תקווה לחולי סרטן הערמונית? "המטופלים שואלים אם טופלו בכלל"

ראש ממשלת ישראל לשעבר, אהוד אולמרט, כינס באוקטובר 2007 מסיבת עיתונאים דרמטית שבה הודיע על כך שהוא חולה בסרטן הערמונית. החשיפה של אולמרט הגבירה באופן טבעי את המודעות למחלה והובילה גברים רבים להיבדק. אולמרט עבר ניתוח קל, התאושש והסתבך מאז בצרות אחרות.

לפי הערכות שונות אחד מכל תשעה גברים עלול ללקות בסרטן הערמונית. למרות שבמקרים רבים הסרטן אינו קטלני - עדיין מדובר בשוק גדול שמעורר עניין באקדמיה ובקרב חברות התרופות, וזאת משום שהטיפול הנדרש כדי שהסרטן יהיה לא קטלני, כולל לעיתים קרובות תופעות לוואי קשות כמו אובדן כושר מיני או שליטה על הסוגרים.

לפני כחודש נחשף טיפול חדשני במחלה, אשר הומצא במכון ויצמן ועושה את דרכו לשוק. מי שמובילה את מסחור המוצר היא חברת סטבה (Steba) ביוטק, שסיפורה מרתק לא פחות מהטכנולוגיה עצמה. את סטבה מובילים אב ובן, יהודים תושבי צרפת ואוהדי ישראל, אשר החזיקו בעבר בבעלות באחת מחברות התרופות הפרטיות הגדולות בצרפת. רפאל (האב) ופבריס הררי מימשו את חלק גדול מהעסקים הקודמים שלהם כדי לממן את החזון של סטבה ואף סירבו, כך הם מספרים, לקבל השקעה בחברה לפי שווי של יותר ממיליארד דולר - בגלל מניעים ציוניים.

מעבדה קטנה

רפאל הררי, שמתגורר כיום בז'נבה, עוסק בתחום הפרמצבטיקה כבר כמעט 50. הוא ואחיו הקימו יחד מעבדה קטנה שהפכה ברבות השנים לחברת ביוטק בשם Negma laboratories. החברה עסקה במגוון תחומים, לרבות רכישה ופיתוח של תרופות מקור. ב-2007 כשהחברה נמכרה לתאגיד Wockhardt ההודי, עמדו הכנסותיה על 150 מיליון דולר בשנה, היו לה שני מפעלים והיא העסיקה כ-800 איש. Negma נמכרה תמורת כ-250 מיליון דולר, לדברי המעורבים בעסקה.

עשר שנים לפני כן הכירו רפאל ופבריס, דרך חבר המשפחה ניסו צדיק (כיום אחד המנהלים בסטבה), את פרופ' אביגדור שרץ ופרופ' יורם סלומון ממכון ויצמן. "בחנו את הטכנולוגיה במשך עשר דקות ואמרנו 'ניקח את זה'. תוך חודש, העסקה הייתה סגורה", אומר רפאל הררי.

- איך ידעתם ש"זה זה" כל כך מהר?

רפאל הררי: "אני מכיר את תחום הפרמצבטיקה, מכיר את השוק ולא השתמשתי במתווכים. כבר עשינו בעבר עסקאות כאלה תחת חברת נגמה. רכשנו למשל זיכיון לשיווק באירופה של תרופה להורדת כולסטרול שפותח במקור ביפן. קידמנו את המוצר בתהליך הניסויים הקליניים ומכרנו את הזיכיון לחברת נוברטיס בכמה מאות מיליוני דולרים. נוברטיס אמנם נכשלה עם המוצר בזמנו, להערכתנו בגלל שביצעה ניסוי עם מינון לא נכון, אבל כיום החברה היפנית מוכרת אותו במיליארד דולר בשנה.

"בהמשך רכשנו את הזכויות לתרופה נגד צרבת אבל התזמון שלנו לא היה מוצלח. המוצר שלנו אמנם היה הטוב בקטגוריה, אבל בדיוק כשהוא עמד להגיע לשוק, נכנסה תחרות גנרית. הניסיונות מהסוג הזה נתנו לנו ביטחון שאנחנו יכולים לקחת הלאה מוצר ממכון ויצמן ולהביא אותו למצב שבו הוא יעניין את החברות הגדולות".

המטרה המקורית הייתה להביא את המוצר לשלב של ניסוי יעילות מתקדם (שלב II) ואז לחפש שיתוף פעולה. משפחת הררי הקימה מעבדה בפארק המדע, בצמוד למכון ויצמן, והחלה לעבוד עם המדענים של המכון ביחד על התרופה. ב-2004, יצא הפרויקט מגבולות האקדמיה והפך לחברה לכל דבר, חברת סטבה ביוטק. סטבה מעסיקה היום 53 עובדים, מהם כ-30 בישראל, כך לדברי רפאל הררי.

פבריס הררי: "הגענו לשלב II של הניסויים הקליניים בדיוק ב-2008, בתקופת המשבר הפיננסי העולמי. זו הייתה תקופה איומה לגיוס כסף, וגם לעסקאות מסחור משום שכלל כך הרבה חברות הגיעו למצוקה כספית והסכימו להימכר בזול. אמרנו, או שנחכה עם המוצר עד שהשוק השתפר - אבל זו לא המנטליות שלנו להקפיא פעילות באמצע - או שנמשיך ונממן את שלב III בעצמנו. וזה מה שהחלטנו לעשות".

רפאל הררי: "לעצמאות שלנו היו גם יתרונות נוספים. בעבר כבר ראינו שלעיתים קרובות, חברה גדולה לא יודעת בדיוק כיצד נכון לקדם מוצר, כמו היזם המקורי שלו. בעיקר מוצר שהוא שילוב של תרופה ומכשור, כמו שלנו. הבנו שרק על ידי שנקדם אותו בעצמנו, נוכל לשלוט בו לגמרי. חשוב לנו לא לעשות טעויות".

- סיפרו לנו שבתקופה זו קיבלתם הצעה להשקעה מממשלת קטאר

רפאל הררי: "כן, הם רצו לרכוש 10% לפי שווי של 1.3 מיליארד דולר, כחלק מן הפעילות של ה'קטאר פאונדיישן', גוף שתפקידו לבזר את ההכנסות של המדינה מעבר לנפט. הגענו למסקנה שהשילוב של קטאר וישראל, אף שהחברה איננה ישראלית באופן רשמי (היא רשומה בלוקסמבורג - ג.ו), לא יעבוד במקרה הזה".

- כמה השקעתם בחברה?

רפאל הררי: "מאות מיליוני דולרים. הרצון לממן את הפעילות הזו הייתה אחת הסיבות למכירת החברה המשפחתית, נגמה".

- שקלתם הנפקה? השוק היה מאוד חם בשנים האחרונות.

רפאל הררי: "אחרי שכבר החלטנו להמר על המוצר ולצלוח את ניסויי שלב III בעצמנו, לא רצינו לצאת להנפקה לפני שהמוצר בשוק, אלא לשמר את השליטה אצלנו".

"קשה לחולים"

המוצר של החברה משלב בין סיב אופטי לבין תרופה שמתחילה לפעול רק עם חשיפה לאור. מנגנון זה מאפשר ליצור נזק ממוקד לרקמה הסרטנית, רק באזור שבו הסיב והתרופה נפגשים.

בתחום הטיפול בסרטן הערמונית קיימות גישות נוספות שמנסות לפגוע ברקמה הסרטנית באופן סלקטיבי, למשל באמצעות קירור שלו על ידי גז שמוזרם רק למרכז הגידול (כך עושה חברת גליל מדיקל שנמכרה באחרונה), באמצעות קרינה שנובעת מ"זרעים" שמושתלים במרכז הרקמה, וכן באמצעות מיקוד קרינת אולטרה סאונד לאזור המדויק של הגידול.

- אתם לא חוששים מהתחרות הרבה בשוק סרטן הערמונית, בעיקר בגלל שהמוצר שלכם הוא שילוב של תרופה ומכשור רפואי?

פבריס הררי: "ביצענו ניתוח של השוק ואנחנו יודעים בדיוק לאיזה פלח שוק אנחנו מכוונים. ב-7-8 שנים האחרונות, הרופאים מחלקים את שוק חולי סרטן הערמונית לשלושה תתי סוגים לפי סיכון - גבוה, בינוני ונמוך. כ-40% מהשוק הם בעלי הסיכון הנמוך (כ-400 אלף בני אדם בכל שנה בארה"ב בלבד - ג.ו), וכיום נהוג להציע להם לא לטפל במחלה בכלל. מדוע? משום שתופעות הלוואי של הטיפולים הקיימים הן קשות, ומשום שאין לדעת כיצד הסרטן יתפתח. ייתכן שהוא ממילא יתפתח מאוד באיטיות, והחולה בכלל ימות בינתיים ממשהו אחר. ייתכן והוא יחמיר במהירות. במקרה כזה, אם נעקוב היטב, נוכל לגלות שהסרטן התפתח ולטפל בו כשיתפתח. במקרה שנגלה שהסרטן מתפתח במהירות, בסבירות גבוהה עדיין נוכל לפעול בזמן ולמנוע מוות - אבל לפעמים לא. אי הוודאות הזו היא קשה מאוד לחולים.

"אנחנו אומרים שמי שחושב שבסרטן ערמונית בסיכון נמוך איך צורך לטפל בטיפולים פולשניים וחריפים, צודק. ולכן אנחנו מציעים טיפול זעיר פולשני ולא חריף, שמתאים בדיוק לשלב הביניים הזה שבו חוששים לטפל אך חוששים גם לא לטפל. גם אנחנו בעד הימנעות מטיפול יתר - אלא שהטיפול שלנו אינו טיפול יתר.

"קהל היעד הראשון שלנו הם אלה שאצלם הסרטן פתאום התחיל כן להתפתח, אחרי שנים של מעקב, ולמרות שהוא עדיין יכול להיות סרטן בסיכון נמוך - זה מלחיץ אותם. הם יכולים לבחור ללכת לטיפול שלנו, במקום לעבור לטיפול הרדיקלי. אם הסרטן שלהם ימשיך להתפתח, הם כמובן יכולים ללכת לטיפול הרדיקלי בהמשך. אין כאן מה להפסיד.

"היופי הוא שהאורולוג יכול לבצע את הטיפול בקליניקה שלו, אפילו מחוץ לבית חולים. האורולוג שמח כי הוא אינו מאבד את הפציינט כפי שהוא עלול כשהוא מעביר אותו הלאה לניתוח".

עסקים במקסיקו

לדברי ג'ק בניאל, מנהל המרכז לאיבחון וטיפול בסרטן הערמונית במרכז הרפואי רמת אביב, אשר החל לבצע את הטיפולים הניסיוניים בתרופה: "השיטות המתחרות כמו טיפול בהקפאה או טיפול בקרינה מתוך הגידול, אינן מדויקות כמו הטיפול של סטבה, ויש להן הרבה יותר תופעות לוואי.

"הטיפול החדש באולטרה סאונד ממוקד, של חברה סונהקר האמריקנית, גם הוא מבטיח ויש לו יתרונות וחסרונות מול הטיפול של סטבה. עוד מוקדם להכריע לגבי שניהם".

בניאל מקבל את הגישה השיווקית של פבריס הררי. "מתוך כ-30% מחולי סרטן הערמונית שאני משאיר היום במעקב ללא טיפול, בערך מחצית הם מבוגרים עם סרטן מאוד לא מפותח, ובהם לא כדאי כל כך לטפל. המחצית השנייה הם צעירים או מאוד לחוצים, ובהם כדאי לטפל בגישה הזו. מדובר בכ-15% מכלל חולי סרטן הערמונית".

צדיק מציין כי: "התוצאות של הטיפולים שעשינו עד כה הם מדהימים. המטופלים יוצאים מהתהליך ושואלים אם טיפלו בהם בכלל. הם נותנים שתן כרגיל מיד אחרי הטיפול ואחרי יומיים הם כבר מקיימים יחסי אישות".

- היכן עומד המוצר היום?

פבריס הררי: "ערכנו ניסוי יעילות רב מרכזי באירופה שהשיג תוצאות טובות וכעת המוצר ממתין לאישור ה-EMA, רשות התרופות האירופית, שיתקבל להערכתנו ב-2017. בינתיים, קיבלנו אישור לטפל בחולים בישראל וטיפלנו בכמה עשרות חולים. התחלנו למכור גם במקסיקו".

- מדוע דווקא מקסיקו?

"ארגון האורולוגים של אמריקה הלטינית פנה אלינו והתעניין במוצר. באמריקה הלטינית רוב הגברים היום בוחרים לטפל בסרטן גם אם הוא מהסוג הנחשב לסיכון נמוך, והם מעוניינים בטיפול עם פחות תופעות לוואי. הארגון הוביל את הניסוי ולכן הוא הסתיים מאוד מהר יחסית, לפני ארה"ב ואירופה. על בסיס הניסוי משרד הבריאות המקסיקני אישר את המוצר בנובמבר 2015.

"בינתיים אין למוצר שיפוי ביטוחי במקסיקו והוא יוצע לבעלי הביטוח הפרטי. שיעור חולי סרטן הערמונית במקסיקו הוא נמוך יחסית, אנחנו חושבים שבשל תת-אבחון, ואת זה אנחנו רוצים לשנות".

- מה הצעד הבא מבחינתכם?

רפאל הררי: "הגענו לשלב השיווק והשאלה היא האם מסתערים על כל אירופה בבת אחת או מדינה מדינה, צריך לשקול את זה. אפשר לעשות השקה מאוד טובה ויעילה באירופה ב-50 מיליון דולר, ואנחנו אכן מגייסים כעת סכום כזה, לפי שווי של מיליארד דולר. על בסיס הוכחת ההיתכנות באירופה נתחיל בשנה הבאה לקדם מסלול רגולטורי בארה"ב, ולקדם כמה פרויקטים נוספים שיש לנו בקנה. בהמשך נוכל להנפיק את החברה במיליארדי דולרים".

צדיק: "החברה הייתה עד עכשיו משפחתית ולכן המשקיעים החדשים יודעים שאין לנו בורד מסובך ולא קרנות ותיקות שכמהות לאקזיט".

פבריס הררי: "הטכנולוגיה שלנו מתאימה להרבה סוגים נוספים של סרטן מלבד סרטן הערמונית. נכנסו לניסויים קליניים בסרטן הוושת, סרטן ערמונית מתקדם, סרטן בדרכי השתן וכן סרטן שד שאינו מגיב לטיפולים הקיימים. ניתן לבצע את הטיפול בכל מקרה שבו ישנו גידול בתוך מרחב חלול.

"יש לנו הסכם משולב עם מכון וייצמן, סלואן קטרינג וחברת תומסון פאונדיישן, שהביאו יחד 20 מיליון דולר לבדוק את הפעילות של התרופה מול המערכת החיסונית, הן כתרופה יחידה והן בשילוב עם תרופות נגד PD1 (תרופות אימונואונקולוגיות שכבר מאושרות לשיווק עבור מספר סוגי סרטן ונחשבות היום לתקווה המובילה של הטיפול בסרטן - ג.ו.). היום כל חברות האונקולוגיה מנסות לשלב את ה-PD1 עם כל מוצר אחר בתחום הטיפול בסרטן, כדי לשפר את היעילות המשולבת, אך כל מוצר נוסף מעמיס עוד תופעות לוואי ובסופו של דבר החולה קורס. למוצר שלנו יש מעט תופעות לוואי ולכן הוא אידיאלי לשילובים".

רפאל הררי: "בשלב כלשהו אנחנו המייסדים נצטרך גם לעשות מוניטיזציה של ההשקעה שלנו, ולהשקיע בדברים נוספים. אנחנו כבר מתחילים היום להסתכל על השקעות נוספות. יש לנו מערכת יחסים מאוד יפה ומיוחדת עם מכון ויצמן. אבל גם מעבר לכך, נשמח לראות פרויקטים ישראלים. אנחנו מומחים בלקחת תרופות ומוצרים רפואיים מהשלב הראשון של הניסויים עד שלבים מאורחים ועכשיו גם עד הסוף".

"רכיבי האור והכימיה בתרופה הם כמו גבר ואישה. כל אחד בלי השני הוא כלום"

התרופה של סטבה ביוטק נקראת Tookad. מקור השם הוא בתנ"ך - "אש תמיד תוקד על המזבח לא תכבה". רפאל הררי הוא איש חרדי, והוא בחר את השם כדי לסמל אש אשר מצד אחד מכלה (את הרקמה) ומצד שני מטפלת.

המוצר כולל שני רכיבים. האחד הוא תרופה אשר מתרכזת בכלי הדם המובילים אל הגידול הסרטני. גידולים סרטניים צורכים הרבה דם וצומחים מהר. הם חייבים לייצר לעצמם אספקת דם במהירות רבה ולכן גם כלי הדם המובילים אליהם הם מיוחדים - דקים, מחוררים ורבים יותר. התרופה תוכננה כך שתצטבר בכלי דם כאלה.

הרכיב השני הוא סיב אופטי אשר מונח באזור הגידול. התרופה מתוכננת כך שהיא נכנסת לפעולה אך ורק כאשר היא בסביבה של אור. כך, גם אם נותנים את התרופה בבליעה, והיא מגיעה במנות קטנות גם לכלי דם בריאים, היא תהרוס רק את כלי הדם באזור של הגידול, כי רק שם יחדיר הרופא סיב אופטי מאיר.

הקונספט של תרופה המופעלת באמצעות אור הוא חדשני אך לא ייחודי לתוקד. עם זאת, תרופות אחרות שפעלו כך עזבו את הגוף כל כך לאט, שאפילו חשיפה לשמש סיכנה את החולים בתופעות לוואי.

תוקד מבוססת על רכיבים האחראים על פוטוסינתזה בבקטריה. החומר הזה מגיב לאור באורך גל ארוך יותר מזה שאליו מגיבות התרופות האחרות שתלויות באור, ולכן ניתן לטפל בטווח רחב יותר סביב הסיב האופטי, ולהגיע לכל הגידול. הטכנולוגיה פותחה על ידי פרופ' יורם סלומון ופרופ' אביגדור שרץ ממכון ויצמן.

"התרופה הזו היא כמו גבר ואישה. כל אחד בלי השני הוא כלום. כך גם התרופה והאור, כל אחד בלי השני לא עושה כלום, הם פועלים רק ביחד", אומר רפאל הררי, "גבר עם אישה זה חיים, ואם אני מטפל באנשים בלי להסתכן באובדן הזקפה, אני משפר את הזוגיות".

פבריס הררי: "המורכבות של המוצר מבחינתנו היא נכס ולא בעיה. היא מקשה על תחרות גנרית".