חזון הרפואה המותאמת אישית: בדיקות סקר וטיפול מונע לסרטן

"הרופאים אינם ערוכים להתמודד עם רפואה מותאמת אישית", מסכימים שלושת הזוכים בפרס דן דוד בתחום זה "רופאים רבים לא מבינים גנטיקה בכלל", הם ממשיכים, "כי הם למדו לפני עשור ומעלה, ובעשור הזה התרחשה המהפכה בהבנת התחום. עבור רופאים רבים, גנטיקה כלל לא הייתה מקצוע חובה כשהם למדו רפואה".

השלושה הם קרלו קרוצ'ה, פרופ' מאוניברסיטת אוהיו, הידוע בחלקו בפיענוח מנגנונים גנטיים של סרטן; פרופ' ברט ווגלשטיין מבית הספר לרפואה של בית החולים ג'ון הופקינס, שהראה כיצד הצטברות של מוטציות גנטיות מובילה בסופו של דבר לסרטן; ופרופ' מרי-קלייר קינג, שגילתה כיצד מוטציות מולדות משפיעות על הסיכון לפתח סרטן וגילתה את גן ה-BRCA, שמוטציות מסוימות בו מעלות עשרות מונים את הסיכון ללקות בסרטן השד (הבדיקה שפותחה לאיתור BRCA כבר הצילה חיים של אלפי ואולי מאות אלפי נשים).

לפני כשבועיים הגיעו שלושת המומחים לישראל כדי לקבל את פרס דן דוד, שניתן בקטגוריות הווה, עבר ועתיד. קטגוריית העתיד הוקדשה השנה לרפואה מותאמת אישית. שלושת הזוכים מגיעים מתחום חקר הסרטן.

"יותר ויותר אנחנו מבינים שסרטן הוא מחלה גנטית", אומר קרוצ'ה. "והעובדה שאונקולוג היה יכול לעבור את הכשרתו בלי ללמוד גנטיקה היא מחרידה בעיניי". קרוצ'ה אינו מתכוון לכך שהסרטן הוא מחלה תורשתית בהכרח, אלא שהתא צובר עוד ועוד מוטציות כשהוא מתחלק. "בכל שכפול של תאים, נצברות בתא החדש בערך חמש מוטציות גנטיות לעומת התא המקורי. לרוב המוטציות הללו אין משמעות. לחלקן יש משמעות שאיננה קשורה לסרטן, אולם אם המוטציות מופיעות באחד משלושה גנים שנקראים 'דרייברים', גנים האחראים לבקרת קצב החלוקה של התא, הרי שהתא עלול להפוך לסרטני. זה קורה גם אם המוטציה מתרחשת בגן שהתפקיד שלו הוא לבקר את ה'דרייברים'".

והיכן נכנסת לפעולה הגנטיקה שאיתה נולדנו? לדברי פרופ' קינג, "לפעמים אנחנו נולדים עם גן שיש עליו מוטציה, אך בעת הלידה המוטציה הזאת אינה משנה את חיינו בשום דבר, אין לה השלכות התפתחותיות כלשהן. אולם אם אנחנו צוברים לאורך החיים עוד מוטציות בגן הזה, או בבן הזוג שלו שהגיע מההורה השני, פתאום יכולה לפרוץ המחלה. הסיכון לכך הוא גבוה יותר אם מלכתחילה אחד הגנים לא תקין"

טיפול מונע, כמו בקרדיולוגיה

הסיכונים הללו הם גם הזדמנות. תרופות מתאמות אישית לסרטן, שנכון יותר לקרוא להן תרופות "מותאמות גידול", יכולות לזהות את המוטציות שהתרחשו אך ורק בתא הסרטני, ולא בתא הבריא. אפשר למקד את החיפוש בגנים הקשורים לאחד הדרייברים. כמו כן אפשר לסרוק מראש אוכלוסיות כדי לגלות גנים שיכולים להעמיד אותם בסיכון מיוחד לסוגי סרטן מסוימים, וכך לאתר אותם בשלב הרבה יותר מוקדם.

"ל-15% מהסרטנים יש היום מוטציה שיכולה להיות מטרה לתרופות ביולוגיות ממוקדות", אומר פרופ' ווגלשטיין. "עוד כ-10% ממקרי הסרטן יגיבו היטב לאימונותרפיה (גישת טיפול שבה מעוררים את מערכת החיסון לאתר את הסרטן ולתקוף אותו - ג"ו). עוד תחום שהמעבדה שלנו עובדת עליו הוא מניעה. כשהתחלנו לעבוד על הגנטיקה של הסרטן, חשבנו בכיוון של ריפוי, אולם משום שאני רופא ילדים במקור, תמיד התעניינתי לא פחות במניעה, כי ראיתי מה החיסונים עשו במיגור מחלות הילדים. הערוצים הגנטיים שגילינו מסמנים מסלול מותאם אישית לא רק לטיפול אלא גם למניעה.

"כשאנחנו אומרים מניעה, אנחנו מתכוונים להגיע לגידולים קטנים, אפילו קדם גידולים. הדוגמאות שמעוררות אופטימיות הן סרטן צוואר הרחם וסרטן המעי הגס. במקרה של סרטן צוואר הרחם, נוסף על כך שניתן לחסן נגד הווירוס שיוצר את המוטציות הגורמות לסרטן זה, יש גם אפשרות לזהות מראש פוליפים טרום סרטניים. אם מסירים אותם בזמן, מונעים סרטן. במקרה של המעי הגס - אותו הדבר. אם מטפלים בפוליפ או במחלה שעדיין אינה אגרסיבית, אפשר לרפא 47% מהחולים באמצעות כימותרפיה. אם ממתינים עד השלב שבו אפשר לראות את הגידול ב- CT , רמת הריפוי היא אפס".

התקווה היא שבעתיד לא נזדקק לבדיקות חצי-פולשניות כדי לאתר את הפוליפים האלה, ובמקומן ניתן יהיה לאתר תאים שנשרו מהגידול, גם אם הוא זעיר, בבדיקת דם, שנקראת היום "ביופסיה נוזלית". היתכנותה של הבדיקה הזאת כבר הוכחה, אם כי הבדיקה עצמה אינה קיימת עדיין. התקדמות נוספת צפויה להתרחש כאשר שיטות הדמיה הרבה יותר מדויקות יאפשרו לאתר גידולים קטנים.

"אנחנו הולכים ומתקרבים לגישה של תחום הקרדיולוגיה, שתמיד הייתה מניעה", אומר ווגלשטיין, "התפיסה הייתה שאם כבר התרחש התקף לב, אי אפשר להחזיר את המצב לקדמותו. ואכן, גם היום אמנם אנשים חיים אחרי התקף לב, אבל את רקמת הלב שנפגעה אי אפשר להשיב. ההתקדמות הגדולה היא במניעה על ידי שינוי סגנון חיים, נטילת תרופות להורדת כולסטרול והחדרת סטנטים מניעתיים, שמגלים את הצורך בהם בבדיקות סקר".

"לצערנו, כ-50% מהסרטנים אי-אפשר למנוע אפילו אם מאמצים סגנון חיים מושלם", אומרת קינג. "חשוב מאוד לדעת את זה, כי ההאשמה העצמית היא מאוד טרגית. רגשות האשמה של הורים שילדיהם חלו כמעט תמיד בלתי מוצדקים. עבור אלה, אולי חיסונים או תרופות מניעתיות יוכלו לעזור, ובוודאי כבר הוכח שכריתות במקרים של BRCA ממש מצילות חיים. אנחנו יכולים לראות בעתיד מצב שבו גילוי מוקדם של נטייה לסרטן באיבר שאי-אפשר להסיר את כולו, כמו השד, יחייב התערבות ניתוחית חוזרת ונשנית לכל החיים ובקרה צמודה. זה לא קל, אבל יותר נעים מאשר למות.

"בעתיד, כל אישה או גבר ייבדקו סביב גיל 30 כדי לראות אם יש להם אחד מעשרות הגנים שמעמידים אותם בסיכון להתפתחות המחלה", אומרת קינג. וכל גידול שכבר נוצר, ייבדק כדי שניתן יהיה להחליט כיצד לטפל בו.

גישה נוחה למאגרים

ממשלת ישראל בונה בימים אלה בנק דגימות ובנק גנטי. איך צריך להיראות בנק כזה לדעתכם? איזה מידע כדאי לאסוף בו?

קינג: "למזלכם יש לכם מערכת בריאות הרבה היותר הגיונית משלנו. הרעיון של מאות אלפי מתנדבים שמציעים גם את המידע הגנטי שלהם וגם את הרשומה הרפואית שלהם לאורך זמן הוא מצוין. אני חושבת שכדאי לכם להתמקד בתת-אוכלוסיות שיש להן מחלות גנטיות נדירות. כך מגלים מוטציות שבסופו של דבר מתברר שמופיעות גם באנשים שאינם מאותה תת-קבוצה, אך אולי בשכיחות ובחומרה פחותים. לדעתי אם נסקור את כל המחלות הגנטיות הנדירות שמצויות בישראל ומשפיעות על התפתחות המוח, נעשה צעד חשוב לקראת הבנת התפתחות המול באדם הבריא.

ובתחום הסרטן?

"אידיאלית היינו רוצים ליצור מאגר שכולל מספיק חולים כך שניתן יהיה לזהות גידולים די דומים גנטית בחולים דומים, ולהבין מניסיונו של אחד לגבי הטיפול המומלץ לשני, וכן להבין מדוע לפעמים אצל אחד הטיפול עבד ואצל השני לא. המיקוד צריך להיות בגישה נוחה ויעילה למאגרים הללו, ולא רק לזרוק לתוכם את כל מה שידענו אי פעם על החולה".

כדי לאפשר טיפול מניעתי, דרושה טכנולוגיית ריצוף גנטית זולה ככל האפשר, והעולם אכן שועט בכיוון הזה בצעדי ענק. כמו כן, דרושים מחקרים שיאתרו כמה שיותר מהמוטציות הגורמות לסרטן ויקשרו ביניהן לבין האופן שבו מתפתחת המחלה.

בדיקות סקר גנטיות הן היום לא מאוד יקרות, אולם ווגלשטיין לא ממליץ לבצע ריצוף גנטי מלא לכל אדם. "זה מעלה יותר מדי שאלות", הוא אומר. "תבדקו נקודתית גנים שיש מה לעשות לגביהם, כמו ה- BRCA. אני מאמין שבדיקות אישיות כאלה, בדיקות סקר נקודתיות וממוקדות בגיל 30, יהפכו לנפוצות בעתיד הלא רחוק, ממש כמו בדיקות גנטיות להורים לפני כוונת התעברות או בדיקות סקר לעוברים לפני לידה".

"הישראלים מצוינים בבדיקות האלה. הורדתם משמעותית תחלואה בכמה מחלות קשות בזכותן", מוסיפה קינג.

באילו תחומים מלבד סרטן יכולה להתפתח הרפואה המותאמת אישית?

ווגלשטיין: "אנחנו מצפים למהפכה הגנטית באבחון מחלות נוירולוגיות ופסיכיאטריות. כולם יודעים היום שה- DSM , האנציקלופדיה שלפיה אנחנו אמורים לאבחן את מחלות הנפש והמוח, היא די כושלת, במילים עדינות. התחום הזה זועק להבנה טובה יותר ברמה המולקולרית. היום התרופות למחלות הללו ניתנות בניסוי וטעייה. כאשר נבין את הכימיה של אותן מחלות, נוכל לפתח תרופות טובות יותר ולהבין מדוע תרופה מסוימת מועילה לחולה אחד ומזיקה לאחר".

קינג: "חייבת להיות השקעה ציבורית בכך. אני מרגיש שאנחנו על סף פיתוח של כלי מחקר מאוד מתוחכמים בביולוגיה, ויש רק לקוות שהמורכבות של המוח לא תעמוד בדרכנו".

קינג כבר היום חוקרת מוטציות גנטיות הבאות לידי ביטוי בסכיזופרניה - מוטציות שאינן תורשתיות אלא נוצרו, כמו בסרטן, בחלוקה של התאים. "אצל כל חולה המוטציה היא קצת אחרת", אומרת קינג. "אנחנו אומרים, כל התאים הבריאים דומים זה לזה, אבל תאים חולים הם מוטנטים כל אחד בדרכו הייחודית".

ווגלשטיין: "אני משוכנע שהמהפכה המולקולרית במדעי המוח תקרה, ולא עוד זמן רב. ישנה איזו נטייה לומר 'זה בלתי אפשרי', ואז בעוד 20 שנה יאמרו 'כולם הרי יודעים את זה'. ישנן בערך 20 דקות בחייו של מדען שבהן הקולגות שלו אומרים לו 'אה, באמת? זה מעניין מאוד'. מדען צריך להוקיר את הרגע הזה".

פרופ' מרי-קלייר קינג: "סרטן השד הוא מחלה של החיים הטובים"

מרי קלייר קינג, שגילתה את גן ה- BRCA, אומרת ששכיחות סרטן השד נמצאת בעלייה בעקבות השיפור במצבן של הנשים בעולם. "סרטן השד זו מחלה שנמצאת בקורלציה גבוהה עם רמות אסטרוגן, ואלה נמצאות בקורלציה עם שפע. נשים שלקו בסרטן השד הן אלה שאכלו מספיק בילדותן, ולכן קיבלו מחזור מוקדם יותר. הן משכילות, ולכן ילדו את הילד הראשון שלהן מאוחר יותר . ככל שמייצרים יותר אסטרוגן כך ישנו סיכוי גבוה יותר למוטציה באחד הגנים באחד התאים שיוצרים את החלב".

מהי משמעות דברייך לטיפול באסטרוגן אחרי גיל הבלות? אם מוטציות נצברות ממילא עם הגיל וסרטן השד נפוץ הרבה יותר בגיל מבוגר, נראה שנטילת אסטרוגן עשויה להיות בעייתית.

קינג: "בהחלט כל מה שמעלה את רמות האסטרוגן יעלה את רמות סרטן השד, ועכשיו השאלה היא מהו המינון. חשוב להתייעץ עם רופא, לעשות בדיקות מקדימות, ואז ליטול את הכמות המינימלית שחשובה לאיכות החיים. בעבר נטלו נשים בארה"ב רמות גבוהות מדי של אסטרוגן. ראינו באותה תקופה שיעורים גבוהים של סרטן הרחם, והיום הם בירידה".

חשוב לומר שהקשר בין האסטרוגן שנטלו אותן נשים לשיעורי סרטן השד והרחם באותן נשים, לא הוכח באופן חד-משמעי, אולם על פי מחקריה של קינג, הקשר הזה נשמע מתבקש.

מה לגבי גלולות למניעת הריון?

"נעשו שינויים בהרכב הגלולות ונראה שכיום הן אינן מעלות את הסיכון לסרטן".

וטיפולי פוריות?

"הייתי רוצה שכל אישה ישראלית שנכנסת לטיפולי פוריות תבצע בדיקה לאיתור מוטציה ב- BRCA. כיום זה לא נעשה. למעשה, אני חושבת שעם ההוזלה של הבדיקות הגנטיות, כדאי לכל ישראלית לעשות את הבדיקה (אולי אף לכל אישה בעולם).

"יש לי חברה שפיתחה סרטן שד בגיל 34, בעקבות מוטציה ב-BRCA ולאחר טיפולי פוריות. זו לא הייתה מוטציה חזקה, ולאמה הייתה אותה מוטציה והיא לא פיתחה את הסרטן. זה כמובן מקרה יחיד שאי אפשר ללמוד ממנו דבר, אבל המחקר שלי גורם לי לחשוב שהשילוב בין הדברים הוביל להתפרצות המחלה, ובישראל המוטציה בגן הזה היא חזקה יחסית".