"אמרו לי, למה ללכת לסרטן הכי קשה, אך האמנתי בטכנולוגיה"

כשקרנות הון הסיכון של חברות הענק פייזר וג'ונסון אנד ג'ונסון ביצעו את השקעתן הראשונה בחברת נובוקיור, אי אז בשנת 2009, זו הייתה גם החשיפה הראשונה של הציבור הישראלי לטכנולוגיה של נובוקיור, וגבות רבות הורמו. טיפול בסרטן באמצעות שדה חשמלי? מצד אחד, זו נשמעה שטות, אפילו התגנב חשד קל לשרלטנות, ומצד אחר, בכל זאת שחקנים מובילים בעולם התרופות והמכשור הרפואי מצאו שיש ממש בתוצאות הניסויים שביצעה החברה. מאז התברר שלא רק שיש ממש בטכנולוגיה, היא אחת המשמעותיות שיצאו מישראל בשנים האחרונות.

נובוקיור, המציעה טיפול בסרטן המוח באמצעות אלקטרודות חשמליות, משיגה בניסויים קליניים תוצאות טובות יותר מהטיפול הנוכחי הנהוג במחלה. שניים מעשרת המשתתפים בניסוי הראשון במוצר, שבוצע לפני שמונה שנים, עדיין חיים, וזו מחלה שתוחלת החיים הממוצעת בה הייתה אז חצי שנה.

כיום המוצר מאושר לשיווק בארה"ב, לאחר שעבר את בדיקות ה-FDA, הרשות האמריקאית למזון ותרופות. אם תחילה הותר לחברה לשווק את מוצריה בזהירות לחולי סרטן מוח מסוג גליובלסטומה רק לאחר שמוצו כל הטיפולים האפשריים האחרים, היום כבר יש אישור להשתמש בהם כטיפול קו ראשון, לצד התרופות. רק לאחרונה הופסק ניסוי של החברה כי היה מוצלח כל כך. שב-FDA קבעו שלא יהיה זה הוגן להמשיך לשייך חלק מהמשתתפים בניסוי לקבוצת ביקורת בשעה שיעילות הטיפול ניכרת לעין.

"למה שלא תחפש תרופה לסרטן?"

האדם שעומד מאחורי הטכנולוגיה של נובוקיור הוא פרופ' יורם פלטי בן ה-78, שלמעשה המציא את השיטה לאחר שכבר יצא לפנסיה. לשם הפיתוח שלה, הוא חזר לרעיונות ולתגליות ששקד עליהם בעבודת הדוקטורט שלו ולא עסק בהם במשך כ-30 שנה. "החבר'ה מדי פעם שאלו אותי 'למה אתה לא מחפש טיפול לסרטן'. החלטתי שכך אעשה - אחפש תרופה לסרטן", הוא אומר. "כמו שכולם מחפשים רעיונות מתחת לפנס, גם אני חיפשתי מתחת לפנס שהיה זמין לי. רק שאף אחד אחר לא חיפש מתחת לפנס הזה".

אותו פנס היה שילוב בין שדות חשמליים לרקמות חיות. "מאז ומתמיד היה לי קשה לבחור בין רפואה להנדסה", הוא מספר. "כשהתלבטתי אם להירשם ללימודי הנדסה בטכניון או ללימודי רפואה בירושלים, ההכרעה התקבלה רק משום שגרנו בירושלים ולא היה כסף לקיים אותי בלימודים מחוץ לעיר. אלא שלא היה לי קל לוותר על העניין הכפול וכשהגעתי לדוקטורט שילבתי בין רפואה לפיזיקה. הייתי בעצם ה-MD PhD הראשון בארץ, בתוכנית שתפרתי לבד, לפני שהוגדר המונח הנדסה ביו-רפואית".

בעבודת הדוקטורט שלו, בשנת 1960, בחן פלטי את פיזור השדות החשמליים ברקמות ביולוגיות, ולאחר מכן המשיך לעסוק במחקר בסיסי. "אומרים שמי שמצליח בועטים אותו למעלה, אז לקחו אותי לנהל את מכון רפפורט של הטכניון ובניתי אותו מאפס. יום אחד הבנתי שהפכתי לאדמיניסטרטור ואני רוצה לחזור למדע".

עוד לפני נובוקיור היה פלטי ממציא המצאות מעת לעת, ועוד בתקופתו באוניברסיטה העברית וזמן רב לפני שמדענים בארץ החלו לחלום על אופק יישומי לתגליותיהם, הוא המציא קורא כתב לעיוורים. "עוד לא היה אז מחשב, אך פיתחנו מכשיר דמוי תיבת נגינה שסורק אותיות ומתרגם את צורת האות לצליל. לכל אות צליל משלה". האוניברסיטה הכירה בערך הפטנט ורשמה אותו, אך לא מימשה אותו. כמה מההמצאות שלו כן התממשו - מד לחץ דם מיוחד שפותח בחברה שהוקמה על ידי קונצרן פיליפס, שנסגרה כשהחלה תחרות מהמזרח, במחירים נמוכים יותר.

נובוקיור החלה כרעיון בשנת 1992 לערך (החברה עצמה קמה ב-2000). "עלה לי רעיון איך אפשר לפגוע בתאים שמתחלקים מהר, כמו תאים סרטניים, ולא בתאים אחרים. התחלתי לעשות חישובים ומודלים במרתף בבית וראיתי שזה יכול לעבוד. אחר כך ראיתי את זה עובד בצלחת פטרי, והיום אנחנו משתמשים בדיוק באותו שדה שחישבתי שם והצליח בצלחת". כשהתחיל לגייס כסף למיזם, הגיע חברו פרופ' אהרון צ'חנובר, שעדיין לא זכה אז בפרס נובל, לבקר ולהתרשם. "והוא אמר לי, התוצאות שיש לך כאן, זה לא עורבא פרח".

את הסכום הראשון, כ-300 אלף דולר, גייס פלטי מחבר בשם לנרט פרלהאגן, בעברו מנהל בכיר בחברות הפארמה האירופיות Meda AB ו-Pharmitalia. "אחרי שנים הוא הודה בפניי שהיה בטוח שלא ייצא מזה כלום, 'אבל אתה היית כל כך נחמד'", מספר פלטי. פרלהאגן הוא היום דירקטור בנובוקיור ומחזיק מניות חברה בשווי של 119 מיליון דולר, לאחר ששמר על השקעתו לאורך השנים. הוא גם משקיע בכל המיזמים האחרים של פלטי. "ההשקעה שלו בעצם עשתה את החברה", אומר היום פלטי. "אבל היו גם ימים קשים. היו כמה חודשים שבהם שילמתי משכורות מהכיס שלי למרות שהייתי בסך הכל פנסיונר של הטכניון".

פלטי הקים את החברה עם צוות של שלושה אנשים. "שתיים מהן עדיין עובדות כאן, אחרי 25 שנה. השלישי במכון ויצמן. העובדים שלנו מקבלים אופציות והוותיקים עשו היטב לבתיהם, וגם נהנו, אני מקווה", הוא אומר. פלטי עצמו, המכהן כסמנכ"ל הטכנולוגיה של החברה, מחזיק היום מניות בשווי של כ-200 מיליון דולר. החברה מעסיקה כיום יותר מ-250 עובדים, מהם כ-50 במרכז הפיתוח בחיפה והיתר בארה"ב בעיקר. "עכשיו אנחנו פולשים לאירופה, ליפן, לדרום קוריאה".

לדברי פלטי, מנהלי החברה עשו את הניסויים הראשונים על עצמם. "הראש של המנכ"ל אסף דנציגר עבד יפה מאוד. גם אני תרמתי את מוחי למדע", הוא אומר. "הניסוי הראשון באנשים שהם לא אנחנו נערך בשווייץ, בגידולים בעור של חולי מלנומה בסרטן השד. שמנו אלקטרודות על הגידול ורצינו לראות בעין אם הוא קטן. תחילה נתנו לנו אישור טיפול לשבועיים ואחר כך לחודש, וכשראיתי את התוצאה במו עיניי התקשרתי לאסף וצעקתי 'יש!'".

כיסים של התנגדות

כל סטארט-אפ יוצא לדרך במחשבה שיידרשו לו חמש שנים ובסוף, במקרה הטוב, זה 15, אומר פלטי. "אצלנו לא היו שינויים - לא מבחינת הטכנולוגיה ולא מבחינת הכיוון השיווקי - אבל היה לנו קושי ייחודי והוא שרוב הרופאים אינם מבינים בפיזיקה ואף אחד לא אוהב להתעסק בדבר שהוא לא מבין. עד היום ההתפשטות של החברה מוגבלת על ידי התנגדות למשהו שהרופאים לא יודעים לאכול אותו. לאונקולוגים היה גם חשש שאם זה יצליח הם עלולים להפסיד עבודה, משום שהמכשיר ישויך לרדיולוגים ולא לאונקולוגים הקלאסיים, דבר שבסופו של דבר התברר כלא נכון. את הזנבות של ההתנגדות הזאת אנחנו מרגישים עד היום. בסופו של דבר רפואה היא ביזנס, והבריאות של החולה היא לא השיקול היחיד".

עם זאת, אומר פלטי, "מההתחלה קיבלנו תמיכה של ה-FDA. לא עצרו אותנו למרות שזה כאילו משהו משוגע כזה. לא התאנו לנו. אם היה שם מישהו עם גישה שלילית, הוא היה יכול להקשות מאוד".

- מה עזר לכם להתמודד עם התנגדויות הרופאים?

"יצאנו בכמה פרסומים בבמות מדעיות יוקרתיות מאוד. נלחמתי על הפרסום הזה. אמנם היה לי מידע טוב מניסויים קליניים שנערכו בפראג, אך נאלצתי להפעיל קשרים אישיים כדי שיביאו בחשבון בכלל את המאמרים הללו. העובדה שהיו לי שני נובליסטים בבורד - אהרון צ'חנובר וברט סאקמן הגרמני - זה לא הזיק".

אדם נוסף ששינה את מהלך חיי החברה הוא ויליאם דויל, לשעבר בכיר בג'ונסון אנד ג'ונסון והיום בעל קרן השקעות עצמאית. כאשר דויל החליט להמר על החברה ולהפוך בעצמו ליו"ר, החלו קרנות הון סיכון בעולם לקחת אותה ברצינות.

- הטכנולוגיה שלכם אמורה להתאים לכמה סוגי סרטן. כיצד בחרתם דווקא בסרטן המוח?

"בחרנו בסרטן הכי קשה, שאין לו טיפול, כדי שנוכל להוכיח את היתרונות שלנו במהירות ובבירור. אם תוחלת החיים הממוצעת בסרטן המוח הייתה אז חצי שנה, הניסוי שיוכיח שהמוצר שלנו עשוי להאריך חיים בחלק מהחולים לא ייקח הרבה יותר מזה. אמרו לי אז, למה אתה הולך לקשה ביותר, אבל אני האמנתי בטכנולוגיה. היום אנחנו מריצים כבר ניסויים בסרטנים נוספים - ריאות, לבלב, שחלות, ויש תוצאות מעודדות מאוד".

- בסרטן המוח, יש לכם יתרון על ניתוח, כי אינכם צריכים לחדור את העצם.

"דווקא העצם מסבכת לנו את החיים, כי היא מקשה על השדה לחדור פנימה, ובכל זאת הוא חודר. הטיפול בסרטן המוח גם מחייב להסתובב עם אלקטרודות על הראש, ולגלח את הראש פעמיים בשבוע, כי בטיפול בטכנולוגיה הזאת השיער של החולים אינו נושר. אם נלך לכיוון של סרטן השד, הרי אז צריך בסך הכול ללבוש ווסט שבכלל לא רואים כלפי חוץ".

- המכשיר היום זוכה לשיפוי ביטוחי בארה"ב?

"רוב החולים בסופו של דבר מקבלים שיפוי, שזה הכרחי כי עלות הטיפול היא כ-20 אלף דולר בחודש. בארץ זה לא בסל ומטופלים במכשיר רק אנשים ספורים מתוך כמה מאות חולים ישראלים".

- שמעתי שיש אנשים שלא רוצים להשתמש במכשיר כי הוא מחייב הצמדת אלקטרודות לראש ונשיאת תיק צד.

"אני לא חושב שהאלקטרודות והתיק הם חסם אמיתי. להיפך, אנחנו רואים שמי שמשתמש במוצר ומשיג תוצאות של התכווצות הגידול 'מתמכר' ולא רוצה להוריד אותו. אנחנו לא יודעים היום לומר בדיוק כמה שעות צריך להסתובב עם אלקטרודות כדי שזה יהיה אפקטיבי או כמה חודשים כדי שהגידול לא יחזור. אנחנו כן יודעים לומר שיש קשר בין מספר השעות שחובשים את הקסדה לבין מידת ההצלחה".

- יש ניסיונות להוזיל את המכשיר?

"הנושא של הוזלת מחירי התרופות הוא חם מאוד היום. כמובן, יש ערך להנגשת תרופות אבל זו חרב פיפיות כי הרווחים של חברות התרופות מושקעים חזרה במחקר. הדיבידנדים של חברות התרופות אינם גבוהים כל כך. הורדת מחירי התרופות היום פירושה פחות פיתוחים חדשים בעתיד.אנחנו רחוקים מלהיות רווחיים, למרות המחיר, כי העלויות שלנו גבוהות, יותר משל ייצור תרופה. אני מקווה שבשנים הקרובות כן נהיה רווחיים.

"אגב, מלבד הוזלה יש לנו גם מחשבות איך לשפר את המכשיר ולהפוך אותו ליעיל יותר. הבעיה היא שה-FDA דורש על כל שינוי כזה ניסויים קליניים חדשים. אז יש דילמה עד כמה להשקיע בשיפור או אם להמשיך לרוץ עם מה שעובד ומצליח".

- גם חברת VBL מפתחת תרופה לסרטן המוח, שבו אתם מטפלים במכשיר שלכם.

"ואנחנו מאחלים להם בהצלחה. הטיפול שלנו יכול לפעול במשולב עם כל טיפול אחר לסרטן".

השלב הבא: טיפול בחיידקים

- היום חברות המציעות תרופות לסרטן, עם תוצאות כמו שלכם, נרכשות במיליארדים רבים של דולרים זמן רב לפני יציאתן לשוק. איך זה שלא רכשו אתכם?

"כל החברות הגדולות השקיעו כדי לשמור את האצבע על הדופק. עד כה החברה לא רצתה שיקנו אותה, כי המשקיעים האמינו שבבורסה יקבלו יותר. אנחנו מאמינים שאחת החברות הגדולות תשתלט על החברה בשלב מסוים, אבל היום בבורסה זה לא זול".

- איך אתה מסכם את חוויית ההנפקה?

"הבורסה לא הייתה החלום שלי. לראות חולה שהבריא זה יותר טוב מכל הנפקה. אין לי שום דבר נגד זה, כמובן, אבל הכול מאוד ממוסחר. נאסד"ק עושים הרבה שואו כדי שינפיקו ויבואו אליהם ולא לבורסות אחרות, ואני לגמרי מבין אותם, אבל לא הכול היה בהכרח לטעמי".

- מה ההמשך מבחינתכם?

"תוצאות בגידולים נוספים יתחילו להגיע בעוד כשנה, ואני מאמין שנשנה את פני הטיפול בסרטן. ישנם גידולים רגישים יותר לשיטה שלנו מאשר סרטן המוח. בניסוי פיילוט בכ-40 חולי סרטן ריאות, קיבלנו תוצאו מלהיבות בטיפול שבו מצמידים את האלקטרודות במשך 12 שעות ביום בלבד, ולא 24 שעות".

- ומה החלום?

"רפואה מונעת. ככל שהגידול צעיר יותר, כך הוא רגיש יותר לטכנולוגיה. אפשר לתת לנשים עם BRCA ללבוש חזייה עם אלקטרודות במשך שבוע פעם בחודשיים, ואם צמח שם סרטן הוא ייהרס מיד".

חלום נוסף הוא טיפול במחלות זיהומיות שמקורן בחיידקים. "נובוקיור הקימה בעבר חברה בת בשם נובוביוטק, שעשתה ניסויים ראשוניים מוצלחים. חיידקים מתחלקים הרבה יותר מהר מתאי סרטן ובטיפול של שעתיים בלבד אפשר להרוג הרבה מהם. נוכל לטפל בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. אין סיבה שהם יהיו עמידים לשדות חשמליים".

שדות חשמליים למיגור סרטן: איך זה עובד?

הטכנולוגיה של נובוקיור לטיפול בסרטן מתבססת על מאפיין גיאומטרי של תהליך ההתרבות וחלוקת התאים. בתהליך החלוקה יש רגע שבו שני התאים החדשים עומדים להיפרד זה מזה, אבל רגע לפני הפרידה, מחבר ביניהם מעין צוואר בקבוק דק. "השדה החשמלי עובר בין תא לתא דרך צוואר הבקבוק הזה וכשהוא מרוכז שם, עוצמתו גדולה בהרבה מאשר בכל מקום אחר בתא", מסביר פרופ' יורם פלטי. "נוסף על כך, אם השדה איננו אחיד, פועלים כוחות שדוחפים כל רכיב בתא שיש לו מטען חשמלי לכיוון השדה החזק יותר, וזה גורם להרס של התא. אלה תופעות חשמליות ידועות והשיטה שלנו מנצלת אותן.

"היום אנחנו מגלים שככל הנראה פועלים מנגנונים נוספים שלא הכרנו מראש. כנראה יש סינרגיה מסוימת בין הרס התאים להתחלת הפעולה של המערכת החיסונית. מה טיב היחסים הללו? אני לא יודע בדיוק להגיד".

- גם כימותרפיה הורסת תאים מתחלקים, אבל יש לה הרבה תופעות לוואי.

"אצלנו תופעות הלוואי נחסכות כי השדה מופעל במקום מסוים בגוף וגם בגלל ההבדלים בין תדירות החלוקה. כשאנחנו מכוונים שדות חשמליים לראש אנחנו לא נוגעים בתאים במערכת העיכול, למשל. כימותרפיה פוגעת מאוד במערכת שמייצרת את כדוריות הדם האדומות והלבנות, והמערכת הזאת יושבת בעיקר לאורך העצמות הארוכות, בידיים וברגליים, ושם הטיפול שלנו לא נוגע בכלל. כולם מחפשים היום טכנולוגיה של כימותרפיה ממוקדת, והנה, הטכנולוגיה שלנו היא כמו כימותרפיה ממוקדת מאוד".

חממת ההמצאות של פרופ' פלטי

לאחר שהצמיח בהצלחה את נובוקיור, החליט פרופ' יורם פלטי לאמץ אותה גישה של שילוב פיזיקה וביולוגיה בפתרון בעיות קשות אחרות והקים חברות נוספות. לפניכם כמה מהפיתוחים שלו:

ריאה להשתלה

הקושי ביצירת ריאה להשתלה הוא בשחזור המבנה המקורי, שהוא סבוך למדי - הריאה מורכבת מאינספור נימי דם, כך ששטח הפנים שלה, שבו יש מגע בין הדם לאוויר, הוא עצום, כמעט 100 מ"ר לריאה של 3-4 ליטר. שטח פנים כזה מאפשר תחלופה טובה של חומרים בין האוויר לדם. הריאה של פלטי מבוססת על "יער" של צינוריות פחמן זעירות (גודל ננומטרי). הדם זורם דרכן והאוויר זורם ביניהן. כך, גם כאשר המים יוצאים מהצינוריות הם לא מתפזרים (כמו שפריץ מצינור גינה) ומושג מגע מלא בין הדם לאוויר, וניתן להשיג שחלוף חומרים טוב גם בריאה של ליטר בלבד.

אולטרסאונד לאבחון אי-ספיקת לב

המוצר, שכבר נמצא בניסויים בבני אדם בבתי חולים מובילים בארה"ב, הוא מכשיר לאבחון אי-ספיקת לב באמצעות מדידת רמות הנוזלים בריאה. מדובר במוצר שיש בו צורך ברור ואין לו מענה כיום, אם כי מוצרים רבים בתחום הזה נמצאים בפיתוח. "ישנה תפיסה שהאוויר שבריאות בולע את אנרגיית האולטרסאונד, אבל הגבול בין הדם לבין בועות האוויר בריאה דווקא בעל תכונות הפוכות והוא פועל כחומר ניגוד. כך אנחנו יכולים לראות את הפעימות של כלי הדם בריאות ולהבין אם יש בצקת בריאות ואם נעצר שחלוף הגזים".

מוצרים נוספים בפיתוח

פלטי עובד על מוצר חשאי יותר שעשוי לסייע במלחמה בסוכרת. "ידוע שכשאנשים עוברים ניתוח לקיצור קיבה, מצב הסוכרת שלהם משתפר במהירות עוד לפני שהם יורדים במשקל אבל אף אחד לא יודע מדוע", הוא אומר, "לי יש כמה רעיונות, שונים מאלה של אנשים אחרים. בעיה אחרת שאני מחפש לה פתרון היא שימור של אברים להשתלה, שהיום לא ניתן לשמר אותם בהקפאה".

- אז בעצם הקמת חממה?

"למעשה כן. היום לא קשה לי למצוא גם משקיעים".

יש לך שעות פנאי בכלל?

"כמעט שלא. רק עם הנכדים".

 המספרים של נובוקיור