"בטיפול בסרטן לפעמים פיקוח נפש מצדיק קשרי הון-שלטון"

"לילה אחד, לקראת חצות, יצאתי כהרגלי מביתו של חולה שלא הייתה לי שום דרך להועיל לו. עמדתי מיואש מחוץ לדלת ושאלתי את עצמי, בשביל מה? מדוע אני מוותר על השעות הכי יפות עם המשפחה שלי? בשביל מה אני מתיש כך את עצמי, מבלה את כל ימיי בסביבה עצובה כל כך, אם ממילא ההתקדמות איטית כל כך? אלא שאז קיבלתי טלפון מבעלה של מטופלת אחרת שלי, שאמר לי, 'רק לפני כמה חודשים ביקרת אותה ליד מיטתה והיא לא יכלה אפילו להרים את הראש. כעת אנחנו מטיילים עם הילדים ביער השחור'. הוא החזיר לי את כל הלהט ואת כל התקווה".

את הדברים האלה אומר לא רופא, אלא ביולוג - פרופ' יצחק חביב, מומחה לגנטיקה של מחלת הסרטן ולתרופות מותאמות אישית בפקולטה החדשה לרפואה בגליל ובאוניברסיטת בר-אילן. עם הזמן היטשטשו הגבולות בין תפקידו לתפקיד הרופא האונקולוג והוא הפך לביולוג מזן נדיר - כזה שמקיים קשר ישיר עם מטופלים, לרוב חולים שלא נמצאו להם עוד חלופות טיפול. "18 שנה אני בתחום, היו לי 180 סטודנטים, ומתוכם רק 5 עוד לא האריכו חיים של לפחות אדם אחד בזכות המחקר שביצעו", הוא מסכם את הישגיו עד כה.

ביולוג על קו התפר

"יש התנגשות בין המחקר הגנטי בתחום הסרטן, שבשנים האחרונות יש בו הצטברות ידע עצומה לגבי מהו סרטן מבחינת השינויים ברצף הדנ"א, לבין הפרקטיקה של הטיפול, שצברה ותק של 100 שנה", מסביר פרופ' חביב את הייחוד בתפקידו וגם את הקושי בו. "רופאים יודעים שכשמדובר בסרטן, מרעילים את הפציינט ממש קצת פחות ממה שיהרוג אותו, ומקווים שאגב כך נהרוג את הסרטן. התרופות פותחו על בסיס מה שנקרא רפואה מושתתת עדויות - משלבים נתונים מבני אדם רבים ובוחרים בטיפול שמתאים לכמה שיותר מהם. אלא שכאשר מביטים על רצף הדנ"א מגלים שאין שום דמיון בין המחלות של שני אנשים שלכאורה לקו באותו סוג של סרטן. אז שתי הגישות הללו נכנסות למסלול של התנגשות, ואני בקו התפר - ביולוג במקור, ובמציאות חלק מצוות התמיכה של האונקולוג שרוצה לקבל החלטות גם על פי חזית המחקר וגם על פי הניסיון שלו".

כיום ידוע שסרטן היא מחלה הנגרמת בשל שינויים גנטיים שעובר התא הסרטני לעומת התא הרגיל של אותו חולה, וסוג השינוי מספר לנו הרבה על האופן שבו כדאי לטפל במחלה. אבל "ברוב המוחלט של המקרים הרפואה המושתתת על גנומיקה לא מגשימה את ההבטחה שלה", מודה פרופ' חביב ומסביר: בגנום האנושי יש כ-3 מיליארד בסיסים, כלומר "אותיות" שכותבות את רצף הגנום, והמדע הגנומי כבר זיהה 36 מיליון מהבסיסים האלה כאתרים שמוטציה בהם עשויה להוביל לסרטן. על 13 אלף מתוך ה-36 מיליון יש מידע קליני, כלומר ניתן לדעת דבר מה לגבי סוג הסרטן שעשוי להיגרם כתוצאה ממוטציה בהם והמנגנון שבאמצעותו זה יקרה. "אבל רק 500 מוטציות אנחנו ממש מבינים, כלומר יודעים מהו המנגנון שבו המוטציה גורמת לסרטן. יש אותן בכ-5% מהחולים. ב-95% האחרים יש ממצאים אפורים יותר - אתה יודע מה השינוי אצל אותו חולה, אבל אתה לא יודע איזו תרופה תתאים או שמדובר בניבוי עם סימן שאלה. המטרה שלי היא להביא אותנו למצב שיהיה לנו מידע על יותר מ-13 אלף בסיסים".

גם 500 המוטציות שכן מבינים לא נבדקות בכל חולה. "בבתי חולים סבירים מציעים לחולים לבדוק ולקבל החלטה על בסיס בדיקה של 6 מתוך 13,000 הבסיסים", אומר פרופ' חביב, "טיפול איכותי במיוחד כולל בדיקה של 500 בסיסים. אם במקרה אתה מטופל סלבריטי או עשיר מאוד בבית חולים כמו ממוריאל סלואן קייטרינג, יבדקו את כל 13 אלף הבסיסים".

מאמצי המחקר להבנת המשמעות של ריצוף הגנום נעשים היום ב"ניסויי מטרייה" שבהם חולים מופנים לניסויים קלינים בתרופות שונות, בהתאם לבדיקות הגנטיות שלהם, ובעזרת אלגוריתם בוחנים את ההצלחות ומזהים קשרים בין תרופות מצליחות למאפיינים גנטים. "בעיניי, זו שיטה איטית ויקרה מדי, בעיקר משום שהרגולציה של ניסוי כזה היא יקרה מאוד. בישראל, ודאי אין המשאבים לניהול ניסויים כאלה", אומר פרופ' חביב.

- אבל יש לנו יתרון אחר: רשומה רפואית עקבית ועתירת מידע, מאחר שלכל ישראלי יש מספר זהות אחד ונאמנות ארוכת טווח לקופת חולים אחת.

"נו, כך אומרים".

- ולא כך בפועל?

"הרשומה הרפואית בישראל היא פחות עשירה ואיכותית מכפי שרוצים שנחשוב. המדינה מנסה לשווק זאת כיתרון תחרותי בתחום הבריאות הדיגיטלית, אבל יש להעשיר את הרשומה במידע רב בטרם באמת תהיה כה תחרותית".

על עכברים ואווטארים

כדי לעקוף את הבעיה של עלות הניסויים בבני אדם רבים, פרופ' חביב חוקר בכל פעם אדם אחד, אבל לעומק. "אנחנו לוקחים את הרקמה האנושית של מטופל יחיד ומחזיקים אותה במצב חי, כמעין אווטאר לסרטן של אותו מטופל. ברקמה הזאת אנחנו מתחילים לבצע טיפולים ורואים איזה טיפול יעיל יותר. כך אנחנו לומדים מה יכול להועיל לאותו החולה, וכחוקר אני לומד בהדרגה את הקשר בין מוטציה מסוימת לטיפול מוצלח".

- זה נשמע מעט דומה לטיפול שהציע פרופ' דיוויד סידרנסקי בחברת צ'מפיון אונקולוגיה.

"צ'מפיון משתילה את רקמות הגידולים בעכברים ללא מערכת חיסון, אך המודל העסקי שלה שונה משלנו. אנחנו חוקרים מטופלים נבחרים במטרה להבין את הקשר בין הרצף הגנטי הייחודי של הסרטן שלהם לבין התרופה.

"התרופות שאנחנו בוחנים הן לרוב תרופות ביולוגיות, שפועלות על מנגנונים שנשלטים באופן ייחודי על ידי גנים שונים. המטרה היא שבפעם הבאה שיגיע אלינו חולה עם מוטציה כזו, נדע איך לטפל בו. זה מחקר. לעומת זאת, סידרנסקי מציע שירות רפואי לאדם עשיר מסוים, למצוא לו באופן אמפירי את התרופה המתאימה לו. הוא ינסה על העכברים שלו גם תרופות ביולוגיות, גם כימותרפיה וגם שילובים ביניהם, עד שישיג תוצאה שנראית מתאימה לאותו חולה, וישתמש בה לשם טיפול ופחות לשם מחקר. המודל העסקי של החברה עדיין מעט חלש, כי התאמת הטיפול באמצעות האווטאר העכברי שלך לא מקנה ידע נוסף שהוא כה משמעותי שיצדיק את העלות של האופרציה הזאת. אבל עם או בלי שזו כוונתו העיקרית, הוא בהחלט מקדם את המחקר.

"חברות ענק כמו פייזר, נוברטיס ואסטרהזנקה עורכות ניסויים דומים לשלנו ברקמות של גידולים סרטניים ספציפיים, תוך כדי לימוד הרצפים הגנטיים הפגומים בהן. אנחנו משתפים איתן פעולה וגם הן משתפות פעולה ביניהן. לנוברטיס הענקית יש במעבדה 1,100 רקמות של חולים ולנו הקטנים יש כ-700".

בשנים האחרונות, מנסה רפואת הסרטן לגייס את מערכת החיסון הטבעית של חולים כדי לתקוף את הגידול, ומעבדתו של פרופ' חביב פעילה גם בתחום הזה. "היינו הראשונים שהראינו שכשהגידול של החולה עמוס יותר במוטציות, דווקא אז הוא מגיב באופן חזק יותר לאימונותרפיה, כלומר לתרופות שמגייסות את מערכת החיסון להילחם בגידול. ההיגיון הוא פשוט: כשהגידול צובר מוטציה, הוא מציג אותה על פני התא. כך גדל הסיכוי של מערכת החיסון לזהות אותו כ'לא עצמי'. למשל, אצל רוב המעשנים יש עומס רב של מוטציות בגנים שלהם. הן גורמות לבעיות שונות וגם עלולות לגרום לסרטן".

- אז מהבחינה הזאת כדאי יותר להיות מעשן?

"אם כבר לקית בסרטן ריאות כמעשן, אז יש לך יותר סיכוי ליהנות מטיפול באמצעות תרופה כמו קטרודה, מאשר מי שלקה בסרטן ריאות למרות שלא עישן. מעשנים יכולים להחזיק בממוצע חמש שנים על קטרודה, לעומת כשנתיים אצל חולי סרטן ריאות שלא עישנו. כמובן, עדיף לא לעשן ולהפחית את הסיכון ללקות בסרטן ריאות, כמו גם במחלות לב ואמפיזמה".

את המחקר המותאם אישית מחוץ לגוף החולה, לוקח חביב עוד צעד אחד קדימה. "הבנו שהאווטאר שלנו הוא רק רקמה ואינו משקף את כלל הגוף, כלומר את מערכת החיסון. אז היום אנחנו מגדלים את המערכת החיסונית הספציפית של חולה בתוך עכבר נטול מערכת חיסון עכברית, ומשתילים בו גם את הגידול הסרטני הספציפי של אותו חולה". בהמשך, הניסוי הזה לא ייעשה בעכבר אלא ברקמה של החולה.

- איך מגדלים מערכת חיסון של אדם בעכבר?

"חלק מההתפתחות של מערכת החיסון מתרחש באיבר שנעלם עד גיל שנתיים - התימוס. חוקרת במעבדה שלי, שעוסקת ברפואה שחזורית, מחזירה את תאי החולה שלנו למצב של תאי גזע ומגדלת מהם תימוס חדש, איבר שכלל לא קיים כבר בחולה, ומשתילה אותו בעכבר כדי שייצר בעכבר מערכת חיסון של החולה".

חיסון בהתאמה אישית

אבל המחקר הפורץ דרך ביותר של פרופ' חביב עוסק בחיסונים מותאמים אישית. "נניח שמגיע אלינו חולה שעבר את הבדיקה היקרה, של 500 בסיסים, ולא נמצא לו טיפול. אנחנו מסתכלים על יתר הבסיסים מתוך 13 אלף שאנחנו יודעים לזהות, ושואלים אם אחד מהם שונה אצל החולה הזה. אם כן, אנחנו שואלים אם יש בין המוטציות הייחודיות הללו אחת שמערכת החיסון יכולה לזהות. בדרך כלל במצב כזה נמצא שמערכת החיסון כן יודעת לזהות מוטציות ייחודיות בגידול, אבל רק תא אחד בין, נניח, 50 אלף תאים של מערכת החיסון, מצליח לזהות את המוטציה. מה שנעשה זה לסנתז חלקי חלבונים שדומים למוטציות הללו ולחשוף אליהם את תאי הדם הלבנים של החולה. כך נגרום לכך ששיעור הרבה יותר גדול מתאי מערכת החיסון ילמדו להגיב לאותן מוטציות, ולכן בסופו של דבר גם לתאי הגידול. כך נעורר תגובה חיסונית קטלנית נגד הגידול".

כיום, פרופ' חביב כבר מתכנן את הטיפול בשיטה - תחילה בחולה יחיד, חולה סרטן מוח המטופל באיכילוב, שאמור לקבל את הטיפול הזה בקרוב. טיפול דומה נעשה בעבר פעם אחת בלבד, אומר פרופ' חביב, על ידי פרופ' סטיב רוזנברג, שהוא גם מממציאי הטכנולוגיה האנטי-סרטנית הניסיונית CAR-T.

- מה ההבדל בין הגישה שלך לזו של טכנולוגיית CAR-T?

"אנחנו מוצאים מוטציות שמערכת החיסון מזהה באופן טבעי, אבל בעצימות נמוכה מדי, ומגבירים את התופעה הטבעית הזאת על ידי חשיפה. לעומת זאת, בשיטת ה-CAR-T מהנדסים גנטית את תאי מערכת החיסון כך שיתקפו את הגידול. הסיכון הוא שהם עלולים לזהות ולהרוס גם תאים נורמליים. זו לא בעיה אם התאים הנורמליים שזוהו אינם חיוניים, וזה אכן מה שקורה בסוג הסרטן הראשון שבו עוסקת חברת ה-CAR-T המובילה קייט (סוג מסוים של סרטן דם), אך זה עלול לפגוע בסיכויים להרחיב את הטכנולוגיה לתחומים חדשים. אנחנו עובדים עם פרופ' זליג אשחר ממכון ויצמן (גם הוא אחד מממציאי ה-CAR-T) כדי לייצר CAR-T שמצליח להבדיל טוב יותר בין תאים נורמליים לסרטניים".

- כיצד אתם בוחרים איזה חולה ייכנס לניסוי?

"לרוב יגיע אלינו חולה שאין לו כרגע חלופה טיפולית. לרוב אלה חולים שעוברים מניסוי לניסוי, ובכל פעם אנחנו מצליחים אולי להאריך את חייהם במעט. אנחנו מבקשים מרופאים להפנות את החולים שמתאימים לתחומי העניין הנוכחיים שלנו: שילובים של שתי תרופות, חיסון מותאם אישית, CAR-T חכם ושיפור הבדיקות הגנטיות. בחזון שלי, נוכל לבחון 3 מיליארד בסיסים ולהתאים את התרופה הן על פי הבסיסים המוטנטיים והן על בסיס הגנטיקה הבריאה של אותו חולה, וכך להתאים את התרופות לכל הסרטנים ולכל החולים".

שם המשחק הוא כסף

לדברי פרופ' חביב, אחת הבעיות היא שחולים מגיעים אליו במצב "מרושש", כך שגם אם על הנייר יש טיפול שמתאים למוטציות הייחודיות לגידול שלהם, הם לא בהכרח יוכלו לעמוד בו. ב"מרושש" הוא מתכוון בעיקר למצב הגופני, כלומר חולים מגיעים במצב שבו הרקמה הסרטנית התפתחה על חשבון הרקמה הבריאה, וכבר אין לגוף מספיק מהתפקוד הבריא כדי לקיים אותו, גם אם נהרוג את כל התאים הסרטניים. אבל החולים בהחלט מגיעים מרוששים גם מהבחינה הכלכלית.

"היום בערך חצי מסל הבריאות הוא תרופות לטיפול בסרטן, וזה עדיין לא מספיק", אומר פרופ' חביב ומחזיר אותנו לאותה אישה שטיילה ביער השחור, כדי להדגים כיצד חולה שנזקק לתרופה שאינה מאושרת נדרש להתחיל בתהליך הגובל בהברחה, כהגדרתו. "צריך שרופא מחו"ל בעצם 'יראה' את החולה, כלומר את התיק שלה, ויאשר לה לרכוש את התרופה בחו"ל, ומישהו צריך להיכנס עם תעודת הזהות של החולה לבית מרקחת בחו"ל, לרכוש אותה ולשנע אותה לארץ. ואז בן הזוג הנלהב של האישה היפה הזו מגלה שכדי להחזיק אותה בחיים הוא צריך להוציא 70 אלף דולר בחודש. ולא מדובר באיזה טייקון שבכסף שהוא חייב לבנקים אפשר היה לממן טיפולים לכל חולי הסרטן בישראל. מה עושים עכשיו?"

באותו מקרה הלך פרופ' חביב באופן אישי לשר הבריאות יעקב ליצמן וביקש ממנו להתיר את ייבוא התרופה באופן חוקי ובכך לחסוך את פעילות התיווך היקרה, וכך היה. "בשנה שעברה התרופה אפילו נכנסה לסל", הוא אומר. "התרופות של הדור החדש מספקות איכות חיים אחרת. לא רק שמרגישים הרבה יותר טוב מאשר בכימותרפיה אלא גם לא נמצאים כל כמה ימים בבית החולים. החיים לא מסתובבים סביב החולי. אז זה אמנם עולה הון עתק, אבל התמורה היא הארכת חיים באופן שאפשר לחיותם ממש".

אותה אישה פיתחה לבסוף עמידות לטיפול ונפטרה. "זו המציאות שאנחנו מייצרים, לטוב ולרע. החלמה חלקית וחזרה לתפקוד לזמן מה, ואחר כך חזרת המחלה, ואכזבה. לזמניות של ההצלחה ולעלות הכספית - לשתיהן יש משמעויות מרחיקות לכת", אומר פרופ' חביב.

לפעמים, הארכת החיים היא מעל ומעבר למצופה ויש חולים שמתגלגלים כבר יותר מעשור מניסוי לניסוי. "הייתה לי חולה באוסטרליה שהתאימה לה תרופה מסוימת שלא היה ניתן לתת במדינה באופן חוקי", הוא מספר, "והיא במקרה הייתה נשואה למיליארדר. אמרתי לו, 'הבה נגדיר זאת כניסוי, נצרף לו עוד 9 אנשים שיקבלו את התרופה וכל העניין יעלה לך מיליון דולר. הוא אמר לי, מה זה מיליון דולר? זו אשתי. הוא מימן את הניסוי ועוד 7 חולים הגיבו היטב ונהנו מכך. דווקא אשתו לא הגיבה היטב והעברנו אותה לניסוי אחר. מפה לשם היא כבר חיה 12 שנה".

בזכות מקרים כאלה, פרופ' חביב מחבב את המיליונרים. "זה לא תמיד רע שבתי החולים מקיימים מערכות יחסים חבריות עם בעלי ההון. אנחנו תמיד מדברים על האופן שבו בעל ההון יכול לקדם את ענייניו בבית החולים ושוכחים שזה עובד גם הפוך. מנהלי בתי החולים עושים מה שהם יכולים בתוך כללי המוסר, אבל לפעמים פיקוח נפש מצדיק קשרי הון-שלטון.

"דווקא אנשים שעשו את ההון שלהם באופן יצירתי, הם יצירתיים ולא נכנעים למוסכמות גם כאשר קרוב שלהם חולה בסרטן. הם הופכים להיות כמעט סטודנטים במעבדה שלי, לומדים כל מה שאני עושה ומנהלים אותי. הם יושבים עליי ומדרבנים אותי יותר מכל דד-ליין בכתב עת מקצועי. הם מזהים צווארי בקבוק במחקר שלי ופותרים לי אותם, כי הם מנהלים טובים. בכלל, יהודים לא נכנעים. נשארנו אומה שנכנסת עם הראש בקיר".