מארי קלייר קינג: לא נותנים לרופאים בישראל מספיק זמן מחקר

"אתם לא נותנים לרופאים מספיק זמן למחקר", אומרת-נוזפת פרופ' מארי קלייר קינג, החוקרת שזיהתה את גן ה-BRCA, שמוטציה בו גורמת לסרטן שד ושחלות - גילוי שכבר הציל את חייהן של נשים רבות. "בעבר היה בישראל באמת מחסור חמור ברופאים והיה צריך לטפל באנשים בכל דקה. היום אתם כבר לא מדינה ענייה ויכולים להרשות לעצמכם להכשיר יותר רופאים ולפנות חלק מהזמן שלהם. בארה"ב רופא חוקר מבלה 20% מהזמן שלו בקליניקה ו-80% במחקר. רופא ישראלי מבלה 100% מהזמן שלו בקליניקה, ועל חשבון שעות השינה שלו גם חוקר ועוד מנסה לטפל בשלושה ילדים.

"הציפיות מרופאים להשקעה בקליניקה אינן סבירות, אין להם דקה לשבת ולחשוב, וזה פוגע גם באיכות שלהם כרופאים וגם במוטיבציה שלהם, שלא לדבר על כך שאנחנו מפספסים כך מחקר שהיה יכול להיות מהותי", מוסיפה קינג.

"ההשלכות של אי-מתן אפשרות לרופאים לחקור הן שמאבדים אותם לארה"ב. אתם צריכים לשמור עליהם, וזו הדרך. ניתן לשנות את המצב, עכשיו".

קינג השתתפה לאחרונה בכנס "מחקר בקהילה" שנערך על ידי שירותי בריאות כללית והוקדש למחקרים המבוצעים במסגרת חטיבת הקהילה של כללית המתמקדים בחקר בחיי היומיום. כשהיא אומרת "מחקר מהותי" היא יודעת על מה היא מדברת. גילוי גן ה-BRCA לא היה המחקר היחיד שלה שיצא מעבר לגבולות המעבדה. מי שהתחילה את דרכה בדוקטורט על ההבדל (הזניח) בגנטיקה של שימפנזות ובני אדם, עסוקה בעשורים האחרונים בסיוע לקבוצת "הסבתות של כיכר מאי" לאתר ילדים שנחטפו בתקופת שלטון החונטה הצבאית בארגנטינה. קינג פיתחה שיטות זיהוי גנטי שעזרו עד כה להשיב יותר ממאה ילדים לידי משפחותיהם המורחבות.

כיום, בגיל 70, עובדת קינג על מחקר בתחום הגנטיקה של מחלות הנפש, ובאופן ספציפי סכיזופרניה. היא כבר גילתה זן מסוים של מוטציות נדירות, מסוג Copy number mutations, שבהן גנים משוכפלים כמה פעמים או נעלמים כליל. מתברר שמוטציות כאלה מופיעות בתדירות גבוהה יותר אצל חולי סכיזופרניה (לא אצל כולם, אלא בשכיחות גבוהה יותר אצל מי שלקו במחלה בגיל מוקדם יותר). זן המוטציות הזה משפיע באופן לא פרופורציונלי בגנים שאחראים על התפתחות מוחית. המוטציות הללו הן ככל הנראה תוצאה של טעויות קטנות בשכפול הגנים ברגע ההפריה של זרע וביצית - וזו כנראה הסיבה לכך ששיעור הלוקים בסכיזופרניה נותר קבוע באוכלוסייה, אף שלסכיזופרנים יש פחות ילדים מלאנשים בריאים.

איתור הגנים האחראים לחלק ממקרי הסכיזופרניה, עשוי לאפשר פיתוח תרופות רלוונטיות, בעיקר לאור ההתפתחות בשנים האחרונות בטכנולוגיות של עריכה גנטית.

השפעת ההיפים על המחקר היישומי

"הגעתי בכלל מתחום המתמטיקה והסטטיסטיקה והתעניינתי מאוד באבולוציה", מספרת קינג על מחקר השימפנזות שלה, שנעשה בתקופה שבה לא ניתן היה כלל לדעת את הרצף של גנים. שיטת המחקר הייתה להשוות בין חלבונים, המקודדים על ידי הגן ולכן מעידים על הרצף שלו. היא לא אפשרה לזהות את רצף הגנום, אלא רק להשוות בין שתי חיות, למשל בין שני זבובים או בין עכבר וחולדה ובין בני אדם ושימפנזות, ואז לבחון אם הדמיון בין בני אדם ושימפנזות גדול יותר או קטן יותר מאשר בין בני אדם לחולדות ולזבובים.

"ההשוואה הראתה שבני האדם והשימפנזות דומים בכ-99% בגנים המקודדים שלהם, והמסקנה הייתה שהם התפצלו זה מזה הרבה יותר מאוחר באבולוציה מאשר חשבנו קודם לכן", היא אומרת. זו הייתה רק עבודת דוקטורט של חוקרת צעירה, אך היא הופיעה בכתב העת היוקרתי Science.

- האם המחקר עורר אותה התנגדות כמו המחקרים הראשונים שקשרו את בני האדם לקופים מבחינה אבולוציונית?

"פחות מכפי שניתן היה לחשוב, כי הקפדנו לומר שהדמיון הוא גנטי ושבני אדם אינם קופים. הפרויקט לא נתפס כפוליטי". מעבר לזה, היא אומרת, מאותה עבודה היא למדה ש"באקדמיה מותר להגיד הכול כל עוד זה מגובה בנתונים".

- כל זה קרה באוניברסיטת ברקלי, בשיא תנועת המחאה ההיפית. מה היו יחסי הגומלין בין התנועה החברתית העוצמתית הזאת לבין המחקר שלכם?

"היינו לגמרי בתוך זה. הצטערתי שהיתי צעירה מכדי להשתתף במחאה לזכויות האזרח כשהיא קרתה, ונכנסתי כל כולי למחאה נגד המלחמה בווייטנאם. ההשפעה על המחקר הייתה שכולנו רצינו שהוא יהיה יישומי. לא על חשבון המדע הבסיסי, אבל כן בער לנו לשאול מהן ההשלכות הפרקטיות, לדוגמה, מה הקשר בין גנטיקה למחלות גנטיות. התחלנו לחפש את הפרויקטים שצומחים מתוך הקהילה, שבהם אנחנו יכולים לעזור באמצעות יכולות המדע הבסיסי שלנו. כך הגעתי למחקר בתחום סרטן השד, שצמח מתוך צורך בוער של נשים ממשפחות שבהן נשים רבות נפטרו מסרטן גינקולוגי, ובנות המשפחה חשו שעליהן להבין במהירות מה קורה כדי להציל את עצמן. הבנו שדווקא בפרויקטים שבהם אתה משפיע ישירות על חייו של מישהו ברמה כזו, המדע חייב להיות הכי אמיתי, הכי מדויק, משום שיש לו מיד השלכות".

הסבתות הלוחמות

עוד לפני גילוי גן ה-BRCA הייתה קינג מעורבת בפרויקט אחר שצמח מתוך הקהילה. "אחרי ההפיכה של 1975 בארגנטינה, בזמן שלטון החונטה הצבאית, החלו להיעלם מתנגדי המשטר, ורבים מהם נעלמו יחד עם ילדיהם הקטנים, או כשהנשים בהיריון. הוריהם של אותם מתנגדים, הסבתות והסבים של הילדים, לא ראו את הגופות לא של ילדיהם ולא של נכדיהם, ופשטו שמועות שעל אף שהמתנגדים עצמם כנראה נרצחו, ייתכן שהילדים הושארו בחיים, אבל איש לא ידע מה קרה להם", מספרת קינג כיצד החלה להיות מעורבת בפרויקט השבת הילדים.

"כבר ב-1977 פנו אליי מארגון 'הסבתות של כיכר מאי', שהוקם כדי לאתר את הילדים החטופים. הפרויקט החל ב-1983, ולא הייתה אז כל דרך לזהות קשר גנטי בין ילד לבין סב או סבתא. השתמשנו שוב בהשוואת חלבונים, כפי שעשינו במחקר השימפנזות וכפי שעשו אז כשחיפשו איברים להשתלה. פיתחנו את השיטה כך שניתן יהיה לקשר בין נכד לסבתא, עד בסיס הגנטיקה של המיטוכונדריה, חלק התא שעובר בירושה רק דרך האם. היום משתמשים בשיטה הזאת במגוון בדיקות מז"פ. אז זו הייתה בדיקה מורכבת שלא יכלה לשמש כבדיקת סקר אלא רק אם ידענו שאנחנו רוצים לבדוק ילד מסוים, שבסבירות גבוהה הוא חטוף".

- כיצד ידעתם אילו ילדים לבדוק?

"הסבתות עשו עבודת מודיעין מדהימה. הן רישתו את המדינה במודיעים שסיפרו להן היכן צצו ילדים באופן לא צפוי אצל מישהו מקושר לשלטון. למשל, היו להן מודיעות מקרב המיילדות שלפעמים נחטפו מן הרחוב כדי ליילד אישה שנחטפה בזמן שהייתה הרה. המיילדת דיווחה שהאישה נרצחה והיכן נראה הילד לאחרונה. או שמורות בבית הספר סיפרו על ילד שצץ פתאום עם תעודות שנראו לא אמיתיות. לפעמים הסבתות התחפשו לעובדות משק בית והחלו לעבוד אצל המשפחה או אצל השכנים. לעתים הן שכרו דירה בקרבת מקום והחלו לתצפת.

"ב-1978, בעקבות סירובם של שחקני כדורגל ממדינות שונות לשחק במונדיאל בארגנטינה עד שלא ישוחררו מתנגדי השלטון החטופים, הממשלה שחררה באופן סמלי 300 כלואים, והם דיווחו לסבתות את מה שהם ידעו". כך, המחאה של שחקני הכדורגל השיגה תועלת ממשית.

- כיצד הגיבו המשפחות המאמצות של הילדים?

"מה מאמצות?! החוטפות! הילדים הללו ברוב המוחלט של המקרים לא הועברו למשפחות אוהבות, אלא נמכרו לעבדות אצל גורמים מן הצבא או מהמאפיה או שכמרים לקחו אותם ומכרו אותם הלאה למשפחות או לעבדות. הם עברו דברים מאוד קשים. "עם זאת, היה מקרה אחד שבו המשפחה אכן הייתה מאמצת. נאמר לזוג חשוך ילדים ששתי ילדות, בת שלוש ותינוקת, ננטשו על ידי משפחתן. אחרי חודש הם ראו את התמונה של הבת הבכורה על פוסטר שהחזיקה אחת הסבתות בכיכר העיר. האם ניגשה אליה ואמרה לה 'הנכדות שלך אצלי'. בזכות המעשה הזה, הסבתא בסופו של דבר החליטה להותיר את האימוץ על כנו, כי ממילא היא לא יכלה לשמש כאם ואב לילדות, ולמשפחה המאמצת היו אמצעים ואהבה לתת. הסבתא נותרה בקשר עם הנכדות כמובן, וכשהן הגיעו לגיל בת מצווה - המשפחה המאמצת הייתה במקרה הזה יהודייה דווקא - הן קיבלו חזרה את השמות המקוריים שלהן".

יותר מ-100 ילדים אותרו והושבו למשפחותיהם מאז תחילת הפרויקט ועד היום. "לפני שנתיים איתרנו את האחרון שבהם, ילד שהוא היום בן 38 והוא הנכד של נשיאת ארגון הסבתות. הילדים האלה עברו גיהנום שלא נדע לעולם", אומרת קינג.

מאז פעילותה זו תרמה קינג רבות באיתור נעדרים וזיהוי נרצחים בעבור ארגוני זכויות אדם ברחבי העולם. היא גם הייתה מעורבת בפרויקט להוכחת ההשפעה של חומרי הדברה על עובדים חקלאיים באמצעות שיטות גנטיות.

המירוץ אחר הגן

- כשהתחלת לחקור את סרטן השד, ההשערה הייתה שמדובר בכלל במחלה ויראלית.

"זה היה דווקא רעיון הגיוני. העובדה שסרטן מופיע בשכיחות גבוהה יותר במשפחות מסוימות היה ידוע עוד מיוון העתיקה, אולם ההשערה הייתה שבני המשפחה מדביקים זה את זה או שמשהו בהתנהגות הנלמדת במשפחה גורם לכך שכולם לוקים באותה מחלה, ואולי מדובר בזיהום סביבתי שכולם נחשפו אליו.

"מבחינה ביולוגית, ההשערה הוויראלית לא הייתה מופרכת משום שמוטציות אונקוגניות הן כנראה באמת וירוסים שהוטמעו בדנ"א אנושי. יש גם וירוסים שגורמים לגידולים שהופכים אחר כך לסרטניים, כמו HPV, וירוס הפפילומה שגורם לסרטן צוואר הרחם, וגם במעבדה ניתן לייצר סרטן על ידי שימוש בווירוסים. אז זו הייתה ביולוגיה אמיתית, אבל אני פשוט אמרתי, 'אתם תעשו את זה, אבל אני אסתכל על זה אחרת'".

כיוון שקינג הגיעה לתחום עם ידע בגנטיקה (אבל בלי הכלים הקיימים היום המאפשרים לחקור את הרצף הגנומי של כל תא סרטני), היא החליטה לחקור את המוטציות שעוברות בתורשה. "באותה תקופה די התעלמו ממני, בין היתר משום שהייתי אישה ולא ציפו אז מנשים למדע פורץ דרך. זה די נחמד כשמתעלמים ממך בעולם המדע, כי כך אפשר פשוט לעשות את העבודה. היום קצת יותר קשה אם מתעלמים ממך כי יותר קשה להשיג מימון, אבל אז אפשר היה לקבל מימון מספק גם בלי תשומת לב רבה מדי, וזה מה שאפשר לי לפתח בהדרגה את המחקר שלי", היא אומרת.

- איך גילית את הגן?

"נדרשו 17 שנים - היום זה היה דורש כמה חודשים - להוכיח באופן מתמטי שכנראה יש גן היפותטי אחד שמעביר את המחלה, כי אחרת השכיחויות שמצאנו בתוך המשפחות לעומת בין משפחות אינן הגיוניות. ב-1990 הוכחנו את קיומו של הגן, ואז תשומת הלב בהחלט הציפה את התחום והחל מרוץ שנמשך עד 1994 למצוא אותו - לבודד את הדנ"א, להעביר אותו כל מיני טיפולים אנזימטיים - הכול באופן ידני. את המרוץ הזה הפסדתי לחברה מסחרית, שהיו לה פי 100 משאבים משלי.

"מבחינה אישית לא מאוד שינה לי שהפסדתי, כי בסופו של דבר הקהילה המדעית הכירה בתרומה שלי, וגם החולים ידעו והעריכו. מאוד פונקתי מהבחינה הזאת. אף שרציתי מאוד מאוד לנצח והשקעתי בזה את כל מאמציי, כבר למחרת היום שבו הבנתי שהפסדתי, עברתי הלאה למחקרים נוספים. זה במישור האישי. הבעיה הייתה שברגע שהחברה המסחרית גילתה את רצף הגן, הם רשמו עליו פטנט והפכו למונופול. התמחור של הבדיקה היה גבוה ולא כל הנבדקות הפוטנציאליות יכול להרשות לעצמן לבצע אותה. לו היינו רושמים את הפטנט אנחנו, היינו מוודאים שהבדיקה זמינה יותר לציבור".

- החברה המסחרית ודאי תאמר כי בלי פטנט ואפשרות לרווח, לא כדאי בכלל להשקיע את המשאבים לגילוי הגן ולמסחור הבדיקה.

"זה נכון מאוד בעולם התרופות אבל לא בתחום האבחון. תרופה בדרך כלל מגיעה לשוק לאחר השקעה של מיליארדי דולרים והמון כישלונות בדרך. על כך מגיע לחברות המסחריות תגמול ואין לי בעיה עם זה. בתחום האבחון, רוב המחקר נעשה באקדמיה או על ידי חוקרים שממומנים בכסף ציבורי. הניסויים הקליניים הרבה יותר זולים, והגן, שהיה נשוא הפטנט, הוא בכלל לא המצאה של החברה אלא משהו שקיים בטבע. לבדיקה יש כמובן עלויות ייצור ושיווק ועל זה יש לשלם, אבל הבדיקה היא הדבר שיש לרשום עליו פטנט, ולא הגן עצמו, כך שחברות נוספות יוכלו לפתח גם הן בדיקה על בסיס אותו גן. ואכן, בית המשפט בארה"ב קבע לאחרונה שלא ניתן לרשום פטנט על גנים".

- אמרת שהתעלמו ממך בתחילת הדרך. גם היום מתעלמים מנשים במדע?

"לא, זה השתנה לגמרי. היום הציפיות ממדעניות הן כמו ממדענים. זו התפתחות תרבותית משמעותית, ולטובה. אבל אני חושבת שצריך ללמוד מהדרך שעברתי, לתת לאנשים ללכת קצת אחרי הרעיונות שלהם בלי להמטיר עליהם יותר מדי דרישות דיווח בלוחות זמנים צפופים".

"בעיניי, כל מוות מסרטן גינקולוגי של אישה עם מוטציה בגן BRCA הוא מוות שהיה ניתן למניעה"

לנשאיות הגן BRCA יש סיכוי של 80% ללקות בסרטן השד או השחלות במהלך חייהן, ולפחות במקרה של סרטן השחלות לעתים קרובות מדובר בגזר דין מוות בתוך זמן קצר. הסרת השדיים והשחלות בגילאי 30-40, אחרי סיום תוכנית הילודה של האישה, מונעת בהסתברות גבוהה את הופעת המחלה ומצילה, פשוטו כמשמעו, את חיי הנשים. "בעיניי, כל מוות מסרטן גינקולוגי של אישה עם מוטציה בגן BRCA הוא מוות שהיה ניתן למניעה, הזדמנות מניעה שפוספסה", אומרת מארי קלייר קינג.

מוטציות בגן הזה, התברר, נפוצות במיוחד אצל יהודים, ובאופן ספציפי יותר אצל יהודים אשכנזים ועיראקים. אף שקינג גילתה את הגן ואת המוטציות בו באמצעות חקר משפחות מועדות, כיום היא יודעת שלעתים קרובות המוטציה מופיעה משום מקום, אצל נשים שאין להן היסטוריה משפחתית. 80% מהנשים שיש להן מוטציה בגן יחלו בסרטן גינקולוגי - 37% עד גיל 50, 55% עד גיל 60, 70% עד גיל 70 ו-80% עד גיל 80. בישראל 40% מחולות סרטן השד הן גם בעלות מוטציה בגן BRCA. בעולם מדובר ב-8%. קינג עורכת מחקרים גם בישראל, בין היתר בשותפות עם פרופ' אמנון להד, מנהל המחלקה לרפואת המשפחה במחוז ירושלים, שירותי בריאות כללית וראש החוג לרפואת המשפחה באוניברסיטה העברית.

"הסיכון הולך וגובר", אומרת קינג, ומתייחסת בכך לא רק לסרטן שמקורו במוטציה בגן אלא לכל סוגי הסרטן הגינקולוגי. "תזונה טובה יותר מובילה לכך שבנות מקבלות מחזור בגיל צעיר יותר ושינויים תרבותיים מובילים לדחיית ההיריון הראשון. ככל שגדל הפער הזה בין מחזור ראשון לבין לידה ראשונה, כך גדל הסיכון לסרטן השד".

איתור הגן לא מוביל מיד לכריתה מונעת של כל האיברים הגינקולוגיים, היא מבהירה. "אין טעם לעשות את הבדיקה לפני גיל 25 לערך, משום שאין מה להגיד לנערה שיש לה את המוטציה הזו, מלבד 'אל תסמסי בנהיגה'. הסיכון שלה לסרטן השד עדיין ממש קטן. אישה שגילתה את הגן בגיל 25 יכולה להתחיל לעשות בדיקות מעקב והיום ההמלצה שלנו היא לעבור כריתה עד גיל 35. אחרי גיל הפוריות ההמלצה אף חריפה יותר. אצל מי שלא מעוניינת בכריתה ניתן לבצע כימותרפיה מונעת, ואם חלילה מישהי כבר חולה, הטיפול גם הוא יכול להיות מותאם אישית לבעלות הגן".