הפיתוח שעשוי להיות הדור הבא של התרופות לסרטן ואלצהיימר

"היה הייפ לא מוצדק סביב הננו-טכנולוגיה בתחילת הדרך, והובטחו הבטחות שהיה ברור שלא ניתן לעמוד בהן", אומר ל"גלובס" פרופ' צ'אד מיקרין מאוניברסיטת נורת'ווסטרן, הנחשב אחד החוקרים הבכירים בעולם בתחום. "למשל, מחשבים הפועלים על מולקולות דנ"א, או רובוטים לריפוי מחלות בתוך הגוף - אלה תחומי מחקר חשובים, אבל דובר על הגשמת המטרות הללו בטווחי זמן לא סבירים בעליל. זה חבל מאוד, כי זה עושה טריוויאליזציה של כל התחום ולא מאפשר לציבור להבין שהננוטכנולוגיה עושה מהפכה בחיים שלנו כבר היום".

פרופ' מירקין אמנם מזהיר מהייפ, אבל באותה נשימה משחרר כמה הצהרות שאפתניות משלו. למשל, הוא סבור שחומרים שעבד עליהם ב-30 השנים האחרונות יכולים לשנות את עולם האבחון הרפואי ולהפוך לדור חדש של תרופות מהפכניות למחלות רבות ושונות. יש לו קבלות. פרופ' מירקין הוא מהחוקרים המצוטטים ביותר לא רק בתחום הננוטכנולוגיה אלא בתחום הכימיה בכלל. שני מאמרים שפרסם בשנות ה-90, בכתבי העת "נייצ'ר" ו"סיינס", שעסקו באופן שבו ניתן לשלב דנ"א ברכיבים ננומטריים מלאכותיים, נחשבים פורצי דרך. אחריהם הגיעו מאמרים נוספים וגם פיתוח כלי מיוחד להדפסת רכיבים ננומטריים, ששינה את האופן שבו מייצרים חומרים כאלו.

פרופ' מירקין, המתראיין ל"גלובס" לרגל זכייתו בפרס דן דוד (פרס בינלאומי בסך 3 מיליון דולר הניתן בכל שנה בישראל לאנשים שהצטיינו בתרומה יוצאת דופן לאנושות), אינו רק חוקר, הוא גם יזם של ארבע חברות בתחום הננוטכנולוגיה. במיזם האחרון שלו, ExiCure, השקיעו אנשים בעלי פרופיל גבוה. "5 מיליארדרים מושקעים בחברה, ובהם ביל גייטס, יו"ר גוגל אריק שמידט, מייסד גרופון אריק לפקובסקי", הוא מספר, וגם גורמים מתחום הביומד - Abbvie Ventures, קרן הון הסיכון של חברת Abbvie, וכן דיוויד וולט המייסד של חברת הביוטק Illumina.

"אני בר מזל שחייתי בעידן של מהפכה באופן שבו העולם מייצר דברים", אומר פרופ' מירקין. "תחום הננוטכנולוגיה החל לאחר שהתגלו הכלים המאפשרים לייצר דברים קטנים מאוד. התברר שכשמפרקים חומרים מוכרים למרכיביהם הקטנים ואז מחברים אותם שוב, ניתן לקבל חומרים חדשים לגמרי, המתנהגים באופן שונה מזה שהכרנו". למשל, בגודל ננומטרי חומר יכול לקבל צבע אחר, חוזק אחר, להפוך לעתים מאטום לשקוף. "חוקרים בתחום עסוקים במשימה מרתקת והיא לגלות מהם החוקים השונים הללו שפועלים על חלקיקים בסדרי גודל זעירים וכיצד ניתן להשתמש בהבדלים הללו כדי לשפר חומרים בכל תחום של חיינו", הוא אומר.

"לסטודנטים שלי אני אומר שאין דבר מדהים יותר מלהסתכל על חומר שיצרת בעצמך, שלפני כן לא היה קיים בשום מקום על פני כדור הארץ או ביקום, ולומר, 'אני בן האנוש הראשון בעולם שרואה את החומר הזה'. זה כמו לגלות כוכב חדש, כמו לנחות על הירח".

- אין בעיה בזה שאנחנו כל הזמן מוסיפים לעולם חומרים חדשים, מלאכותיים לגמרי? הם לא יוצרים נזק?

"תסתכלי סביבך, אני חותם על כך שאין במשרד שלך יותר מ-5% חומר ממקור טבעי. אולי יש לך קצת כותנה בבגדים או עץ בשולחן, אבל גם בהם מוטמעים חומרים מלאכותיים. זה לא חדש לננוטכנולוגיה - כל הכימיה היא כזאת".

איך מכבים ומדליקים גנים

הגילוי של פרופ' מירקין שעל בסיסו הוקמה אקסיקיור, היה כמעט מקרי. יום אחד, אי אז בשנות ה-90, הוא ביקש משני סטודנטים שלו לחבר דנ"א לחלקיק זהב באמצעות חומר ביניים. "כולנו יודעים שדנ"א הוא בצורת סליל ובתאים חיים הוא מופיע כסליל כפול - החוקרים שגילו זאת קיבלו על כך פרס נובל - והנה, באמצעות ננוטכנולוגיה ניתן לחבר מולקולות דנ"א סביב חלקיק כדורי ולקבל 'דנ"א כדורי', כלומר כדור שממנו בולטים סלילים של דנ"א (ראו תמונה). לפרופ' מירקין היו כמה רעיונות מה ניתן לעשות בכדורים הללו, אבל אחד מהם התממש באופן לא מתוכנן.

כך הוא סיפר בעבר: "פתאום, ב-11 בלילה, אחד הסטודנטים קרא לי ואמר 'אתה חייב לראות את זה. כשאני מחבר את שני החומרים הללו התרכובת נעשית כחולה, וכשאני מחמם אותה היא נעשית אדומה'. מה שראינו היה חיבור בין מולקולות דנ"א. כשחלקי הדנ"א מתחברים זה לזה, הם כחולים. כשהחום מפריד ביניהם, התמיסה הופכת אדומה. מיד הבנתי שזו שיטה מצוינת ופשוטה לגלות חלקיקים ספציפיים של דנ"א".

בשיטת האבחון הזאת, זורקים כדור מעוטר בדנ"א מסוים לתוך התרכובת, ואם נמצאים בה חלקים משלימים, הם יתחברו לחלקיקים על פני הכדור והדגימה תהפוך לכחולה. "התחלנו סדרת פרויקטים שנמשכו עשר שנים כל אחד, וגילנו שלא רק שהבדיקה מדויקת גם בנוכחות דנ"א מועט, היא מאפשרת להבדיל היטב בין דנ"א מסוים לבין כל מיני מטרות אחרות".

עוד לפני אקסיקיור קמו שתי חברות בתחום האבחון על בסיס הבדיקות הללו, אבל הבייבי החדש נראה מלהיב יותר והוא בתחום התרופות. הפעם סלילי הדנ"א הבולטים מהכדור נועדו לאפשר לתאי הגוף לזהות את הכדור כגורם שלהם ולאסוף אותו אליהם.

- אין בכדור הזה שום דבר חי, נכון? אף שהוא עשוי מדנ"א.

"לא, אין בו שום דבר חי, אבל בגלל הדמיון בחומר בין דנ"א כדורי לדנ"א סלילי, התאים חושבים בטעות שמדובר ברכיב שהם זקוקים לו, אוספים אותו לתוך התא ומאפשרים לו לקיים אינטראקציה עם הדנ"א הקיים בתא".

ברגע שכדור הדנ"א נכנס לתא, הוא יכול להתחבר למולקולות הדנ"א או ה-RNA (המולקולה שמתרגמת את התוכנית הכתובה בדנ"א לחומרים ממשיים שיכולים לפעול בגוף), להפריע להן או לעודד את פעילותן. "כך אפשר לעודד תא סרטני למות גם אם הוא מתוכנן גנטית לא למות, אפשר להגיע לאזורים דלקתיים ולהפיג את הדלקת, ניתן לאמן את מערכת החיסון להילחם במחלות", אומר פרופ' מירקין.

התערבות באופן הביטוי של גנים ככלי לשליטה במחלות היא היום אחת המטרות ברפואה. בשנות ה-90 של המאה הקודמת התברר שיש גנים שכל תפקידם הוא להיות "שוטרים" ולבקר את פעילותם של גנים אחרים, ובמהרה עלה הרעיון שחיקוי של פעולת ה"שוטרים" הללו יכולה להשיג אפקט רצוי בתוך התא, כלומר "לכבות" גנים שגורמים מחלות או "להדליק" גנים רצויים. הממציאים של הרעיון הזה (שנקרא SiRNA או antisense) זכו בפרס נובל, אך עד היום לא יצאו לשוק תרופות משמעותיות על בסיס הרעיון הזה. לא משום שקשה לייצר את הדנ"א ה"שוטר", זה דווקא קל יחסית, אלא משום שכאשר שולחים דנ"א סלילי רגיל לתוך הגוף, הוא לא בהכרח נאסף לתוך התא, הוא מתפרק במהירות ומגיע לכבד, והוא גם מעורר תגובה חיסונית נגדו.

על פי פרופ' מירקין, כדור הדנ"א מתגבר על כל הבעיות הללו. בגלל הדמיון שלו למולקולות שהגוף מכיר, הוא נאסף על ידי התא בקלות. יותר מכך, בשל המבנה הייחודי שלו, הוא נאסף באזור מסוים בתא שבו הוא מוגן מפני התקפה של המערכת החיסונית וגם מפני פירוק, וכך הוא יכול לבצע את תפקידו.

האם החומר מסוגל לעזוב את האזור הממודר של התא ולצאת אל שאר אזורי התא בלי שייגרם לו נזק? כמה ממבקריו של פרופ' מירקין טוענים שהכדור לעולם לא עוזב עת האזור המגודר בתא ולכן אינו יכול לעשות את עבודתו. התשובה המכריעה כנראה תתקבל רק בניסויים הקליניים, שמתקיימים בימים אלה.

"זו תקופה מרגשת מאוד בעולם הרפואה. בעבר, כל התרופות היו מולקולות כימיות רגילות. בשנות ה-80 התחילו להופיע התרופות הביולוגיות המחקות חלבונים שנמצאים בגוף שלנו. כך נבראה תעשיית הביוטק וכיום 7 מתוך 10 התרופות הנמכרות בעולם הן תרופות ביולוגיות. הסוג השלישי הוא תרופות מבוססות דנ"א והיופי שלהן הוא שכשמתכננים תרופה כזאת לא צריך להמציא בכל פעם את החומר מחדש. זה אותו דנ"א, אותו RNA, רק הרצף אחר. כיוון שאנחנו כבר יודעים איך לייצר רצפי דנ"א וכעת גם איך להביא אותם לתא ולשפעל אותם שם, כל מה שנשאר הוא רק לגלות אילו גנים בתא אנחנו רוצים לכבות ולהפעיל בכל מחלה".

התרופה הראשונה של אקסיקיור היא למחלת הפסוריאזיס. המחלה הזאת נבחרה משום שהולכת התרופות בה היא הכי פשוטה: פסוריאיס מתרחשת בתאי העור, ועל פי החזון של אקסיקיור, במריחת משחה המכילה את כדורי הדנ"א הזעירים, תאי העור יאספו לתוכם את כדור הדנ"א והוא יפעל נגד מטרה מוכרת בתוך התא. "בחירת המחלה הראשונה הייתה החלטה לא פשוטה. המוצר מתאים למגוון יישומים וגולת הכותרת היא סרטן, אולם קודם כול רצינו להראות שהמוצר עובד. הצבנו מטרות שאפתניות ביותר מבחינת לוחות הזמנים להגיע לניסויים בבני אדם, ועמדנו בהן", אומר פרופ' מירקין. המוצר נכנס לניסויים בבני אדם בתחילת השנה.

כאמור, עוד לפני שפותחו כדורי הדנ"א הללו לתרופות, הם פותחו ככלי אבחון. אחת החברות היא שקמה על בסיס הטכנולוגיה היא ננוספייר, שמציעה כיום סדרה של 12 בדיקות גנטיות שאמורות לזהות רגישויות שונות, והן זולות ומדויקות במיוחד. אחת הבדיקות שכבר נמצאת בשימוש נועדה להבחין בין אנשים שיכולים ליטול נוגדי קרישה לבין מטופלים שנוגדי הקרישה עלולים לגרום להם תופעות לוואי חמורות. פרופ' מירקין סיפר בעבר על כתב טלוויזיה שהגיע לסקר את הבדיקה, ביקש לבצע אותה על עצמו וגילה מיד שהוא זקוק לנוגד קרישה, אבל גם אסור לו ליטול תרופה כזאת. תוצאת הבדיקה לא הייתה טובה כל כך מבחינת הכתב, אך היא הראתה את היכולות של החברה לספק תשובות מיידיות לשאלות משמעותיות.

ננוספיר, חברה ציבורית הנסחרת בשוק ההון, אמנם הצליחה להוכיח את היכולות של כדור הדנ"א ואף הגיעה להכנסות שנתיות של כ-10 מיליון דולר מאז החדירה לשוק, אולם כחברה היא כשלה בגלל ניהול ובקרת איכות לא מספקים. כעת היא מועמדת לרכישה ב-58 מיליון דולר בלבד.

על בסיס הטכנולוגיה של פרופ' מירקין, אך ללא השתתפותו, קמה גם חברת מרק מיליפור. "הם פיתחו כ-1,800 מוצרים, בעיקר לשימוש מחקרי, שממאירים תאים באופן שונה, בהתאם לאופן שבו מתבטאים בהם גנים מסוימים. למשל בדיקות שמבוצעות בבתי חולים לסיווג של זיהומים".

- מהו הדבר הכי שאפתני שאתה רוצה לעשות בטכנולוגיה של כדור הדנ"א?

"אנחנו מאמינים שהתרופה שלנו יכולה להביא לריפוי של כמה סוגי סרטן, ובהם סרטן שד שאינו מגיב לתרופות וסרטן המעי. אני מאמין שהתרופה יכולה להשפיע על מחלות כמו פרקינסון ואלצהיימר, כי היא מסוגלת להיכנס למוח. אני רואה את הדרך בבירור, השאלה היא עד כמה קשה היא תהיה. עד כה התקדמנו באופן מצוין".

- בעצם אפשר לקרוא לטכנולוגיה שלך "רובוט ננומטרי שמתחבר למקומות ספציפיים בגוף".

"בבקשה, לא. אני לא אוהב את זה".

- אתה חוקר מצליח מאוד ובמקביל גם יזם פעיל.

"נכון, מאז ומתמיד רציתי שלהמצאות שלי יהי גם צד יישומי, ולכן יש לי היום 20 שנה של ניסיון עסקי, בשוחות. למדתי מהטעויות שלי. למשל, למדתי שכשאתה מגייס כסף, אז בעצם הכסף הוא זמן, וכשנגמר הכסף ולא הגעת למטרה שלך, בעצם נגמר לך הזמן. לכן אתה צריך להיות מאוד ריאלי ופרגמטי לגבי מה שאתה יכול להשיג בתקופה שהכסף מאפשר לך, ולהבין בדיוק כמה כסף יידרש. אחרת תתאכזב מאוד".

- מהו הסטארט-אפ הכי חדש שלך?

"חברה בשם טרהפרינט להדפסה של מעגלים חשמליים, שבבים גנטיים וספריות חומרים. הבן שלי מנהל אותה. הוא איש העסקים של המשפחה".

- אם כך, הוא בטח חיכה כל ילדותו לגדול כדי להוציא את אחת מהמצאותיך לפועל.

"זה לא היה בדיוק כך. אמרתי לו שאם הוא רוצה ללמוד לנהל עסקים, הוא צריך להקים סטארט-אפ כי כך אתה לומד הכי מהר. או נכשל".