"התופעה של פרסום תוצאות חיוביות בלבד בניסויים נגמרה"

בשבוע שעבר התרחש אירוע נדיר בעולם כתבי העת המדעיים העוסקים ברפואה. 13 עורכים של כתבי העת המובילים, שבדרך כלל הם מתחרים מרים, פרסמו במקביל מאמר דעה משותף, המתווה כללים מחייבים בפרסום מאמרים. בבסיס הכללים האלה עומדת הדרישה מחוקרים לשתף את הקהילה המדעית כולה בנתונים שאספו לצורך כתיבת המאמר. בהמשך, סביר להניח שהכללים הללו יחלחלו גם לכתבי עת מדעיים מוכרים פחות, שירצו ללכת בעקבות הגדולים, ועשויה להיות להם השפעה נרחבת על האופן שבו מתבצעים ניסויים קליניים.

"מיולי 2018, כל מי שמגיש מאמר המבוסס על ניסוי בבני אדם יהיה חייב להגיש גם תוכנית המסבירה כיצד הוא מתכוון לשתף את הנתונים הגולמיים שנאספו לצורכי המאמר עם כל הקהילה המדעית", אומר פרופ' ג'ף דרזן, עורך New England Journal of Medicine, כנראה כתב העת המדעי המוביל היום בעולם הרפואה, בראיון בלעדי ל"גלובס". דרזן הגיע לאחרונה לישראל כדי לקבל את עיטור רמב"ם על תרומה לרפואה ולאנושות במסגרת ועידת פסגה שמקיים בית החולים בכל שנה.

לדבריו, המטרה היא שבעתיד כולנו נוכל לבחון את הנתונים הגולמיים, לבדוק אם הם דומים לנתונים שנאספו בניסויים אחרים בתחום, לבדוק את החישובים שערך החוקר, לבחון קשרים נוספים בין הנתונים שנאספו ואולי להפיק מכך ידע חדש. השאיפה היא להפיץ את הנתונים כך שלא ניתן יהיה לקשור ביניהם לבין הנבדק המקורי.

מאחורי הצעד של עורכי כתבי העת עומדת ההבנה שלא יוכלו להכריח את החוקרים לחלוק את הנתונים הגולמיים שלהם ושכדי להשיג זאת עליהם להשתמש בכלים של לחץ חברתי ודעת קהל כדי "לעודד" אותם לכך. "נקודת המוצא שלנו היא שנבדקים שהשתתפו בניסויים הללו העמידו את עצמם בסיכון מסוים, בין היתר כדי לתרום למדע, ולכן למי שאוסף את המידע הזה יש חוב מוסרי לשתף את המידע באופן רחב, אך גם מכבד. לפעמים שני התנאים הללו סותרים זה את זה".

כשהיוזמה הזאת נולדה, הכוונה הייתה לחייב כל חוקר שמפרסם מאמר בכתב עת רפואי מוביל לשתף במידע שלו, אולם התברר שחוקרים רבים אינם יכולים לעמוד בעלות ובלוגיסטיקה הדרושה לשיתוף בתוך הגנה על הפרטיות. "יש תועלת ויש מחיר לשיתוף מידע", אומר דרזן. "יש לבנות את הכלים הטכנולוגיים הדרושים כדי לשתף אותו, ואלה עולים כסף.

"כיום, ארגונים מסוימים שנותנים מענקי מחקר מציעים גם תמיכה בשיתוף המידע דרך המערכות שלהם. כך עושה קרן ביל ומלינדה גייטס וכך עושה NIH, המכון הלאומי למחקר רפואי בארה"ב. אולם חוקרים ללא תמיכה כזאת לא תמיד יכולים לשתף מידע, מבחינה פרקטית. לאלה אנחנו מאפשרים לבנות תוכנית שיתוף צנועה יותר. לדוגמה, חוקר יוכל להציע כתובת שאליה ניתן לפנות כדי לקבל את המידע הגולמי. מי שיציע תוכנית שיתוף מידע בלתי מספקת ללא סיבה טובה נראית לעין - זה בהחלט עלול להשפיע על הסיכוי שהמאמר שלו יתקבל לפרסום.

"אנחנו נותנים שנה ליישום ההנחיות משום שעלול להתעורר ויכוח בין כמה כותבים החתומים על אותו מאמר והם יצטרכו זמן להגיע להסכמה על תוכנית השיתוף. אנחנו בהחלט מאמינים שחלקם יצטרכו שנה לשם כך".

"רוצה לראות יותר שחזורים של מחקרים"

- כיצד להערכתך ישפיע שיתוף המידע הגולמי על המחקר הרפואי? האם יהיו ניסיונות רבים יותר לבחון אם ניתן לשחזר תוצאות מחקרים?

"אנחנו רואים שגם כאשר משתפים מידע גולמי ואת פרוטוקול הניסוי במדויק, חוקרים לרוב לא משקיעים בשחזור המחקר, אף שהצלחה בשחזור נחשבת אבן יסוד של המתודה המדעית. הייתי רוצה לראות יותר רפליקציות של מחקרים קודמים, אולם רק ימים יגידו אם אמנם היוזמה לשיתוף מידע תעודד את החוקרים ללכת בכיוון הזה.

"כיום אנחנו כן רואים חוקרים משתמשים בנתונים מכמה וכמה מחקרים כאלה כדי לבצע מטה-מחקר, שבוחן אם התופעות המיוצגות באותו מאמר ניתנות להכללה רוחבית. כמו כן, אנחנו רואים אותם משתמשים בנתונים ממחקר קודם, ובעיקר בבעיות שעלו בנתונים הללו כדי לתכנן טוב יותר את המחקרים שלהם. אנחנו סבורים שחלק מהניסויים נחסך הודות לשימוש במידע שכבר נאסף. לדוגמה, אם חוקר אחד בדק מה עושה תרופה מסוימת ללחץ הדם והוא במקרה תיעד גם את ההשפעה על תפקוד כליות אבל הנושא הזה לא מעניין אותו, חוקר אחר יוכל להשתמש בנתונים האלה כדי לכתוב את המאמר על השפעת אותה תרופה על תפקוד הכליות. כמו כן, אם את מעוניינת לערוך ניסוי שקשור בלחץ דם ואת רוצה לדעת מה הנורמה של לחץ הדם היום בעולם ובכמה שיותר מדינות, לא תהיי חייבת עוד להתבסס על מחקר היסטורי שמדד שיעורי לחץ דם באוכלוסיה העולמית, אלא תוכלי לכרות נתונים מכמה מחקרים כדי להגיע לממוצע עדכני".

- בשנים האחרונות מדברים על "משבר יכולת השחזור" (Crisis of Reproducibility), על כך שמחקרים רבים שהובילו לתובנות יסוד בדיסציפלינות שלהם בעצם אינם ניתנים לשחזור כיום. יש הרואים בכך קריסה של השיטה המדעית.

"ברפואה המשבר הזה היה חמור פחות באופן משמעותי. ניסיונות לשחזר ניסויים רפואיים משמעותיים מהעשורים האחרונים הצליחו ב-90% מהמקרים. נראה שההבדל הוא בכך שניסויים קליניים בבני אדם מתוכננים בקפידה רבה והפרוטוקול שלהם עובר ביקורת הן של רשות התרופות והמזון האמריקאית (FDA) והן של ועדות הלסינקי, הקיימות בכל בית חולים ונועדו לאשר שהניסויים מבוצעים באופן אתי. הפרוטוקולים של הניסויים בבני אדם נכתבים באופן מוקפד כדי שכל מרכז רפואי המשתתף בניסוי יוכל להוציא אותם לפועל, ולכן לחוקר חיצוני הרבה יתר קל לשחזר את הניסוי במדויק על פי אותו פרוטוקול. כך שבעיית השחזור אינה בעיית יסוד של המתודה המדעית אלא תלויה באיכות התכנון, הביצוע ושחזור הניסוי. היום, כשאנחנו מפרסמים מאמר על ניסוי קליני, אנחנו מפרסמים יחד איתו את פרוטוקול הניסוי המדויק כדי להקל את השחזור.

"מה שאנחנו כן רואים הוא שניסוי קליני, גם אם הוא לחלוטין ניתן לשחזור, לא בהכרח אומר את מה שהחוקר טוען שהוא אומר. הכוונה היא בעיקר לכך שתוצאות אינן תמיד ניתנות להכללה. אולי ניתן לשחזר ניסוי שנערך בבית חולים בחיפה גם בבית חולים בתל-אביב, אבל לא באדיס אבבה, או שהתוצאה תקפה בצעירים אבל לא במבוגרים. זה משהו שאנחנו מצפים לו ונערכים להתמודד איתו.

"כעורך של כתב עת, אני מחפש את המחקרים שבהם החוקרים שאלו את עצמם עד כמה ניתן להכליל מהמחקר וביצעו את הניסוי על כמה שיותר סוגי אוכלוסיות. כמו כן, אנחנו מחפשים מחקרים שבהם התוצאה היא מדידה מאוד - אלה הניסויים שיש להם הסיכוי הגבוה ביותר להשתחזר. למשל, אעדיף ניסוי שיבחן הצטלקות של רקמת לב על פני ניסוי שיבחן כאבים בחזה, משום שהכאבים של החולה הם סובייקטיביים וגם נרשמים על ידי הרופא באופן סובייקטיבי.

"היכולת לשחזר את המחקר באוכלוסיות רבות נותנת לו 'תוקף חיצוני'. אנחנו מחפשים גם תוקף פנימי, כלומר שהמחקר יהיה אמין, שהפרוטוקול שלו יהיה זה שבאמת דרוש כדי לענות על השאלה הנשאלת".

- מה עוד אתם מחפשים במחקרים שאתם מפרסמים?

"כמובן, שיהיו משפיעים ופורצי דרך. יש לנו הלוקסוס להיות מאוד בררנים ולפרסם מאמרים שמשנים את פני הרפואה - מתוך 6,000 מאמרים המוגשים לנו בכל שנה, אנחנו מפרסמים רק 200, ואנחנו רוצים שהם יצביעו על השינויים הדרמטיים ביותר הצפויים בעולם הרפואה.

"כך, למשל, ב-2001 פרסמנו את המאמר הראשון על המולקולה שהפכה עם השנים לתרופה גליבק. הניסוי נערך רק ב-60-70 חולים, אבל התוצאה הייתה כל כך חזקה וברורה, וההשפעה הפוטנציאלית על מחלה משמעותית (סרטן הדם), שעוד לא היו לה אז טיפולים טובים, הייתה כל כך גדולה, שהחלטנו להמר עליו.

"תחום נוסף שהיינו החלוצים בו הוא ניתוחים זעיר-פולשניים להחלפת מסתמי לב, שהיום צוברים תאוצה ויהיו בקרוב נפוצים כמו ניתוחים רגילים. לאחר פרסום המאמר הראשון, עקבנו אחרי התחום הזה ופרסמנו מאמרי המשך עד התבססות התחום. היינו גם המובילים בפרסום מחקרים ראשונים על התרופות החדשות פורצות הדרך לטיפול בצהבת נגיפית (סובלדי והרבוני של חברת גילאד האמריקאית) וב-2013-2014 חשפנו את התרופות החדשות לטיפול באי-ספיקת לב (בעיקר ארנסטו של נוברטיס השווייצרית). אבל אנחנו מפרסמים לא רק מחקרים העוסקים בתרופות ספציפיות. פרסמנו גם מאמר על התפרצות מגיפת האבולה ב-2014".

- ציינת קריטריונים לברירת מאמרים כגון אמינות ויכולת הכללה של המחקר, וחשיבות המחקר לרפואה. האם האם אתם מתייחסים גם לזהות הכותב?

"כן, זה חשוב, כעדות ליתר המשתנים. אם אני מכיר אותך ככותבת של מחקרים אמינים שעומדים באתגר השחזור, אז ניטה יותר להאמין לך גם אם תגישי לנו מחקר שהתוצאה שלו יוצאת דופן. המוניטין של הכותב משמעותי. זה לא המשתנה הכי משמעותי, אך הוא בהחלט יובא בחשבון".

- ומה לגבי איכות הכתיבה?

"זה בכלל לא חשוב לנו. כלומר, אנחנו שואפים לפרסם מאמרים כתובים היטב, אבל אנחנו מקבלים על עצמנו את האחריות לפן הזה. אצל חוקרים רבים אנגלית אינה שפת אם. אנחנו עושים כל מאמץ כדי לצלול לתוך המאמר ולהבין את המדע. פרסמנו מאמרים רבים שממש כתבנו מחדש, והם היו משמעותיים וגם שוחזרו באופן נרחב".

"העורכים מכירים את כל הטריקים"

- נראה שחלק מהציבור מאבד בהדרגה אמון בניסויים הקליניים ואולי בכלל במתודה המדעית. הביקורות טוענות כי הניסויים מכוונים לממוצע ולא רלוונטיים לאדם היחיד, שהם ממומנים ומוטים על ידי חברות התרופות.

"הניסוי הקליני הקלאסי לא תמיד מנבא בדיוק מה יקרה באוכלוסייה כולה, כי נהוג לערוך את הניסויים באוכלוסיה כמה שיותר 'נקייה', כלומר כזו שיש לה רק את המחלה שבודקים, ואילו לרוב האוכלוסייה, בעיקר המבוגרת, יש מחלות רבות במקביל. זה לא אומר שיש בעיה עם ניסוי קליני כזה, אלא שצריך להבין למה הוא מיועד - להראות לראשונה את עצם היעילות של התרופה הזאת בטיפול באותה מחלה. אחר כך יש להרחיב את יריעת הניסויים כדי לראות את ההשפעה של התרופה על קהלים מגוונים. בניסויים הללו, לא תמיד יתקבל אותו גודל אפקט כמו בניסוי ה'נקי' יותר, אבל ככל שהאפקט האמיתי של התרופה יותר גדול, כך יגדל הסיכוי שיראו אותו בעולם האמיתי.

"בנוגע לניסויים הקשורים לעולם הרפואה המותאמת אישית, יש מעט תרופות שאחרי נטילתם חלק מובחן מהחולים משתפרים מאוד וחלק כלל לא. בדרך כלל מדובר ברצף - אצל 30%-60% יש השפעה כלשהי, ואנחנו לא תמיד יודעים כיצד להתמקד דווקא בהם. הכול בסופו של דבר תלוי ברופא, שמשתמש בניסיון ובאינטואיציה שלו ובפרוטוקולים שונים של ניסוי וטעייה, כדי לטפל באופן מותאם אישית".

- ומה לגבי השפעת חברות התרופות על הניסויים?

"החלטה שהתקבלה ב-2008, ונכנסה סוף סוף לתוקף ב-2017, מחייבת כל מי שעורך ניסוי קליני ויש לו אפילו מרכז פעיל אחד בארה"ב לחשוף את תוצאות הניסוי - בין שהן חיוביות ובין שהן שליליות. מי שלא מפרסם תוצאות עלול להיקנס וניתן לסגור מכון מחקר שלם שלא פרסם תוצאות, אפילו אם המחקר הוא רק של אחד החוקרים באותו מכון. אנחנו סבורים שהתופעה של ניסויים 'חבויים' ושל פרסום תוצאות חיוביות בלבד נגמרה".

- אבל יכול להיות שחברות התרופות משפיעות על תכנון הניסויים וחוקרות מראש רק את מה שמוציא אותן טוב.

"יהיו כנראה הטיות כאלה תמיד, אבל זה אחד הדברים שאנחנו בוחנים כשאנחנו בוחרים מה לפרסם בכתב העת. האם תכנון הניסוי הוא כל כך מוטה לטובת התוצאה הרצויה לחוקר או לגוף המממן עד שהתוצאה היא חסרת ערך? העורכים שלנו מכירים את כל הטריקים בתחום הזה. אנחנו מרימים רף גבוה מאוד לגבי פרסום של מוצרים שכבר נמצאים בשוק, כי אנחנו לא רוצים להיות משווק של חברות התרופות, אלא לשנות את פני הרפואה. נפרסם מאמר על מוצר שכבר נמצא בשוק רק אם הוא מלמד אותנו משהו חדש על המחלה עצמה. אם הכוונה היא רק להראות עד כמה תרופה שכבר אושרה היא שימושית - יש הרבה מקומות אחרים שיכולים לפרסם זאת".

- מה לגבי רפואה אלטרנטיבית? אתם מקבלים ניסויים בתחום הזה?

"אנחנו משתדלים לבחון התערבויות שנחשבות היום אלטרנטיביות באותם כלים שאנחנו בוחנים כל התערבות רפואית אחרת. הדגש שלנו הוא שכדי להיבחן בכלים מדעיים, עליך להיות מסוגל להסביר בדיוק מה עשית, כדי שחוקר אחר יוכל לשחזר זאת. אם אתה רוקח 'קציצה רפואית' אבל אתה לא יכול לשחזר את המתכון, אז אני לא יכול להשתמש בזה.

"פרסמנו מאמר שעסק בטאי צ'י לטיפול בהפרעות תנועה, והחוקרים תיארו באופן מדוקדק את ההתערבות. כשהפרוטוקול עומד בקריטריונים של המתודה המדעית, נשאלת השאלה מה גודל האפקט. אם המתכון ברור והאפקט מרשים - אנחנו לא שיפוטיים נגד התערבות רק כי מקורה ברפואה האלטרנטיבית".

- מהי הגישה שלכם לתקשורת המדע? האם אתם מוציאים הודעות לעיתונות על מאמרים שהתפרסמו אצלכם? איך דואגים שהמאמרים יתוקשרו באופן נרחב, אך גם מדויק ולא מוגזם?

"הגישה שלנו לכל התחום של תקשורת המדע היא שאנחנו לא עושים את זה. הקהל שלנו הוא מומחים מעולם הרפואה ולא הציבור הרחב. כתבי מדע יכולים להירשם אצלנו ולקבל מאמרים מלאים, ולא הודעות לעיתונות שמדגישות חלקים מהמאמר באופן שעלול להיות לא מייצג. כלומר, אם יש בעיה של חוסר דיוק בציטוט המאמרים שלנו, זו בעיה של העיתונאי ולא של כתב העת, אם כי אנחנו עושים כל שביכולתנו כדי שהמאמרים יהיו כתובים באופן ברור וחד-משמעי. האמת היא שפרשנות ממש בעייתית של המאמרים שלנו היא נדירה יחסית. כשאנחנו מפרסמים מאמרי דעה, לפעמים אנשים לא מבינים אותם נכון, אבל לגבי מחקרים קליניים - לרוב הדברים נהירים.

המאמרים הבולטים שפורסמו ב-New England Journal of Medicine

שיעורי הדמנציה בארה"ב בירידה בקרב בעלי השכלה תיכונית ומעלה בלבד, על פי נתוני ניסוי פרמינגהם

מתן תוספת טסטוסטרון אצל גברים מבוגרים שרמות ההורמון בגופים בירידה משפר את הליבידו ואת מצב הרוח, אך לא את הכושר הגופני ואת החיוניות

הגבלת משמרת של רופאים מתמחים ל-24 שעות והגדרת הפסקות של 14 שעות לפחות בין המשמרות לא שיפרו את מצב בריאותם של החולים שהיו באחריות אותם מתמחים. זאת לעומת מערכת משמרות "גמישה" יותר (כל עוד בשני המקרים עבדו המתמחים לא יותר מ-80 שעות בשבוע)

זירוז לידה בהיריון ממושך, בעקבות חשש מתמותת תינוקות ברחם, בנשים בנות 35 ויותר אינו מגביר את הסיכון לניתוח קיסרי או משנה את ההחלמה של האם והילד לעומת המתנה ללידה ספונטנית

סטנטים יכולים להיות טיפול יעיל להיצרות של עורק התרדמה, לא פחות מאשר ניתוח

סיכום מאמרים בתחום הטיפול במחלות לב: הפחתת לחץ דם אצל בעלי לחץ דם בינוני-גבוה, שאינם בסיכון מוגבר להתקפי לב או שבץ מסיבות אחרות, לא הצליחה להוריד את שיעורי התחלואה והתמותה משבץ והתקפי לב בקרב חולים אלה (לעומת בעלי לחץ דם גבוה מאוד או בעלי גורמי סיכון אחרים, אשר כן מרוויחים מהפחתת לחץ הדם)

טיפול בסטטינים מפחית שיעורי תחלואה ותמותה בהתקפי לב גם במטופלים בסיכון בינוני (רמות שומנים גבוהות בדם או דלקת של כלי הדם) גם אם אין להם מחלת כלי דם פעילה בעת תחילת הטיפול

חיסון נגד שלבקת חוגרת בבני 75 מפחית משמעותית את הסיכון ללקות במחלה ולסבול מסיבוכיה. המחקר מומן על ידי חברת GSK, יצרנית החיסונים, אך בשל חשיבותו פורסם ב-NEJM

שיעורי התמותה מסרטן הערמונית נמוכים גם בהינתן בדיקת PSA חיובית. טיפול באמצעות ניתוח או רדיותרפיה הפחית את שיעורי התמותה והתחלואה לעומת פלצבו. בעקבות זאת, מאמר המערכת המליץ כן לטפל ולא להסתפק במעקב, אלא אם כן מדובר במטופלים שממילא אינם צפויים לחיות מעבר ל-10 שנים ממועד האבחון

מחלת זיקה יכולה לגרום לשיתוק מסוג ג'יליאן-בר