"החננות עם החלוקים הלבנים זה הדבר הכי סקסי בעולם"

מערכת היחסים של מייסדי הסטארט-אפ הישראלי סמארטזיים (Smartzyme) כמעט התפוצצה בפעם הראשונה שבה השניים הגיעו יחד לניו-יורק. שילה בן זאב, המייסד שאחראי בעיקר על הצד העסקי, לא הבין מדוע דוד ברעם, שמתמקד בצד המדעי, מעדיף לבלות חלק מהזמן לבדו. "זה לא ששילה לא מכיר את ניו-יורק או שאין לו חברים בעיר", מספר ברעם, "להיפך. אבל מבחינתו, אם אנחנו שותפים, זה טוטאלי".

זה בכלל לא היה טריוויאלי שהשניים הללו יתחברו, כשותפים או אפילו לשיחה על קפה. בן זאב: "אני לא גמרתי מכון ויצמן (כמו ברעם - ג.ו), לא גמרתי אפילו כיתה ח'. בתור ילד חולה סוכרת ושמנמן הייתי לא מקובל חברתית, וגם אבא שלי לא סייע לי מאוד בחיים בלשון המעטה. הדרך היחידה שלי לבנות את עצמי, הייתה להיות יזם, כי אף אחד אחר לא היה לוקח אותי". ברעם, לעומתו, הוא חוקר מעוטר, בוגר מכון ויצמן, שכתב את הדוקטורט שלו בהנחיית זוכת פרס נובל פרופ' עדה יונת. 

ברעם: "כשמגיעים מרקעים שונים, גם קריאת הסיטואציות היא אחרת וזה יכול ליצור מתח. כשאתה מגיע מרקע כמו של שילה, אתה חשדן. עם הרקע שלי - אתה רגיל להיות בצד שבוחר. אני סוס פראי, נפש חופשיה.

"כשמפגישים חשדן עם נפש חופשיה, יש הרבה מקום למתח או עלבון. שילה הוא אישי וחם, אני קר ומחושב. אני מגיע עם אינטרסים ובלי להתבייש בהם. שילה מאמין שצריך להיות חבר של מי שעושים איתו עסקים. אבל במקום שזה יתפוצץ, זה הלך ונהיה הרבה יותר הדוק", אומר ברעם.

בסופו של דבר הגישה של בן זאב היא שניצחה. "אנחנו מבלים אחד עם השני הרבה יותר מאשר עם המשפחות שלנו", אומרים שניהם, "אנחנו חיים בתנאים מאוד קיצוניים, בקושי ישנים". ביום שבו נערך הראיון נאלץ בן זאב לעבור כריתת בוהן, כחלק מההתמודדות שלו עם מחלת הסוכרת. "אחרי כמה שעות הוא היה בפגישה אצל משקיע. שום דבר לא יכול לעצור אותו", אומר ברעם, ומוסיף: "למרות השוני, אנחנו משוגעים במקומות דומים. שנינו יזמים בנפש".

מכונה שמפיקה אנזימים

מאז הנסיעה ההיא הקימה ברעם ובן זאב שלוש חברות בתחומים שנמצאות בחזית הטכנולוגיה: עריכה גנטית, מיקרוביום (התערבות בהרכב חיידקי המעי) וביולוגיה חישובית. הם קיבלו השקעה מגופים כמו קרן אורבימד וגייסו לדירקטוריונים שלהם גורמים מובילים לרבות ד"ר סטיב אוסטרלי, בעבר מנהל החדשנות של תאגיד הענק מדטרוניק. שני היזמים נמצאים יחסית בתחילת הדרך, אבל עברו כבר קילומטראז' מרשים.

הקשר בין השניים התהדק כאמור במהלך השנים. ברעם מספר כי לבן זאב "יש הרבה אינטליגנציה ורוח שאני לא מכיר בהרבה אנשים. אם אני מצליח זה כאילו 'לא חוכמה'. אבל הוא, לצאת מהמקום שהוא בא, עם המחלה ועם המשפחה, ולהגיד 'אני סוכרתי ואביא פתרונות לרפואה', בלי ההשכלה הרלוונטית או מקורות כלכליים, ולרכוש את הקשרים מכלום, זה דבר אדיר".

בן זאב הקים בעברו מספר חברות ועמותות בתחום הסוכרת, המפורסמת שבהם היא חברת לאבסטייל שהציעה מערכת למדידת סוכר בדם המתחברת לטלפון הסלולרי, אשר נסחרת היום בנאסד"ק לפי שווי של 22 מיליון דולר.

סמארטזיים החלה, כמו תמיד אצל בן זאב, בעולם הסוכרת, אבל התפתחה מעבר לכך. הרעיון המקורי של החברה היה לשפר את בדיקות הסוכר בדם. השניים מסבירים כי חוסר הדיוק נובע מכך שבדיקת הסוכר הקיימת רגישה לסוכרים נוספים מלבד גלוקוז, למשל מלטוז שהוא חומר בלתי-פעיל בתרכובות של תרופות מסוימות. "היו סוכרתיים שנטלו תרופות כאלה, ראו בטעות עלייה חדה בגלוקוז, הזריקו לעצמם יותר מדי אינסולין והרגו את עצמם", מסביר ברעם. הבדיקה הקיימת מתקשה לספק תוצאות טובות גם במקרים של רוויה (סטורציה) - במצב שבו רמת הסוכר גבוהה מאוד, הבדיקה אינה רגישה לעלייה נוספת.

"כיום מנסים לתקן את הבעיות בבדיקות על ידי עיבוד מתמטי של האות, כדי לנקות את הרעש. אולם החומרה של הבדיקה, האנזים שקושר את הסוכר ומשחרר את הסימן הכימי שהבדיקה מודדת, לא השתנה כבר עשורים רבים. החלטנו לפתח אנזים סלקטיבי יותר".

כדי למצוא את האנזים המתאים בנו ברעם ובן זאב מכונה מיוחדת, שבסופו של דבר היא-היא ההמצאה הגדולה של סמארטזיים. היא נוצרה מתוך כורח, כמו ההמצאות הטובות ביותר. ברעם: "חיפשנו אנזים קיים שיכול לבצע את המשימה, ולא מצאנו. ספקי המשנה אמרו שזה מורכב מדי, ולכן החלטנו שאנחנו צריכים לייעל בעצמנו את עולם הנדסת האנזימים. אספנו לתוך הבית את הכלים הטובים ביותר בתחום, למשל 'אבולוציה מכוונת', שיטה שבה מכניסים אנזימים לסביבות שונות של לחץ ורואים איך הם מתפתחים, וגם תכנון ממוחשב, וגם חיבור של חלקים מאנזימים שונים זה לזה. כיוון שלא היה לנו זמן, לא חמש שנים ואפילו לא שנתיים, החלטנו שבמקום ניסוי וטעייה בכל השיטות, גם נפתח אלגוריתם שיכוון את הפיתוח. זה עבד. הגענו לאנזים הרצוי תוך שנה".

אבל אז הבינו ברעם ובן זאב שהמכונה שמפיקה אנזימים לפי דרישה, היא היתרון הגדול שלהם, ולא אנזים ספציפי זה או אחר.

אחד מחברי מועצת המנהלים של סמארטזיים הוא כאמור ד"ר סטיב אוסטרלי, עד לאחרונה בכיר בתאגיד הרפואי מדטרוניק. "אוסטרלי אמר לי משהו שפתח לי את הראש ושינה את העתיד של החברה", אומר ברעם, "הוא אמר: ביקשת 15 מיליון דולר, אבל אם הייתי יכול לגייס לך 300 מיליון דולר, מה היית עושה אז עם הטכנולוגיה שלך? המשפט הזה השאיר אותי ער בלילה, וגרם לי לחשוב ללא הפסקה. עולם חדש נפתח. היום אנחנו רואים את סמארטזיים כחברת פייפליין שתהיה קיימת עוד 50 שנה".

המוצר לסוכרת הוא הראשון שהופק מן המכונה והוא ייכנס לניסוי בבעלי חיים בספטמבר. במקביל החברה כבר חושבת למסחר אותו לגורם שיווקי אחר, ולעבור הלאה לאנזימים מעניינים יותר. "מדידת סוכר היא שוק מאוד תחרותי, ודולר לפה ולשם בתמחור הסופי, או 2,000 חולים לפה או לשם בניסוי הרגולטורי, זה ליפול או לקום. לכן דרוש לנו שותף כבר בשלב מוקדם של הניסויים", אומרים השניים.

האנזים השני של החברה הוא פקטור קרישה מס' 7 לפצועים המדממים באופן מסכן חיים (ראה מסגרת), ובהמשך הכוונה היא לפתח תרופות למחלות של המוח.

סמארטזיים גייסה עד היום כ-18 מיליון דולר, ההון הראשוני מחברת רדקו ומהמייסדים ואחר כך מאורבימד. כעת היא מגייסת עוד 10 מיליון דולר. בן זאב: "בשנה הבאה אנחנו מעריכים שנגייס עשרות מיליוני דולרים, בין היתר על בסיס הקשרים של אוסטרלי".

עריכת גנים משופרת

החברה השנייה שהקימו השניים, אמנדו, פיתחה טכנולוגיה שמשפרת את שיטת עריכה הגנים המובילה בעולם, ה-CRISPR-Cas9. ברעם: "זה תחום שמתפתח באופן מטאורי. מעולם לא ראיתי כזו התפוצצות של מידע חדש ומאמרים כמו בתחום הזה בשלוש השנים האחרונות, ואנחנו שמנו עליו עין כבר לפני הרבה זמן. אנחנו לוקחים את המכונות של העריכה הגנטית כמו קריספר והופכים אותן עוד יותר ידידותיות לשימוש".

לחברה הזו אורבימד כבר נכנסו כמייסדים שותפים וגם כמשקיעים הגדולים ביותר. סבב הגיוס הראשון של החברה, אחרי ההשקעה הראשונית של בן זאב וברעם עצמם, היה בהיקף של 10 מיליון דולר. יחד עם אורבימד נכנסה להשקעה הזו גם חברת פארמה גדולה. ברעם: "גם אורבימד זיהו את התחום הזה לפני זמן רב, וביססו בו עמדה. זו החוכמה של משקיע, לראות איפה היתכנות המדעית והכלכלית עומדות להיפגש. עכשיו הם לא צריכים לרדוף אחרי כל חברת מסחור קטנה רק כדי להכניס רגל לתחום, כמו מישהו שלא קנה דירה בתל אביב ב-2006".

צמד היזמים פועל כאמור בתחומים תחרותיים שבהם יש חשיבות מכרעת להגנה על פטנטים. "צירפנו לקבוצה את רחל דיאמנט, שמובילה בארץ בתחום הקניין הרוחני. אנחנו לא עושים צעד לפני שרחל עושה את הבדיקות שלה, וזה חלק מסוד כוחנו", אומר בן זאב ומוסיף כי "אחת הסיבות להשקעה של אורבימד היא ההבנה שיש לנו את הפטנטים הנכונים".

החברה השלישית היא בתחום חם נוסף של המיקרוביום, כלומר תמהיל חיידקי המעי הייחודי לכל אדם. הטיפול בחיידקי המעי נעשה על ידי הצגת חיידקים חדשים לסביבת המעי, כלומר פרוביוטיקה. בן זאב: "הפרוביוטיקה עושה צעד ממקום כמעט שרלטני למקום של הבנה אמיתית". כעת מתחברת מיי ביוטיקס של בן זאב וברעם עם חברה נוספת בתחום. ברעם: "זו הקרבה גדולה מצידנו אבל קיבלנו החלטה מודעת לקחת חלק יותר קטן אבל במשהו גדול. אנחנו פרגמטיים מאוד".

זה לא הביטוי היחיד לפרגמטיות שלהם, אומר ברעם. "גם בסמארטזיים, אם יצטרכו בשלב כלשהו מנכ"ל חדש שמבין את השוק האמריקני יותר טוב וגם אם יהיה מדובר פשוט במישהו ידוע יותר, אני אפנה את הדרך. שמות מוכרים פותחים דלתות ונועלים עסקאות. כבר קרה שישבתי בפגישה ורק בסוף אמרתי שסטיב אוסטרלי בבורד שלי ואמרו לי 'אה! למה לא אמרת קודם!' ופתאום השיחה עלתה לרמה אחרת. אתה חייב כמובן שיהיו לך את המדע והדאטה והחזון, אבל אחרי שיש לך את כל זה, חשוב להקיף את עצמך באנשים שכבר עשו את זה, וגם באנשים יותר מפורסמים, יפים ונכונים שמדברים יפה ומנומס".

בן זאב: "חברת לאבסטייל הוקמה עם גורמים אמריקנים מהיום הראשון וראיתי את ההבדל שנוצר כשפועלים כך. לכן גם לסמארטזיים היה דירקטוריון אמריקני מהיום הראשון ולא רק בזכות אורבימד. את סטיב אוסטרלי אני הבאתי, אחרי שניגשתי אליו אחרי הרצאה שלו בכנס ואחר כך שוב בכנס נוסף".

"המדינה צריכה לתת"

לבן זאב יש ביקורת רבה על תעשיית הביוטק בארץ ועל הגורמים שאמורים לתמוך בה. "כל מה שיש בארץ זה סיפורי פוגי. מתוך 1,900 חברות שמתהדרים בהן, 1,800 לא מגיעות בכלל לסבב גיוס משמעותי. זה מישהו שהקים חברה עם חברים שלו, לקח מאזדה 3 בליסינג ואחרי חצי שנה, אין חברה".

- איך אפשר לשנות את המצב?

"המדען הראשי צריך לתת מענקים גדולים יותר, אבל לחלק אותם לפחות חברות. הכסף צריך לעבור לתחומים מוגדרים שיוגדרו כאסטרטגיים, אולי דרך מנגנון של תמיכה בחברות גדולות יותר, שיהוו חממה לסטארט-אפים האלה.

"מדעי החיים הם העתיד של המדינה. דווקא זה הסטארט-אפ ניישן. החננות עם החלוקים הלבנים זה הדבר הכי סקסי בעולם, יותר מילד שיושב בבית קפה עם אפליקציות. התקשורת צריכה ליצור את ההילה סביב בוגר מכון ויצמן או הטכניון כמו סביב בוגרי 8200, כי בישראל יש מדענים לא מהשורה הראשונה, אלא מלפני השורה הראשונה".

ברעם: "חברות בתחומנו מתמודדות על תקציבים מול חברות אינטרנט ומובייל שנתנו החזרים מאוד מהירים בשנים האחרונות, אך דווקא המדינה צריכה לתת איפה שההתחלה קשה".

ברעם מוסיף כי מכיוון שישנן מעט חברות ביופארמה יציבות בארץ והרבה מדענים מוכשרים, הרי שהמשכורות בתחום נמוכות מאוד. סמארטזיים, על אף שהיא בתחילת הדרך, משתדלת לשלם משכורות גבוהות יחסית, "כדי שאנשים ימשיכו לעסוק בתחום הם צריכים אופק. אני מכיר יותר מדי מדענים שעשו הסבה להוראה".

בן זאב מעביר ביקורת גם על הבנקים בישראל. "הם מצהירים שהם תומכים בסטארט-אפים אבל זה לא קורה. אפילו כשהייתה לי כבר השקעה חתומה מאורבימד והייתי צריך רק הלוואת גישור לשלושה חודשים עד שהכסף ייכנס, הם סירבו לי".

כלפי קרן אורבימד שמשקיעה בהם יש לשניים רק מחמאות, המחביאות ביקורת כלפי קרנות אחרות. ברעם: "הם באמת פתוחים להשקעות בשלב מוקדם, ובאמת שמים את הטכנולוגיה קודם. זה משהו שהרבה קרנות מצהירות עליו והרוב לא מקיימות. קרנות אחרות לא נותנות ערך אמיתי לטכנולוגיה אלא רצות למספרים. באורבימד אמרו לי 'עזוב אם זה שוק של 100 או 300 מיליון דולר, בואו קודם נבין שזה אמיתי, כי רק אם השתכנענו בכך שווה לדבר על מספרים'. התחושה שלי הייתה שהם אוהבים מדע. ברור שהם גם אוהבים ויודעים לעשות כסף, אבל אפשר ליישם כישרון לכסף בכל תחום, ולהם חשוב לעשות את זה במדע.

"אני אוהב לשאול שאלות בסיסיות, וזה בדרך כלל לא תפקיד של יזם ביוטק אלא של האקדמיה, אבל איפה זה משתנה? במקומות כמו עריכת גנים שבהם הפרס הוא כל כך גדול, שהתעשייה מוכנה לסבול את הסיכון שבמדע הבסיסי כדי להשיג את הרווח, לאנושות ולכיס".

אחד האתגרים של סמארטזיים - לשפר תרופה שמצילה נפגעי טראומה

זוכרים את ד"ר אורי מרטינוביץ', שהיה מממציאי הדבק הביולוגי של חברת אומריקס והמצאתו עמדה בבסיס משפט ענק בין מדינת ישראל לבין הרוכשת של אומריקס, ג'ונסון אנד ג'ונסון? ובכן, אותו מרטינוביץ' נחשב גם לממציא של תרופה מעניינת נוספת, לקרישת דם, שנולדה בתקופת הפיגועים הגדולים של שנות ה-90. היא הפכה לתרופה מובילה לטיפול בנפגעי טראומה שסובלים מדימומים פנימיים רבים, אולם לתרופה היו בעיות, שאותן סמארטזיים מנסה לפתור.

המוצר הוא במקור תרופה להמופיליה. התרופות המקובלות בשוק מטפלות במחלה על ידי מתן חומר בשם פקטור קרישה 8, אך עם הזמן עלולה להיווצר בגוף התנגדות לפקטור 8. בשלב זה ניתן להזריק להם פקטור 7 (וספציפית תרופה בשם novoseven של חברת נובו נורדיזק), שמפעיל מנגנון קרישה חלופי של הגוף, שבו הקרישה היא הרבה יותר מהירה, אם כי פחות מבוקרת.

מרטינוביץ' הוא כנראה מי שהעלה את הרעיון לתת את התרופה לנפגעי פיגועים, כדי לעצור במהירות את הדימומים הפנימיים הרבים שמהם סבלו. ברעם: "צבא ארה"ב שמע על הרעיון ואימץ אותו, ואז הוא התפשט לבתי חולים שונים. אחרי כמה שנים השימוש הזה, שהיה שימוש off label, כלומר ללא אישור מיוחד, היווה 20% מהמכירות של novoseven, כלומר כמה מאות מיליוני דולרים. מרטינוביץ' לא ראה מזה כלום, הוא רק רצה להציל חיים.

"תור הזהב של המוצר היה עד 2005, ואז החלו לעלות שאלות לגבי הסכנות שבו, למשל קרישי דם קטלניים. החששות התממשו במספר חולים, ונוצר לתרופה שם רע. נובו נורדיסק החליטה להכשיר את המוצר בניסוי קליני - אך הניסוי נכשל", מספר ברעם. עם זאת, הוא אומר, יש רופאים שרושמים לעיתים רחוקות את התרופה לחולים עם דימומים רבים, פשוט מחוסר ברירה אחרת. "רופא שרושם את המוצר לוקח על עצמו סיכון", אומר ברעם.

אנשי סמארטזיים שמעו על המוצר והאתגר, וזיהו הזדמנות. "שאלנו את המכונה שלנו האם ניתן להנדס את פקטור 7 בצורה שתקטין את הסיכון ותתגבר על האלמנטים שבגללם נוצר שם רע למוצר?", מספר ברעם. התוצאה היא תוכנית לפיתוח פקטור 7 מיוחד לטיפול בנפגעי פציעה, שממקסם את היעילות ומקטין ככל האפשר את הסיכון במתן חד פעמי של התרופה (בניגוד למתן הקבוע לחולי המופיליה). המוצר נמצא בפיתוח, תהליך שאמור להסתיים במהלך השנה.