הסיכון שלקחה גיליאד ברכישת הענק של קייט פארמה

במשך יותר משנה חיפשה חברת התרופות גיליאד דלת כניסה לשוק האונקולוגיה שבו היא אינה פעילה, בעוד המשקיעים בה מביטים מהצד מתוחים ומודאגים. אחרי שסקרה את כל הטכנולוגיות המובילות בשוק, הצביעה על טכנולוגיית ה-CAR-T של חברת קייט פארמה, וטענה: זו תהיה הטכנולוגיה בבסיס החטיבה האונקולוגית שלנו.

בעקבות ההודעה אתמול על רכישת קייט פארמה עלתה מניית גיליאד ב-1.2%, זאת כאשר לעתים קרובות יורדת מניית חברה בעקבות הודעה על רכישה גדולה משום שיש בה סיכון מובנה. כלומר, גם משקיעי גיליאד מניחים כי ההתבססות על קייט כדרך לבנות עתיד, אינה רעיון מופרך.

מה יש בה, בטכנולוגיית ה-CAR-T, שהופך אותה לבעלת פוטנציאל כה גדול בתחום הטיפול בסרטן? והאם קייט פארמה היא אמנם המובילה בשוק?

פורץ דרך? הטכנולוגיה פותחה כבר בשנות ה-80

בניסוי קליני שערכה קייט פארמה בסרטן דם מסוג AML, אצל 101 חולים שכל טיפול אחר בהם לא הצליח או מוצה - לאחר 8.7 חודשים נרשמה החלמה מלאה מן המחלה אצל 39% מהם. תוצאה זו היא מרשימה ונדירה בתחום הסרטן. אם יהיה ניתן לשמר את ההחלמה אפילו בחלק מן החולים הללו, מדובר בפריצת דרך יוצאת דופן.

הסיפור מתחיל במעבדתו של פרופ' זליג אשחר, ישראלי שהתחיל את דרכו דווקא בתחום חקר הדבורים, אך עבר הסבה לחקר המערכת החיסונית, וספציפית חקר את תאי ה-T של מערכת החיסון. תאי ה-T הם התאים שיודעים להבדיל בין תא "עצמי" לכל פולש גם בלי שהתקיימה חשיפה מוקדמת (והם מאפשרים לנו להחלים ממחלה שפגשנו לראשונה), לעומת תאי B, הנקראים גם נוגדנים, אשר מזהים פולש ספציפי (והם נותנים לנו חיסוניות מפני מחלות חוזרות).

תאי T מסתובבים כל הזמן בגופנו והורגים פולשים, וגם תאי סרטן. הם יודעים להבדיל בין תא סרטני, לבין תא "עצמי" בריא ולכן רובנו איננו חולים בסרטן רוב הזמן. אולם, בהדרגה הסרטן לומד להערים על תאי ה-T, וכך מתפתחת מחלת סרטן.

תאי T של מערכת החיסון הם קטלניים מאוד, ואילו הנוגדנים, תאי ה-B, הם ספציפיים יותר, כלומר טובים יותר בזיהוי של פולשים - אבל קטלניים פחות. הרעיון של אשחר היה לחבר בין תא B לבין תא T. רכיב ה-B יזהה את התא הסרטני גם כשהוא מנסה להתחפש ולהתחמק, ואילו רכיב ה-T ייתן לו מכה ניצחת. האיחוי עצמו מבוצע בטכנולוגיה של הנדסה גנטית.

בראיון ל"גלובס" לפני כשנה ציין מנכ"ל קייט פארמה, אריה בלדגרין, כי עם אישור המוצר הוא יהיה הטיפול הראשון בבני אדם הכרוך בהנדסה גנטית. את ההנדסה הגנטית מבצעים מחוץ לגוף החולה - מאחים בין תאי ה-B לתאי ה-T, מרבים את תאי ה-T, ומזריקים אותם בחזרה לגידול (ראה תרשים).

רעיון האיחוי פותח כמעט במלואו במעבדתו של אשחר בשנות ה-80. מאוחר יותר הוא עלה מדרגה בעקבות שיתוף פעולה בין אשחר לפרופ' סטיב רוזנברג מה-NIH, מכון המחקר הלאומי של ארה"ב. הפטנטים על הטכנולוגיה נחלקים ביניהם. בנוסף לחיבור שנוצר בין שניהם בשנות ה-90, קיים חיבור נוסף והוא ההיכרות של פרופ אריה בלדגרין, מייסד, מנכ"ל, יו"ר ונשיא קייט, עם כל אחד מהם בנפרד. בלדגרין רכש את זכויות הפטנט משניהם ומשני מוסדות אקדמיים נוספים, ובכך ביצר לקייט מעמד מוביל בתחום ה-Car-T.

הפיתרון? מתחום האימונואונקולוגיה

מערכת החיסון מבלה את כל ימיה באיתור וחיסול תאים סרטניים, אך פה ושם היא מפספסת. התוצאה: מחלת סרטן. תחום האימונואונקולוגיה הוא גישה חדשה של טיפול בסרטן, של שחרור המערכת החיסונית מן החסמים שלה המפריעים לה לזהות תאי סרטן מסוימים. המהפכה הגדולה ביותר בתחום היא הImmune Checkpoints, למשל התרופה המפורסמת קייטרודה. התרופה הזו מבוססת על גילוי כי הסרטן נוטה לשים "ברקס" למערכת החיסון. התרופה הזו חוסמת את תהליך ה"ברקס" ומשחררת את מערכת החיסון לפעול במלוא הכוח נגד הגידול. ההצלחות מספר סוגי סרטן מוצק היו מרשימות.

פרופ' דרור חרץ, אונקולוג המטפל בסרטן בבית החולים שיבא וגם ייסד ומנהל את חברת VBL, העוסקת גם היא בפיתוח טיפולים מתקדמים בסרטן, מציין כי טיפל בשיבא בהצלחה בחולים בסרטן הדם באמצעות טכנולוגיות ה-Car-T בשלב הניסיוני, ואף ראה את הטיפול מציל חיים של חולים. "בעוד הכימותרפיה תוקפת כל תא מתחלק בגוף, ולכן גם תופעות הלוואי הקשות שלה המגבילות את השימוש בה", מסביר פרופ' חרץ, "הרי שבעשורים האחרונים מתפתחים טיפולים ממוקדים יותר לתאים הסרטניים בלבד. כל טיפול כזה משנה את חייהם של פלח קטן מחולי הסרטן. אי-אפשר לצפות לתרופה אשר תרפא את כל סוגי הסרטן באופן גורף, כי ישנם הבדלים עצומים, לא רק בין מחלות הסרטן השונות אלא אפילו בין שני חולים בסרטן של אותה רקמה".

חרץ מציין כי VBL, אותה הוא מנהל, גילתה קולטן אחר שהוא דווקא ספציפי יותר לסרטנים מוצקים, והיא מתכננת לפתח גם את גישת ה-CAR-T לקולטן הזה. בנוסף, היא מפתחת גם שיטה אחרת לגבי האתגר השני, של להגיע אל הגידול, באמצעות הנדסה גנטית של וירוסים כך שיזהו את הקולטן הספציפי לגידול. כך ניתן לראות כי העתיד של השילוב בין הנדסה גנטית לבין מערכת החיסון, כולל הזדמנויות רבות בתחום המלחמה בסרטן. חרץ מציין כי "אלה ימים חשובים מאוד לביוטק הישראלי", ובתשובה להערה כי קייט אינה חברה ישראלית, הוא מציין: "זו התחלה".

מי המתחרות? ראש בראש מול נוברטיס ו-בלובירד

קייט פארמה הוקמה ב-2009. היא נחשבת לחברה צעירה מאוד בתחום הביוטק יחסית לאקזיט שביצעה. התחום כולו הוא צעיר. בתחילת העשור הנוכחי חברת ההנדסה הגנטית בלובירד (Bluebird) הייתה הראשונה שעשתה גלים בתחום, אולם בלובירד התקדמה לאט וב-2014 לערך פרצו לתודעה שלוש המתחרות המובילות מאז - נוברטיס, קייט וג'ונו. קייט וג'ונו התקדמו ראש בראש, עד שב-2016 מתו מספר חולים מן הניסוי של ג'ונו. המניה של ג'ונו צללה בחדות, ולקחה תחילה את המניה של קייט פארמה איתה, אולם בהמשך הצליחה קייט לשכנע את השוק כי הבעיה אינה בטכנולוגיית CAR-T המשותפת לשתי החברות, אלא בחומר נוסף ששילבה רק ג'ונו בתרופה. תוך כמה חודשים נעצר כליל הניסוי של ג'ונו, בעוד לקייט התירה רשות המזון והתרופות האמריאראית (FDA) להמשיך כרגיל.

ג'ונו הפכה למתחרה הרבה פחות משמעותית, אולם נוברטיס הדביקה את פער זמני הפיתוח מול קייט, וכעת הן מתחרות ראש בראש. בלובירד בינתיים מדגישה מוצר CAR-T אחר, כך שהיא מתחרה אך לא מתחרה ישירה.

מעניין לציין כי ראש תחום האונקולוגיה בחברה הרוכשת גיליאד, אלסנדרו ריבה, היה בעבר בכיר בתחום האונקולוגיה בנוברטיס. ככזה הוא היה חשוף מאוד לפרויקט ה-CAR-T של נוברטיס, ונראה כי אם הוא בחר לרכוש את קייט - הוא מאמין כי המוצר שלה לכל הפחות אינו נחות משל המתחרה, וכנראה שהוא גם אינו מכיר "שלדים בארון" של הטכנולוגיה המשותפת, אשר סביר כי יכשילו אותה.

ממה צריך להיזהר? סיכונים טכנולוגיים ועסקיים

סרטן הדם הוא הזדמנות המוערכת על ידי קייט ב-1-2 מיליארד דולר בשנה. הפוטנציאל הגדול גלום בשאלה האם הטכנולוגיה תהיה ישימה גם לטיפול בסוגי סרטן נוספים (המכונים "סרטנים מוצקים"), כמו סרטן השד, המעי הגס, הריאות, הלבלב, המוח ועוד. אם נשווה זאת לכימותרפיה, הרי שהיא נמצאה כיעילה ביותר בתחום סרטני דם מסוימים, שעבורם היא היוותה מהפיכה של ממש. עבור סרטנים מוצקים, המצב הוא אחר: הכימותרפיה עוזרת לריפוי רק בשלבים מוקדמים מאוד של חלק קטן מן המחלות הללו. ביתר המקרים היא רק דוחה את המוות בכמה חודשים מייסרים. התקווה היא שטכנולוגיות כמו CAR-T יפרצו את המחסום הזה.

בראיון שנתן פרופ' אשחר ל"גלובס" ב-2015, סיפר כי הניסוי הראשון בתרופה, ב-2006, בוצע בחולות בסרטן השחלות, והיה אפקטיבי - אולם גם אופיין בתופעות לוואי רבות.

פרופ' חרץ טוען כי "הבעיות הן פתירות. כבר היום מתברר שהמינון האפקטיבי של תאים בטיפול הוא הרבה יותר נמוך מהמינון שניתן בעבר לחולת סרטן השחלות וגרם לתופעות הלוואי. כמו כן, אנחנו לומדים לטפל בחלק מתופעות הלוואי. אני מפתח היום באיכילוב גישות חדשניות שיפחיתו את הנזק לרקמה הבריאה. כך שאני אופטימי לגבי הפוטנציאל לכלל סוגי הסרטן. בעכברים, הטיפול כבר עובד גם בגידול מוצק".

חרץ מציין כי "אני מאמין שנראה השפעה של ה-CAR-T על גידולים סולידיים, אבל לא בטוח שזה כבר האור שציפינו לו בקצה המנהרה של הטיפול בסרטן".

גם הצל שמטיל מות החולים בניסוי של המתחרה ג'ונו, עדיין לא התפוגג לגמרי. אמנם קייט טענה במקור כי הבעיה הייתה בחומר שהוסיפה ג'ונו בטיפול שלה ואשר קיים במינונים הרבה יותר נמוכים במוצר של קייט, אולם גורמים המקורבים לחברות טענו כי עדיין אין ודאות מלאה מה גרם למות החולים בניסוי של ג'ונו. קייט טיפלה עד היום בקצת יותר מ-100 חולים בניסויים הקליניים הרשמיים שלה - לא המון חולים. היו לה מקרי מוות, עניין לא נדיר כשמדובר בחולי סרטן, ואפילו מקרה אחד של מוות מבצקת מוחית, ממנו מתו גם החולים בניסוי של ג'ונו. קייט משוכנעת שאין סיכון אמיתי למוצר שלה מן האירועים הללו, אך לא כולם משוכנעים שהסכנה הזו זניחה לחלוטין.

מעבר לסיכונים הטכנולוגיים, קיים גם סיכון עסקי מסוים בפעילות של קייט (בקרוב של גיליאד): הטיפול הזה הוא מורכב ויקר לביצוע, ולכן גם התמחור של הטיפול אמור להיות גבוה מאוד. לגיליאד יש ניסיון טוב ורע עם טיפולים מדהימים בתמחור גבוה. חברות ביטוח הבריאות בארה"ב וסלי הבריאות באירופה הסכימו בסופו של דבר לספוג את המחירים הגבוהים מאוד של המוצרים שלה לטיפול בצהבת נגיפית, בשל התועלת הגבוהה במוצר אשר הפך מחלה כרונית למחלה שניתן לרפא לגמרי, אולם התשלום לא ניתן בלא מרמור.

כבר עם רכישת קייט על ידי גיליאד פורסמו מאמרי דעה במספר כלי תקשורת בארה"ב המזהירים מפני המחיר הגבוה של טיפול ה-CAR-T ומן האפשרות שלא יהיה נגיש לכלל האוכלוסייה. אם אמנם יהיה מרד "צרכנים" (חברות הביטוח הממשלתיות והפרטיות) לגבי התמחור, ייתכן ולא ניתן יהיה להשיג שוק של 1-2 מיליארד דולר בשנה למוצר.

הפספוס של מכון ויצמן ושל באקסטר

שני גורמים היו בעלי הטכנולוגיה של קייט לאורך השנים, והעדיפו לוותר עליה. בשנות ה-90, מכון ויצמן היה הבעלים של הפטנט ואף ביצע רישוי לחברת התרופות באקסטר (היום חלק מענקית התרופות שייר). באקסטר החלה לפתח את המוצר ואפילו החלה בהקמת מפעל ייצור, אולם מסיבות של הגבלים עסקיים, נאלצה לוותר על חלק מפעילותה והחזירה את המוצר. מכון ויצמן היה הבעלים של הפטנט, אולם אז הותקף הפטנט על ידי אוניברסיטה אמריקאית ומכון ויצמן החליט לסגת מהפרויקט.

בתהליך שעד היום מסרבים הצדדים לחשוף, הפטנט עבר מידי מכון ויצמן לפרופ' אשחר וצוות הממציאים. כיום הפטנט הוא בבעלות ראשית של אשחר, והוא יקבל הכנסות מקייט פארמה אם וכאשר המוצר יהפוך להצלחה מסחרית. מתוך הכנסותיו, הוא ישלם תמלוגים לשותפיו לפטנט ולמכון ויצמן, אולם התמלוגים היחסיים בהם יזכה המכון הם נמוכים, לעומת התמלוגים מתרופות אחרות שפיתחו חוקרי המכון.

 טילים