חרב פיפיות: האם הכימותרפיה יכולה להאיץ התפתחות סרטן?

אם לא די בלחץ הכרוך בלאו הכי בטיפולים כימותרפיים, מסקנות המחקר של פרופ' יובל שקד עלולות לעורר סיבה חדשה לבהלה: בסדרת מחקרים שנעשו בבעלי חיים, בתרביות של גידולי סרטן בבני אדם ובאופן עקיף גם בחוליסרטן עצמם, מצאו שקד וצוות המעבדה שלו שכימותרפיה, בעודה הורגת את הגידול הסרטני, מעודדת התפתחות של גרורות. הסיבה לכך היא שהגוף חווה את הטיפול הכימותרפי כפגיעה בו וכל המערכות בו מתגייסות למטרה הכי פחות רצויה לנו - להציל את הגידול. אבל לפרופ' שקד, חוקר במכון האינטגרטיבי החדש לחקר הסרטן של הטכניון, חשוב להבהיר מיד: "המחקרים שלנו לא אומרים שצריך להפסיק את הטיפול בכימותרפיה. עדיין רבה התועלת על הנזק בכימותרפיה".

מה סדרת המחקרים כן אומרת? שיש צורך ממשי למצוא פתרון חדש, שבו הכימותרפיה ניתנת באופן שמפחית ככל האפשר את נזקיה, בתוך שימור התועלות שלה, ולשקד גם יש כמה רעיונות כיצד לעשות זאת, וגם הם עולים מתוך מחקריו.

"סדרת המחקרים הזאת החלה לפני חמש שנים. זה שנים ידוע וברור שגידולים סרטניים יוצרים עמידות לכימותרפיה והופכים אגרסיביים יותר עם הזמן, אולם ההערכה הייתה שכל ההתפתחות הזאת מתרחשת בתוך תאי הסרטן עצמם, אותם תאים שנשארו בגוף למרות נזקי הכימותרפיה", מסביר שקד. "בעקבות המחקרים שעשינו גילינו שהמציאות מורכבת יותר. מתברר שהעמידות נוצרת לא רק בתאי הגידול, אלא באופן כולל בגופו של המטופל. העמידות לטיפול מכוונת על ידי הגוף".

כאשר נעשה נזק לגידול, מערכות הגוף מזהות אותו בטעות כנזק לא רצוי לגוף ונחלצות לעזור לאותו גידול. והנה חדשות רעות עוד יותר: "זה נכון לא רק לגבי כימותרפיה, אלא לגבי כל התערבות שננקוט כדי להזיק לגידול. ברגע שהגידול נפגע, הגוף מנסה לעזור", אומר שקד.

מנגנוני הטיפול בנזק תורמים לא רק להתרבות המחודשת של תאי הגידול הסרטני לאחר שקטן בעקבות יפול הכימותרפי, אלא גם הופכים אותו ליותר אגרסיבי ואלים ומעודדים את היווצרות הגרורות. בדיקה בבעלי חיים הראתה שגם אם אין כלל גידול, מתן תרופות כימותרפיות או תרופות אנטי-סרטניות אחרות הפועלות באמצעות הרג תאים, מעוררות את מנגנוני הטיפול בנזק, שיכולים לעורר תהליכים סרטניים בעכבר אילו היו.

כדי לחזק עוד יותר את הטענה, ערכו שקד וצוותו ניסוי שלישי שבו טיפלו קודם כול בעכברים בריאים באמצעות תרופה נגד סרטן (לא כימותרפית אלא תרופה מהדור החדש) כמו Velcade, ורק אחר כך הדביקו את העכברים בסרטן, ולא טיפלו בו. העכברים שטופלו בוולקייד לפני ההדבקה בגידול נפטרו לפני העכברים שלא קיבלו Velcade.

אז העמידות של הסרטן לטיפול, כלומר העובדה שהטיפול נעשה עם הזמן לאפקטיבי פחות, היא בגלל הגוף ולא בגלל תאי הסרטן עצמם.

"העמידות של התא הסרטני ושל הגידול כנראה קיימת גם היא, אבל התפרסמו מאמרים שטענו כי עמידות זו לבדה אינה יכולה תמיד להסביר את חזרתו של הגידול לאחר הטיפול, כלומר היא לא יכולה להתרחש מהר כל כך באמצעות אבולוציה וסלקציה של תאי הגידול לבדה, וישנו הסבר נוסף".

לאחר המחקר בבעלי חיים, שבו הראו שקד וצוותו שעכברים שטופלו בכימותרפיה פיתחו יותר גרורות והגידול בגופם נעשה אגרסיבי יותר, ולאחר המחקר שהראה שהטיפול לבדו יוצר נזק בבעל חיים שלא היה לו סרטן מלכתחילה, ביצעו שקד וצוותו גם מחקרים בבני אדם.

"נטלנו דגימות דם מחולה לפני ואחרי הטיפול הכימותרפי, והזלפנו אותן על תאי סרטן בצלחת. התאים שפגשו דם של חולה שטופל בכימותרפיה הפכו אגרסיביים יותר. הדם כלל חומרים שמעודדים את התפתחות הגידול המרכזי, וכנראה גם את התפתחות הגרורות".

- אז מדוע להמשיך עם הכימותרפיה?

"כי עדיין, גם לאור הממצאים שלנו, אלה הטיפולים הכי טובים שיש היום. היתרונות של חיסול הגידול באמצעות כימותרפיה המאפשר עוד זמן חיים נוסף למטופל עולים בינתיים על הנזק של פיתוח העמידות והגרורות. זה נכון, כאמור, לא רק לטיפול כימותרפי, אלא לכל טיפול שיוצר נזק לגידול ואחר כך נוצרת בו עמידות".

- אבל מה לגבי הניסוי שהצגת, שבו עכברים שקיבלו Velcade והודבקו בסרטן חיו פחות מאשר אלה שרק היה להם סרטן?

"אלה היו עכברים שקודם קיבלו Velcade ורק אחרי שנוצרה תגובה של הגוף, אחרי שהגוף החל להפריש את החומרים המעודדים את תיקון הנזק, שהיום אנחנו יודעים שהם גם מעוררי גרורות ומחמירים את האגרסיביות של הגידול - רק אז הם הודבקו בסרטן, ולא קיבלו לאחר מכן כל טיפול. אם אחרי ההדבקה היינו ממשיכים לטפל בעכבר ב-Velcade, אני מאמין שהוא בכל זאת היה מאריך חיים יותר מאשר העכבר שלא טופל כלל".

- אם כך, תמיד, באופן חד-משמעי, כדאי להמשיך בטיפול התרופתי?

"אני לא יכול לומר זאת באופן גורף. כל חולה צריך להתייעץ עם הרופא שלו. העתיד הוא שתהיה לנו היכולת לדעת אצל איזה מטופל תיווצר תגובה חזקה של הגוף לטיפול, שתעודד מאוד את הגידול הסרטני, ואולי אצלו לא כדאי להשתמש בכימותרפיה, ואצל מי תיווצר תגובה חלשה, ואצלו זה כן כדאי".

סיבה לאופטימיות

אחרי שהראה שקד את הנזק הפוטנציאלי (לצד התועלת) של הטיפולים בסרטן, הוא יצא לבחון דרכים לצמצם את הנזק הזה ולהפוך את הטיפולים לאפקטיביים יותר.

- כדי לעשות זאת עליכם להבין קודם כול מה בדיוק הטיפול עושה לגוף.

"הערכנו שהמנגנון מערב גם את מערכת החיסון, ולכן עשינו ניסוי נוסף: לקחנו תאים ממערכת החיסון של חיה וחשפנו אותם לטיפול כימותרפי. גילינו שאכן המנגנון עובר דרך תאים ממערכת החיסון. כאשר החזרנו את התאים החיסוניים הללו לעכבר שלא עבר טיפול אבל יש לו סרטן, זה היה כאילו העכבר עצמו קיבל את הטיפול - ההחמרה באגרסיביות הגידול של אותו עכבר שלא עבר טיפול אך הוזרק בתאים ממערכת החיסון מעכבר שכן עבר טיפול הייתה דומה לזו של עכבר שעבר טיפול.

"אז מה המקור לאופטימיות? הניסוי הבא: לקחנו את תאי מערכת החיסון, חשפנו אותם לכימותרפיה, אבל הפעם בסביבת תרופה שמונעת את תהליך הלימוד העוזר בתיקון נזק. הפעם, כשהזרקנו את התאים חזרה לעכבר החולה בסרטן, לא הייתה החמרה במצבו.

"אם נלך 800 צעדים קדימה, הרי שאם נוכל לתת לאדם שעובר טיפול כימותרפי את התרופה שמונעת ממערכת החיסון שלו ללמוד את הכימותרפיה, ייתכן שלא תיווצר התגובה של הגוף העוזרת לגידול, והגידול לא יהפוך כה עמיד או אגרסיבי, והכימותרפיה תהיה יעילה יותר באופן משמעותי. חלק מהתרופות שמונעות ממערכת החיסון ללמוד את הטיפול הכימותרפי קיימות כבר ולעתים ניתנות לחולים במחלות שונות (לאו דווקא סרטן) וניתן באופן פשוט יחסית להסב אותן לטיפול בסרטן".

- פציינת שהתגובה של הגוף לטיפול הכימותרפי יכולה להיות שונה בין חולה לחולה.

"עד כה מצאנו כ-60 פקטורים שונים בגוף המושפעים מכימותרפיה, והשילוב ביניהם משפיע על הגידול ועל התגובה הגרורתית. 60 הפקטורים האלה הם בעצם 60 מטרות חדשות לתרופות נגד סרטן, כלומר 60 גורמים שניתן להשפיע עליהם באמצעות תרופות כדי להפחית את התגובה. יש כבר היום בשוק התרופות שיכולות להשפיע על חלק מאותם גורמים. לדוגמה, מצאנו תרופה לדלקת פרקים שפועלת להפחתת אחד הפקטורים המזיקים (כלומר, המועילים לגידול) האלה, ואכן הראינו שכאשר נותנים אותה יחד עם כימותרפיה לעכברים החולים בסרטן, אצל חלקם רואים הארכה בתוחלת החיים.

"אנחנו יכולים, תיאורטית, ליצור קומבינציות מתאימות לכל חולה, תלוי אילו מה-60 פקטורים האלה מושפעים מהטיפול הכימותרפי אצל אותו חולה ספציפי. הקומבינציות הללו עשויות להפחית את התגובה הפרו-סרטנית וכך להאריך את חיי החולה".

- היום, כדי לגלות תרופה נגד סרטן, כלל לא בודקים את תגובת הגוף לתרופה אלא את אפקטיביות הטיפול, נכון? בודקים רק את האינטראקציה בין התרופה לגידול.

"כעיקרון, זה נכון, למעט הערה אחת - מעבר לבדיקת אפקטיביות הטיפול בהקטנת הגידול, בודקים גם עד כמה התרופה רעילה לגוף ולחולה, אף פעם לא נבדק מה הן התגובות הנוספות על הגוף שיכולות לתרום בסופו של דבר לתאי הסרטן. התובנה העיקרית מהמחקרים שלנו היא שהגוף גם כן מכתיב את עתיד הגידול. התוצאה של הטיפול נובעת מהממשק המורכב בין הגידול עצמו, סוג הטיפול והגוף הספציפי של המטופל".

אחד הממצאים של פרופ' יובל שקד הוא שלא רק כימותרפיה, אלא כל נזק שנעשה לתא סרטני יוצר תגובת נגד של הגוף, שהיא פרו-סרטנית, אבל יש גם יוצא דופן לדבריו. "יש סוג מסוים של כימותרפיה, או יותר נכון משטר מסוים, שמצאנו כי הוא אינו יוצר את התגובה השלילית של הגוף", הוא אומר ומסביר: "כיום, כאשר נותנים כימותרפיה, הגישה היא שיש להפגיז את הגוף בכמות הגדולה ביותר של החומר שניתן לתת, בלי להרוג את המטופל. יש היגיון רב בגישה הזאת, שמאפשרת להרוג את הגידול באופן המוחלט ביותר. כך, על פי ההיגיון שהנחה את העולם הרפואי עד כה, מוודאים שלא נשאר ממנו זכר וכך פוחתים הסיכויים להישנותו. אבל על פי המחקרים שלנו, דווקא טיפול כימותרפי כזה, 'הפגזה' של המינון הכי גבוה האפשרי, יוצר את תגובת הנגד של הגוף שמעודדת את אגרסיביות הגידול. זו כמובן לא הבעיה היחידה של כימותרפיה במינונים גבוהים. היא עתירת תופעות לוואי וגורמת סבל עצום לחולה. אחרי שמסיימים את הטיפול הכימותרפי במינון הגבוה, צריך לתת לגוף זמן להתאושש, אבל גם הגידול מתחיל להתאושש בתקופה הזאת.

"כיום, בלי קשר למחקרים שלנו, מתחילים לנסות בחולים בעולם שיטת טיפול שנקראת טיפול כימותרפיה מטרונימי, כלומר 'בקצב קבוע'. הכוונה היא לתת מנות קטנות של כימותרפיה, אבל כל יום. המנות הללו גורמות לפחות תופעות לוואי ומאפשרות למטופל להמשיך בחיי השגרה. כך, הגידול לא קטן באופן משמעותי, אבל גם לא גדל באופן משמעותי, או לפחות הצמיחה שלו, אם קיימת, היא איטית. גידול סרטני שחי בגוף ולא גדל אינו פוגע במטופל. רק כשהוא מתחיל לגדול באופן משמעותי הוא פגוע ברקמות אחרות וצורך משאבים של הגוף באופן שפוגע בו. לכן אם הטיפול המטרונומי מאפשר לחולים לחיות עם אותו גידול לאורך זמן, בלי לחסל אותו לגמרי אבל עם שליטה מסוימת בו, כמו במחלות כרוניות אחרות, בתוך שמירה על איכות חיים טובה, אולי הוא עדיף על טיפול בהפגזות.

"חשוב מאוד להיזהר מאוד כשמדברים על האפשרות הזו, כי הטיפול הזה הוא עדיין ניסיוני. הוא נמצא בימים אלה בניסוי שלב III בבני אדם. בינתיים התוצאות מראות שאצל כמה חולים שטופלו בטיפולים רבים אחרים, פיתחו עמידות לכול וכבר לא היו חלופות להציע להם, הושגה הארכה בתוחלת החיים באמצעות טיפול כימותרפי במינון נמוך. מדובר בחומר גנרי וכלל לא יקר".

לדברי שקד, השיטה המטרונומית מעוררת חשש אצל רוב הרופאים שכן היא נוגדת את כל מה שלמדו לגבי טיפול כימותרפי ראוי, "אבל עבור חולים שאין להם חלופות טיפול טובת, זו בהחלט אפשרות שאפשר לבחון".

לדברי שקד, בדיקה ראשונית שערכו הוא וצוותו, העלתה את האפשרות שטיפול כזה, במינון קטן ויומיומי, מעוררת את תגובת הגוף פחות מאשר המשטר הכימותרפי הקלאסי, ולכן הגידול יישאר פחות אגרסיבי למשך זמן רב יותר. אבל אלה בינתיים רק השערות. "אנחנו עורכים כרגע מחקר שנועד לבחון מהו המינון של הכימותרפיה שאינו מעורר את התגובה השלילית של הגוף", הוא אומר.

"אחת הבעיות בטיפול כזה היא שרק מעט מהתרופות הכימותרפיות ניתנות בבליעה. עירוי יומיומי הוא לא טיפול בר-קיימא, ואי אפשר לייצר משאבה של כימותרפיה, כי החומר יפגע ברקמה התת-עורית במקום שבו מוחדרת המשאבה. אז כדי שטיפול כזה יצליח בשוק, נצטרך לפתח פורמולציות חדשות לכימותרפיה, כאלה המאפשרות לתת אותה בבליעה.

"זה לאו דווקא דבר רע, כי בעוד שכימותרפיה ותיקה במינון נמוך היא מוצר שכבר אינו מוגן בפטנט ולכן לחברות התרופות יש תמריץ נמוך לחקור אותו ולפתח אותו, הרי שתרופה כזו עם מנגנון הולכת תרופות חדשני, כן תהיה מוגנת ולכן כן תעניין את חברת התרופות".