים שונים במערכת החיסון כדי ליצור יציר כלאיים אפקטיבי וממוקד במיוחד נגד הגידולים. קייט, שהוקמה בארה"ב על ידי פרופ' אריה בלדגרין על בסיס המצאותיו של חוקר ישראלי (פרופ' זליג אשחר ממכון ויצמן), נסחרת בנאסד"ק לפי שווי של 2.7 מיליארד דולר.

חברת CCAM, שנכנסה לניסויים קליניים לפני כמה חודשים, עובדת על מטרה חדשה, ולכן היא נחשבת מסקרנת מאוד. היא אף קיבלה השקעה מההתאגיד הבינלאומי רוש.

חברת קיורטק, הפועלת בתחום חלבון ה-PD1, כבר סיימה את שלב 2 של הניסויים וחתמה על הסכם מסחור עם חברת מדיוויישן האמריקאית, שעשוי להגיע עד 335 מיליון דולר. החברות אפרנת, ווקסיל ואנלייבקס פועלות גם הן בתחום האימונותרפיה, אך בגישות מעט שונות מאלה שהוזכרו והן יצטרכו ללכת רחוק יותר כדי לשכנע את השוק בעתידן.

 השינוי בהוצאה לאדם על תרופה לסרטן