זרוע הביוטק של אסטרהזנקה כבר לא מסתפקת בפיתוח תרופות

איך היו נראים חיינו אם במקום לקחת תרופה למחלה כרונית פעם ביום או שלוש פעמים ביום, יכולנו לקחת אותה רק מתי שהגוף שלנו צריך אותה? זו אחת מפריצות הדרך המחשבתיות המעניינות שמעסיקות את חברת Medimmune (מדימיון), זרוע הביוטק של תאגיד אסטרהזנקה העולמי.

לרוב, כאשר מדברים על "רפואה מותאמת אישית" מתכוונים למתן תרופות על בסיס ניתוח הגנום של המטופל, אולם עד שנגיע לשם, ייתכן שניתן לבצע התאמה אישית יותר וגמישה יותר של פרוטוקול הטיפול הקיים באמצעות מערכות מידע לומדות. לדברי ג'ון טריינר, ראש תחום האסטרטגיה ושיתופי-הפעולה במדימיון, הדבר עשוי להוביל לבריאות טובה יותר במגוון מטופלים, אולי בהשקעה נמוכה יותר מפיתוח של תרופה חדשה אחת (שעלותו מוערכת בקרוב למיליארד דולר). טריינר הגיע לאחרונה לישראל יחד עם ד"ר אנאננד סובראמוני, סגן נשיא מחקר ופיתוח וטכנולוגיות מוצר חדשניות בחברה, כדי לחפש שיתופי-פעולה בתחום.

טריינר מדמיין עולם שבו ניתן יהיה לתכנן לכל אדם "חופש" מתרופה בימים או בשעות שבהן הוא מעוניין לתפקד בשיא ללא תופעות לוואי, למנוע התקפים מראש על ידי זיהוי מוקדם שלהם, להתאים תרופות לשינויים שמכתיבים השעונים הפנימיים בגוף, ולהוסיף תרופות כאשר האדם חש חזק ובריא ומוכן להתמודד עם תופעות הלוואי שעשויות להיות להן.

רוב הזמן הגוף במינון יתר או חסר

הגישה הזאת כבר מיושמת היום, לפחות באופן חלקי, בתכנון ובמתן תרופות לסוכרת, וגם בטיפול באסתמה ובהפרעות קשב, אבל בהחלט לא ברוב הטיפולים התרופתיים. רוב התרופות למחלות כרוניות ניתנות במחשבה שיש לשמור על רמה אחידה שלהן בדם לאורך כל שעות היממה, בעוד שבמציאות לגוף יש מנגנוני שחרור מתוזמרים ומתוזמנים, המשחררים כמויות קטנות מהחומר הדרוש, בהתאם למתרחש בסביבה. כלומר, כל תרופה שאנחנו נוטלים למעשה צריכה למלא תפקיד משתנה בתוך גוף משתנה.

ממילא לא פשוט להגיע לרמה אחידה. לרוב, הרמה של התרופה בגוף גבוהה מאוד ברגע הספיגה ואז היא יורדת בהדרגה. רוב הזמן הגוף נמצא במינוני חסר ויתר. המזון שאכלנו וההרכב המשתנה של חיידקי המעי שלנו משפיעים גם הם על מינון התרופה בגוף. מערכות חדשות שיחושו את השינויים בגוף יאפשרו להתאים מינונים של תרופות בעת נטילתן, כך שתתקבל הרמה הרצויה של התרופה בגוף בכל רגע נתון.

"ההתפתחות הזאת מרגשת אבל גם מלחיצה", אומר טריינר. "קשה מאוד להיכנס כל הזמן לתחומים חדשים שהם לא ליבת הפעילות ההיסטורית שלנו. הגישה הזאת מחייבת אותנו להיות הרבה יותר קרובים לרופא ולחולה. התרבות הארגונית של חברות התרופות משתנה".

המשימה הזאת מחייבת רכישת מידע ועיבודו. עד כמה תרצו לבצע זאת בעצמכם ועד כמה תרצו להשאיר את רכיב המידע בידי חברות המידע והחומרה, הגוגל והאפל של העולם?

טריינר: "אף אחד לא יודע מה יהיה ומי בדיוק יהיה אחראי על השגת המידע ועיבודו, אבל אנחנו בטוחים שנזדקק למידע. בית החולים הוא חוליה חשובה, כי בבתי חולים מתרחש אבחון מהיר והתרופות צריכות להתאים לבדיקות".

קניתם יכולות עיבוד מידע?

ד"ר סובראמוני: "רכשנו לאחרונה חברה בשם Definiens מגרמניה, המתמחה באפיון הגנטיקה של גידולים סרטניים והקשר בין רכיבים שונים בגידול ובסביבתו. אנחנו בוחנים עוד כמה חברות, ברמה של שיתוף-פעולה, ובעיקר מעוניינים לרכוש מידע רפואי שבאמצעותו נוכל לתקף את הטענה שלנו, שהתאמה מדויקת יותר של פרוטוקול התרופה מועילה לטיפול.

"השנה השקנו תרופה חדשה לאסטמה, ואנחנו בוחנים כיצד ניתן להשאיר יותר חולי אסטמה בבית ללא אשפוזים, לגלות סימנים מוקדמים להתקפים, לתת מרשמים בקלות רבה יותר לפי הצורך".

"שני מנועים של אותו מטוס"

מדימיון, שעוסקת בפיתוח חלבונים ונוגדנים, אחראית היום לרוב התרופות החדשניות ביותר של אסטרהזנקה היא זרוע הביוטק של אסטרהזנקה. "בעת רכישת החברה על ידי אסטרהזנקה, היו לנו 50 תוכניות פיתוח, והיום יש לנו 134 תוכניות", אומר טריינר. "זה מלמד על המחויבות של התאגיד לחטיבה".

"הייתה לנו שנה חזקה", מוסיף ד"ר סובראמוני. "השקנו שלוש תרופות חדשות - שתי תרופות לסרטן ונוגדן לטיפול באסטמה". לדברי השניים, התרופה Fesendra ממש שינתה את רמת הסיכון בעת התקף אסטמה שמגיע לכדי "התקף ריאה" שבו המטופל מתקשה לנשום. בצנרת יש מוצר נוסף לטיפול במחלות נשימה ושיתוף-פעולה בפיתוח תרופה נגד וירוסים של ילדים - תרופה שנמצאת כעת בניסויים מתקדמים.

איך אתם מגדירים את המיקוד ואת החזון שלכם?

ד"ר סובראמוני: "אנחנו ממוקדים בתחומי אסטמה ו-COPD, כליות, קרדיולוגיה ואונקולוגיה, אבל הבנו שמה שהוביל אותנו עד היום לא יוביל אותנו הלאה. אנחנו צריכים לפתח תרופות חדשות, זה ברור, אבל צריך הרבה יותר מזה - להתאים את התרופות לצורכי המטופל ולוודא נגישות והיענות לטיפול.

"אנחנו מוגדרים 'זרוע החלבונים' של אסטרהזנקה, אבל אנחנו מתעניינים גם בתחומים שמעבר לחלבונים, כמו RNA או תאי גזע".

קורס ביולוגיה זריז: רוב האקשן בגוף מתבצע באמצעות חלבונים, שמפעילים חלבונים אחרים הנקראים "קולטנים". כאשר קולטן מופעל, מתרחש שינוי בגוף. תרופות וקולטנים הם כמו מפתח ומנעול: התרופה, המפתח, צריכה להתאים לקולטן, המנעול, כדי להפעיל אותו. תרופות יכולות להיות חלבונים, חלקי חלבונים או מולקולות כימיות קטנות, אך כולן מפעילות קולטנים שהם חלבונים.

מולקולות RNA מפקחות על ייצור החלבונים בגוף באופן טבעי, והן שקובעות כמה חלבון יקודד כל גן ומתי. מבחינה תיאורטית, באמצעות קצת RNA ניתן לשנות באופן דרמטי את הכמות של חלבון מסוים בגוף, אלא שהיום הרוב המוחלט של התרופות מהסוג הזה עדיין בשלב הניסיוני בלבד, משום שקשה להוליך את ה-RNA לאיבר הנכון.

"אנחנו מתעניינים בהולכה של RNA, ומחפשים יכולות ננו-טכנולוגיות שיאפשרו זאת", אומר ד"ר סובראמוני. "אנחנו מפתחים יכולות כאלו בתוך החברה וגם מחפשים אותן בחוץ. בנוסף, אנחנו בוחנים את תחום תאי הגזע, הן לשיקום רקמות והן כנשאים להפרשת חומרים פעילים, כלומר אנחנו לא מוגבלים לחלבונים".

טריינר: "כשמדימיון נרכשה, נוגדנים (שהם חלק מקטגוריית התרופות מבוססות החלבון) היו חזית הטכנולוגיה, והיום אנחנו אלופים בתחום הנוגדנים. אם יש מטרה מוגדרת, אנחנו נפתח נוגדן ונגיע אליה. אבל היום יש טכנולוגיות מתקדמות יותר, לדוגמה שילוב בין כימותרפיה לנוגדן, בין נוגדנים לתאי גזע. טכנולוגיית ה-CAR-T הייתה החלוצה של השילוב הזה, אבל אולי זה לא מספיק, כי יש מוטציות חדשות לכל גידול. צריך לזהות אותן בזמן אמת".

ד"ר סובראמוני: "בתרבות הארגונית שלנו אנחנו אף פעם לא מרוצים, תמיד מחפשים את ההמשך".

עד כמה מדימיון היום נפרדת מאסטרהזנקה וכיצד זה משפיע על התרבות הארגונית שלכם?

טריינר: "אנחנו חלק בלתי נפרד מאסטרהזנקה. כל חטיבה מפתחת מוצרים בתחום שלה עד שלב II של הניסויים הקליניים, ואז שתי החטיבות מעבירות את המוצרים לחלק של החברה שמומחה לניסויי שלב III ומשם למסחור במשותף. אנחנו כמו שני מנועים של אותו מטוס.

"שמרנו את המותג הנפרד, כי כשאתה חוקר אתה חייב לקחת סיכונים, להאמין בבלתי אפשרי ולהיות מוכן לכישלון. לעומת זאת, רכיב הפארמה של החברה חייב להיות ממושמע לחוקים ולרגולציה, ולחשוב על השורה התחתונה. שם כישלון הוא לא אופציה. החברה כולה לא יכולה לעבוד כך".

"תעשו מדע טוב, אבל אל תקפצו מעל הפופיק"

איך בניתם את מדימיון מאפס לחברה שנרכשה ב-15.6 מיליארד דולר?

טריינר: "בשנים הראשונות פיתחנו מוצרים שכלל לא הגיעו לשוק או שהיה להם ערך מוסף נמוך. את הנוגדן המשמעותי הראשון שלנו, Synagis למחלות נשימה בילדים קטנים מאוד, פיתחנו כשבקופתנו סכום כסף המספיק להשלים רק את הניסוי האחרון במוצר זה. אז מזל שהצלחנו. מלכתחילה אמרנו, זה מוצר לשוק קטן, אבל הוא מוצר ממש טוב. בגלל קוטן השוק הפוטנציאלי, חברות הענק לא הידפקו על דלתנו לרכוש אותנו והטיפול במחלה מרוכז אצל מספר קטן של רופאים, אז יכולנו להוביל אותו בעצמנו (ובארה"ב דרך שת"פ עם Abbvie). המוצר החזק הבא שלנו היה החיסון לשפעת ללא זריקה, Flumist.

"המזל הגדול באמת היה ההתאמה עם אסטרהזנקה, שממש רצו לבנות את היכולות שלהם בתחום הנוגדנים והחלבונים. לא חסרות דוגמאות לחברות שנרכשות ולא קורה איתן הרבה. אצלנו זה היה אחרת. אז העצה שלנו היא שאם תעשו מדע טוב ומוצרים טובים, הכול יקרה, אבל אל תקפצו מעל הפופיק".

ד"ר סובראמוני: "תשמרו על הזהות שלכם כחברה מבוססת מדע. תלו למדענים לעשות עבודה שמלהיבה אותם".

לאחרונה מדימיון חתמה על הסכם שת"פ עם קומפיוג'ן, המשתמשת במאגרי ביג דאטה בפיתוח תרופות לסרטן. "אנחנו חושבים שיש לקומפיוג'ן מדע מעולה. במסגרת ההסכם מדימיון תפתח יחד עם קומפיוג'ן תרופות מבוססות נוגדנים לטיפול בסרטן. קומפיוג'ן תקבל 10 מיליון דולר כמקדמה ועד 200 מיליון דולר פלוס תמלוגים במקרה שהתוכנית תצליח".

בכנס IATI-Biomed 2018 הודיעה אסטרהזנקה על חתימת הסכם מסגרת להשקעה בישראל מול רשות החדשנות. "אנחנו מגדילים את החשיפה לישראל - מוסיפים ניסויים קליניים, שימוש במאגרי המידע של המדינה, וגם השקעה בחברות המקומיות", אומר טריינר. "באמת יש בישראל מאגרי מידע רפואי שאין כמוהם במקומות אחרים, ועל בסיסם בהחלט נוצרות הזדמנויות למפגש ושיתוף-פעולה". 

טירונות אסטרהזנקה לחברות הישראליות

"חברות רבות שולחות את הבכירים שלהם לישראל, והם רואים המון חברות בזמן קצר והרבה מהמפגש הוא טקסי. אני בחרתי את האנשים שבאמת אחראים על רקימת השת"פים ומדענים שיכולים לבדוק את ההצעות לעומק כבר בביקור הראשון, והגיעה משלחת מאוד גדולה", אומר ל"גלובס" עופר שרון, מנהל המדיקל של אסטהזנקה בישראל, על ביקור הבכירים מחברת מדימיון.

"בחרנו חברות ישראליות שיכולות להתאים לתאגיד והעברנו אותם תהליך הכנה של שלושה חודשים, שבו הנחינו אותם כיצד מציגים חומר לביג פארמה. אמרנו לאנשים, תגדירו מטרות לפגישה, תציעו רעיון לשת"פ ספציפי, ספרו מה אתם צריכים כרגע מחברת פארמה, תנו סקירה ממצה וברורה של הטכנולוגיה, תציגו בבירור ובקיצור את הנתונים שיש לכם מניסויים קליניים. כנסו לעומק המדע רק אם מישהו ישאל, אבל תהיו מוכנים לענות על כל השאלות המדעיות, כי האנשים האלה נכנסים לעומק בשנייה ומזהים חרטוט מיד. אם החברה לא יודעת לענות על שאלה מדעית בתחומה, הפגישה נגמרה, והיו לנו לצערי גם פגישה אחת או שתיים כאלה. "אבל רוב הפגישות היו טובות מאוד ואני מאמין שיהיו 2-3 סגירות, אבל אני לא חוגג ניצחון עדיין, צריך לראות מה יהיה".