כשהבטן מתהפכת: פתרונות חדשים למחלות דלקתיות של המעי

לא נעים להכיר: מעי דלקתי. מחלה שתופסת הרבה פחות מקום בתודעה הציבורית מאשר בחיים האמיתיים. משפחת מחלות המעי הדלקתי, הכוללת בעיקר את המחלות קרוהן וקוליטיס, פוגעת בכ-3.5% מהאוכלוסייה - שיעור נמוך רק במקצת משיעור חולי הסוכרת וגבוה משיעור החולים כרגע באלצהיימר. במילים אחרות - מדובר במחלה נפוצה, והיא לא קלה. חלק מהחולים סובלים אמנם "רק" מכאבי בטן כרוניים, שלשולים, דימומים, חום ואנמיה, אך אחרים סובלים מהידבקויות במעי שדורשות ניתוחים, שבתורם עלולים להוביל לאי-תפקוד של המעי. כ-10% מהחולים מאושפזים בבתי חולים, ובמקרים קיצוניים מאוד, המחלה עלולה להיות קטלנית. ובכל זאת, כמעט שלא מדברים עליה.

באחרונה נערך באוניברסיטת בר-אילן כנס Fighting IBD, אירוע שהפגיש רופאים, חולים, חברות סטארט-אפ ומשקיעים בתחום. מדובר בשיתוף-פעולה בין כל הגורמים הרלוונטיים שהחל להתגבש בשנים האחרונות כחלק ממגמה כללית המעודדת שילוב חולים במציאת פתרון למחלתם. כך, הוצגו בכנס הבעיות העיקריות שמטרידות את החולים, ההתפתחויות במדע וכן טכנולוגיות שפותחו ביוזמה, בתמיכה או במימון של החולים.

קלקול קיבה שלא עובר לעולם

האתגר במחלות המעי הדלקתיות הוא המורכבות שלהן, מאחר שהן מערבות מגוון גורמים: מערכת החיסון, המזון בתוך המעי, החיידקים (טובים או רעים) ששוכנים בו, גנטיקה, רגישות מערכת העצבים של המעי (המורכבת ביותר בגוף אחרי המוח) וכן אורח חיים, לדוגמה עישון ומתח נפשי.

"לכולנו יש תוכן מעי המורכב מחיידקים, פטריות, מזון והפרשות", מסבירה ד"ר איריס דותן, מנהלת המרכז למחלות מעי דלקתיות בבית החולים איכילוב ויו"ר האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה, "לכולנו יש מערכת חיסון בתוך המעי, שיושבת בדופן המעי. לרוב, מערכת החיסון הזאת לא תוקפת את תוכן המעי, כי אין צורך בכך, רוב התוכן הזה הוא טוב. פעם בכמה זמן יש קלקול קיבה, שבמהלכו משלשלים ומקיאים ומעלים חום שלושה ימים, ואז המצב חוזר לתקנו. אצל חולי קרוהן וקוליטיס, מערכת החיסון תוקפת את תוכן המעי כל הזמן, לאורך כל החיים".

כשמערכת החיסון תוקפת את תוכן המעי, היא פוגעת גם בדופן המעי, מוסיף עו"ד ד"ר איל ברסלר, ראש הוועדה המייעצת של אגודת החולים וחולה קרוהן בעצמו. "הכול שם פצוע ומדמם. החיידקים, במקום לצאת ממערכת העיכול עם הצואה, יוצרים מושבות בתוך המעי המדמם, ואז הגוף מגביר עוד יותר את פעילות החיסון".

- אבל מדוע זה קורה?

ד"ר דותן: "לרוב זה מתחיל בזיהום אמיתי, שפוגש נטייה אישית. חמישה חברים נסעו לדרום אמריקה, כולם חטפו קלקול קיבה רציני אבל רק אצל אחד מהם זה לא עבר לעולם. חולה אחר אולי כלל לא נחשף למזהם אמיתי, אבל יום אחד הגוף שלו זיהה בטעות גורם לא מזיק כמזהם, ומערכת החיסון החלה לפעול. אצל חולה שלישי ייתכן שהבעיה החלה משימוש בתרופה כמו אדוויל שעלולה ליצור כיבים במעי. מרגע שנוצר כיב, הוא כבר נכנס למעגל השלילי של המחלה.

"המחלה מתפתחת באנשים שהם חשופים ברמה הגנטית, וכבר זוהו 200 אתרים גנטים אשר מוטציה בהם יכולה לחשוף אותנו למחלה. תיאוריה בשם 'תיאוריית ההיגיינה' גורסת כי מי שבילה את ילדותו בסביבה סטרילית מדי ולא נחשף למזהמים גידל מערכת חיסון רגישה שלא יודעת להפסיק לפעול כשהאיום נגמר".

- המחלה כנראה קשורה בהרכב של אוכלוסיית חיידקי המעי, שנצברו עם השנים אצל כל אחד מאיתנו.

ד"ר דותן: "ככל הנראה יחסי גומלין מסוימים בין החיידקים מאותתים למערכת החיסון שהכול בסדר. אנחנו כבר יודעים להצביע על חיידקים מסוימים שכאשר הם בחוסר, נפגעת הפעילות התקינה של מערכת החיסון של המעי".

- קיימת תיאוריה שלפיה קרוהן וקוליטיס כלל אינן מחלות אוטואימוניות אלא זיהומיות קלאסיות. כלומר, מערכת החיסון לא טועה והחולים נלחמים בזיהום פעיל ומזיק במעי שלהם לאורך כל חייהם.

ד"ר דותן: "זו תיאוריה שתמיד הייתה קיימת בשוליים והיא עדיין לא הוכחה. אם היא נכונה, ייתכן שנוכל לרפא את קרוהן וקוליטיס בעזרת אנטיביוטיקה, שפשוט תסלק את הגורם שמשגע את מערכת החיסון. אולם התיאוריה הזאת עדיין דורשת הוכחה".

לגלות מה יש בצואה בריאה

הטיפול המוביל כיום הוא תרופות אוטואימוניות שמרסנות את מערכת החיסון, אומר ברסלר, אבל יש להן תופעות לוואי רבות, ובהן חשיפה למחלות זיהומיות ואף לסרטן. מלבד התרופות הללו, "אוכלים אנטיביוטיקה כל היום כדי להרוג את החיידקים שהתיישבו על הדלקת המקורית", הוא אומר. "אפשרות אחרת היא הוצאת מושבת החיידקים בניתוח, ואני מכיר ילדים שכבר אין להם מעי מרוב ניתוחים. הניתוחים דורשים תהליך שיקום קשה, והם עלולים להוביל לזיהום מסכן חיים".

לדבריו, בשנים הקרובות יפוגו הפטנטים לשתי התרופות המובילות "וזוהי הזדמנות לתרופות חדשות להיכנס לשוק ולשלוט בו". לישראל יש סיכוי להיות שחקנית מובילה, מאחר ש"המחקר בתחום הזה בישראל הוא מן השורה הראשונה, ואין מקביל לו בעולם", כדבריו.

- אילו פריצות דרך היו בשנים האחרונות בטיפול במחלה?

ברסלר: "השתלת צואה היא טיפול יעיל ומציל חיים, בעיקר של ילדים, ובישראל יש בנק צואה מהטובים בעולם. זהו העתיד של טיפול במגוון מחלות עיכוליות ומטבוליות".

- אז מדוע זה לא הטיפול הנהוג היום?

ברסלר: "משום שהוא עדיין במחקר, ומשום שלא מדובר בטיפול קל. זו פרוצדורה שבה מנקים את המעי ואז מורחים את כולו בצואה החדשה. הטיפול לא פותר את הבעיה אלא מועיל לכ-150 יום. אבל יש אנשים שאם לא יקבלו את הטיפול עכשיו הם ימותו, ו-150 יום זה המון מבחינתם".

"אנחנו זהירים משום שאנחנו לא רוצים שיהיו בצואה המושתלת גורמים מזהמים", אומרת דותן, המבצעת בעצמה השתלת צואה, "וכן משום שאנחנו חושבים שלהרכב חיידקי המעי יש השפעה על תכונות שונות שלנו, אז אנחנו רוצים לוודא שאנחנו לא משתילים לאנשים תכונות זרות להם או לא רצויות, כמו נטייה להשמנה. יש אנשים שאוהבים את הרעיון הזה של השתלת צואה כי הוא נראה להם 'טבעי', אף שיש בצואה זרה אינסוף חלבונים זרים, יותר מאשר בתרופות הביולוגיות שנוסו על אינסוף חולים והוכחו כמשנות את מהלך המחלה. העתיד הוא לא בהשתלת צואה אלא בגילוי הדבר שיש בצואה הבריאה שבו אנחנו מעוניינים".

- מי התורמים?

ברסלר: "לרוב בני משפחה בריאים. אנשים מעדיפים למרוח צואה של בן משפחה".

טיפול נוסף שנשמע אולי מתחום המדע הבדיוני הוא השתלת מעי. "לאנשים שאין בכלל מעי אפשר להשתיל מטר של מעי. אם ישרדו את הניתוח, יהיה להם מעי פעיל. זהו היום הטיפול למקרים הקשים ביותר, ועלותו עצומה", אומר ברסלר.

מהפכה כמו בבדיקות ההיריון

בינתיים, בהיעדר תרופה מוחלטת למחלה, פותחו כמה מוצרים בעזרת החולים התורמים לשיפור מצבם. אחת הבעיות היא שלחולי קרוהן וקוליטיס אסור לאכול סיבים, ורבים רגישים גם לגלוטן ובשלבים המאוחרים של המחלה אינם מסוגלים לעכל מזון כלל וזקוקים לתזונה פולימרית. "זה גועל נפש", אומר ברסלר. "חברת נסטלה שמייצרת את המזון לחולי קרוהן תרמה למחקר של פרופ' אריה לוין, שפיתח תזונה ספציפית שמבוססת על 50% פולימרים ו-50% רכיבים שאפשר ללעוס. זה משפר את איכות החיים בצורה שקשה לדמיין. פתאום יש לאוכל טעם, והלעיסה, מתברר, היא דבר כל כך משמעותי". פתרון כזה כנראה לא היה מתפתח ללא מעורבות החולים, כי לעיסה אינה נחשבת בעיני רופאים או חברות ביטוח בריאות לרכיב קריטי באיכות החיים.

בכנס שהיה באחרונה בבר-אילן השתתפה חברת C Diagnostic4 שפיתחה מוצר אחר על בסיס דרישה של החולים, ובעבודה צמודה איתם - בדיקה ביתית. "אחת המועקות של חולי קרוהן היא שאנחנו כל הזמן צריכים לדגום את הצואה כדי להבין אם אנחנו בהתקף פעיל או שסתם כואבת לנו הבטן", מתאר ברסלר את המצוקה. "כיום, מיום ההגעה לרופא חולה צריך לחכות כארבעה ימים עד לקבלת התשובה מהמעבדה. בינתיים הרופא לא יודע אם לתת תרופות נוגדות דלקת, שיש להן תופעות לוואי חזקות, או לחכות לתוצאה".

שרון בן יהודה, מנכ"ל החברה המפתחת: "המכשיר מאפשר בדיקה בבית במינימום מגע ידני או חזותי עם הדגימה. החולים עושים את מה שעושים על נייר איסוף, לוחצים על כפתור והדגימה נשאבת למכשיר. בתוך 10 דקות מקבלים תוצאה. אנחנו מביאים לתחום הצואה את המהפכה של בדיקות ההיריון הביתיות".

מלבד קרוהן, המוצר מתאים לאבחון קלקולי קיבה, בדיקות דם סמוי בצואה (בדיקת סקר מומלצת לכל אדם בגיל 50 ומעלה), ובעתיד ייתכן שתשמש כלי בפרויקט מיפוי המיקרוביום (הרכב חיידקי המעי) העולמי.

פיתוח שלישי שיזמו החולים הוא בתחום הסלולר. "חולה קרוהן הוא כמו תושב עוטף עזה שאף פעם לא יתרחק שלוש דרות מהמקלט. אנחנו לא מתרחקים משירותים. לכן החולים ביקשו לפתח מערכת שתוכל למפות את חדרי השירותים הזמינים בקרבת מקום ציבורי. הפיתוח הורחב, והוא נקרא היום IBD Passport. הוא כולל גם מיפוי של רופאים ובתי מרקחת עם דגש על חו"ל. חולי קרוהן הם ברובם חולים ניידים, והיו שמחים לצאת מחוץ לאזור הנוחות שלהם מעת לעת".

"חברות התרופות מעוניינות לטפל בגורמי המחלה ובמנגנון המחלה, אולם הן לא נותנות תשומת לב מספקת לתסמינים, ובסופו של דבר התסמינים הם מה שגורם לך לא לחיות את חייך", אומר ד"ר מרקו גרקו, יו"ר האגודה המייצגת את חולי הקרוהן והקוליטיס באירופה. "אחד התסמינים המוזנחים הוא העייפות, ש-9 מכל 10 חולים מדווחים עליה כתלונה עיקרית. אז איך אנחנו מגיעים למצב שבו האנשים הללו לא יחושו שהם מחוץ לחברה? אנחנו, עמותות החולים, מעודדים את חברות התרופות לפתח, לדוגמה, טיפולים חדשים לאנמיה שהם מתאימים במיוחד לחולי מעי דלקתי. "גם כאב הוא תסמין שלא זוכה להתייחסות מספקת, והוא מקור סבל עיקרי במחלה. כאב מסוג זה לא מגיב למשככי הכאבים הרגילים כמו אקמול או אפילו משככים מהדורות החדשים".

בכנס האחרון הוצג פיתוח של תרופה משככת כאב חדשנית על בסיס כורכומין, אבל זה כמובן לא מספיק. "אנחנו קוראים ליזמים בתחומים שונים - תרופות, משפרי תזונה, מכשור רפואי, אבחון, אפליקציות סלולריות ואפילו קנביס, להצטרף אלינו לקהילה של יזמות וליצור יש מאין, כי באמת אין הרבה", אומר ברסלר. "אם תציעו לנו פתרונות שיכולים להיות ישימים בתוך שנתיים עד ארבע, אנחנו יכולים להביא חלק מההון".

קרוהן וקוליטיס: מה ההבדל בין שתי המחלות

"פעם, לכל המשוגעים שכאבה להם הבטן העליונה קראו חולי קרוהן, ולכל המשוגעים שכאבה להם הבטן התחתונה קראו חולי קוליטיס. אחר כך חילקו לפי התגובה לתרופות - לחולי הקרוהן הועילו יותר התרופות הביולוגיות ולחולי הקוליטיס עזרו יותר התרופות הכימיות. היום החלוקה לא לגמרי ברורה", אומר ברסלר.

גרקו מוסיף לבלבול. "אם בעבר היינו מחלקים את המחלות לקרוהן ולקוליטיס בלבד, היום נראה שניתן לדבר על 10-11 מחלות הדומות בכך שיש בהן פעילות דלקתית במעי, אבל שונות מבחינת התסמינים שהחולים מתארים".

"אנחנו מדברים היום על מגוון רחב של מחלות, שונות ברמה הגנטית, שונות מבחינת סוג החיידקים ושונות מבחינת סוג תגובת מערכת החיסון ושונות מבחינת הגנטיקה של החולה. העתיד הוא בהתאמת תרופות לכל אחת מתתי-המחלות הללו", מוסיפה דותן.

- מה הקשר או ההבדל בין מעי דלקתי למעי רגיז?

דותן: "תסמונת המעי הרגיש, כפי שאנחנו קוראים לה היום, אינה מאופיינת בדלקת או בכיב שאני יכולה לאבחן, אך מאופיינת בכאבי בטן כרוניים ונטייה להפרעות עיכוליות. אנחנו מאמינים שבמחלות הללו יש בעיה ב'מוח של המעי', מערכת העצבים המסועפת של המעי, שאצל החולים הופכת רגישה יותר לאירועים שהאוכלוסייה הכללית לא מרגישה, כמו ההתנפחות הטבעית של הקיבה מגזים.

"המחלות קשורות זו בזו במובן זה שחולי IBD הופכים עם השנים גם לבעלי מעי רגיש. המוח כבר מכויל יותר לשים לב לסימנים הללו. הדלקת משנה משהו בין המוח למעי".

"לא כל חולה מעי רגיז הוא חולה IBD, אבל כל חולה קרוהן הוא אדם רגיז"

"יש שאומרים שאני איש חשוב. פעם נתתי הרצאה מול 200 איש. אני עומד שם בחליפת שלושה חלקים, כולם מכירים אותי, ופתאום נפתחה לי הסטומה (שקית פלסטיק שאוספת את תוכן המעי באנשים שהמעי שלהם אינו מתפקד - ג"ו). בזכות החליפה, איש לא ראה. התחבאתי מאחורי הפודיום, ניהלתי את הסשן ועניתי על שאלות כשכולי רטוב מתחת לחליפה, ומקווה שאיש לא יראה או ישים לב. רק כאשר אחרון האורחים התפנה מן האולם, העזתי ללכת לשירותים, ומשם לאוטו. שם פרצתי בבכי", משתף אותנו אחד החולים שהשתתפו בכנס.

המחלה מאובחנת בכל גיל, מינקות ועד גילים מבוגרים, אך כמו רוב המחלות האוטואימוניות, היא לרוב מאובחנת בגיל הנעורים עד שנות השלושים. בגילים הללו, לאירועים המקשים על ההתנהלות היומומית ועל התפיסה העצמית יכולה להיות השפעה מהותית על מהלך החיים מבחינה תעסוקתית ואישית.

"אמנם לא כל חולה מעי רגיז הוא חולה IBD, אבל כל חולה קרוהן הוא אדם רגיז! אנחנו כל הזמן עייפים, רצים לשירותים, לא קל לנו לעבוד וכל הזמן כואב לנו", אומר ברסלר. "רק הלכידות שלנו כחולים ויוזמות כמו כנסים כאלה מצילים אותנו".

לדברי ברסלר, "אצל החרדים המחלה היא טאבו, בגלל השידוכים. אף אחד מהחולים הרשומים אצלנו באגודה הוא לא חרדי. במגזר החילוני אמנם אין טאבו, אבל גם שם היא מובילה למצבים לא נעימים. לדוגמה, אנחנו מטפלים עכשיו במקרה של נערה שבית הספר שלה אינו מוכן להוציא אותה לטיול לפולין, משום שיש לה סטומה. אנחנו כמובן מתנגדים להתייחסות הזאת של בית הספר ומחפשים עבורה פתרון".