נשיא מכון ויצמן: "לסטרס השפעה על החיווט המוחי; יש קשר בין הלחץ של האם בהריון לבין מחלות בבגרות"

דמיינו לרגע שאתם בחופשת ספארי באפריקה. אחרי יום נסיעה ארוך שבו צפיתם בבעלי חיים במחוזותיהם הטבעיים, אתם מגיעים ללודג' שבו תעבירו את הלילה. אחרי ארוחת הערב אתם יושבים במרפסת ומפטפטים עם תייר אחר, ואז פתאום מבט בהלה מופיע על פניו. אתם מסובבים את הראש ורואים שאריה נכנס למתחם שבו אתם יושבים.

"כולנו נראה את האריה כאיום, וברגע שנקלוט את האיום הזה, המוח יפעיל את התגובה ההישרדותית למצבי לחץ. התגובה הזאת מתבטאת בשינויים מוחיים, לדוגמה, בעלייה ברמות הפחד והחרדה, בירידה בתיאבון, ובשינויים בזיכרון ובקשב; ובמקביל, גם שינויים בגוף, בקצב הלב, בלחץ הדם, ברמות הסוכר ובשיעור ההורמון קורטיזול, המשוחרר בגוף בעתות לחץ", מסביר חוקר המוח והנשיא הנבחר של מכון ויצמן למדע, פרופ' אלון חן, בראיון ל'ליידי גלובס'.

"האדם שרואה אריה נכנס לחדר, רמת הסוכר בדמו תעלה, מכיוון שהגוף 'לוקח בחשבון' שצריך עכשיו לרוץ ריצה מטורפת כדי לברוח, דבר שמחייב אנרגיה זמינה. למעשה, במצב כזה יקרו עוד דברים: עלייה ברמות הפחד, ביכולת הלמידה והזיכרון ובהטיית הקשב.

"אם, למשל, נדרשות לנו 5-10 שניות כדי לשים לב לכך שהאריה נכנס, הקשב שלנו משתנה משמעותית בעקבות הפעלת התגובה המוחית ללחץ. אם טיגריס ייכנס אחריו, נבחין בו בזמן קצר משמעותית. גם התנועתיות שלנו תשתנה: או שנקפא, או שנרוץ. במקביל, חל דיכוי של התיאבון ומערכת הרבייה. גם מערכת החיסון נכנסת במצב כזה לפעולה, ולמעשה פעילותם של רוב מרכזי המוח משתנה משמעותית ועוברת 'הדלקה' או כיבוי כדי להתמודד עם האיום".

כל המערכות יוצאות משיווי משקל?
"כן. בהפעלת התגובה המוחית למצבי לחץ, רוב המערכות יוצאות משיווי משקל כל עוד האריה נוכח. אבל אם אחרי כמה שניות קלטנו שהאיום חלף - למשל, אם זה לא באמת אריה, אלא מישהו שנכנס עם תחפושת של אריה - המערכת צריכה לעבור כיבוי ולחזור לשיווי משקל. וכאן נכנסת לפעולה מערכת שלמה של תאי עצב ומעגלים מוחיים, המבוקרים על ידי גנים וחלבונים שונים, שעוזרת להחזיר את כל המערכות (לחץ דם, דופק, רמות סוכר, רמת חרדה) לשיווי משקל. לדוגמה, אנחנו יודעים שלהורמון הסטרס קורטיזול לוקח בערך שעתיים לחזור לרמה נורמלית, ויש מצבים שבהם זה אורך אפילו יותר זמן. מבחינה רגשית, יש אנשים שנרגעים מהר ויש כאלה שפחות".

וכשהמערכת לא יודעת לכבות את עצמה בצורה נורמלית?
"זו סימפוניה של תיאומים, גן אחד שמפעיל את השני, שמכבה את השלישי. אנחנו כבר יודעים שאם מתערבים במעגלים המוחיים האלה, אפשר לגרום לאורגניזמים (אנשים או עכברים) להגיב באופן שונה. אנחנו יכולים לגרום להם לא לפחד בכלל, או להפוך אותם למאוד חרדתיים. בשנים האחרונות גילינו שיש גנים שאחראים על כיבוי התגובה למצבי לחץ - עכבר שאין לו את הגנים האלה יחזור לשגרה, לשיווי משקל, בתוך שבוע, ולא כעבור שעתיים".

פרופ' אלון חן, ראש המחלקה לנוירוביולוגיה במכון ויצמן למדע, חוקר כבר 17 שנה את מנגנוני הלחץ והתגובות המוחיות שהוא מעורר. "ההגדרה היותר רחבה של לחץ היא 'תוצאה של כל אתגור של מערכת שיווי המשקל שלך'. זה אומר שגורמי הלחץ מגוונים מאוד. הם יכולים להיות נפשיים לגמרי, או שהם יכולים להיות פיזיולוגיים, אבל שניהם יפעילו מערכות מוחיות ועצביות דומות, ולעתים אפילו זהות. אם אצל אנשים בריאים רמת הסוכר היא באזור 100, אצל אנשים המצויים בלחץ, הרמה יכולה להיות 160-180, רק בשל הפעלת התגובה המוחית למצבי לחץ ואיום".

חן מספר על הרצאה שנתן לפני כמה שנים בבית אבות שגרים בו אנשים שעברו את מלחמת העולם השנייה. "כשאמרתי שהחיים המודרניים מאוד מלחיצים ויש המגדירים זאת כמגפה, הקשישים הסתכלו עליי ואמרו לי: 'החיים המודרניים מלחיצים? אתה יודע מה עברנו בשנות ה-40? לא היה מה לאכול, לא היו תרופות, לא היה כלום'. זה מלמד אותנו שקודם כל, לחץ זה עניין של תפיסה. זה משהו מאוד אינדיבידואלי ומותאם תקופה. היום אם לוקחים לנו את הסלולרי, אנחנו נלחצים שלא נצליח לדבר עם המטפלת של הילדים במשך כמה שעות. פעם היו שולחים מכתב, והיה לוקח לו חודש להגיע לחזית".

זה אומר שלחץ הוא גם עניין חברתי.
"אין ספק שזה מושפע גם מגורמים חברתיים. המארג החברתי משפיע מאוד על גורמי הלחץ וגם על התגובה שלנו ללחץ. שיימינג ברשתות החברתיות, למשל, הוא גורם לחץ נורא שלא היה קיים עד לפני עשור. חשוב לזכור שאנשים שונים קולטים את הדברים אחרת. אם אכניס עכבר לכיתה, חלק יצעקו, חלק ירימו וילטפו וחלק יברחו. אנשים קולטים ומגיבים ללחץ באופן שונה. זה תלוי ברקע, בחשיפה מוקדמת וברמת ההתאמה. כלומר, אם כל יום ייכנס אלייך אריה לחדר ותביני שהוא רק עושה סיבוב והולך, כבר לא תפעילי את תגובת הלחץ באותה עוצמה. אותו דבר בעבודה - אם כל יום תיחשף לאותו גורם, אתה תפתח מנגנונים שיפחיתו את תגובתך לגורם הלחץ. בסופו של דבר, למידה וחשיפה מאוד משפיעות על התגובה".

 "הדבר הכי יעיל להתמודדות עם לחץ הוא פעילות גופנית או מדיטציה". פרופ' אלון חן / צילום: איל יצהר

לפתח מחלה תלוית לחץ

הגורמים שקובעים כיצד נגיב ללחץ ואיך נתמודד איתו במהלך החיים נקבעים, בחלקם, עוד בשלב העוברי. "לסטרס יש השפעה על החיווט המוחי שלנו במהלך ההתפתחות", מסביר חן. "היום אנחנו יודעים שיש קשר בין הלחץ שהאמא חוותה במהלך ההריון לבין מחלות בבגרות. אנחנו גם יודעים שלחץ במהלך ההריון יכול לגרום ללידה מוקדמת, ולעלייה בסיכון שהעובר יפתח בבגרות מחלות מטבוליות וגם מחלות נפש, כמו דיכאון וחרדה.

"ניקח, לדוגמה, אישה בהריון שחיה באזור עימות, כמו עוטף עזה או אזורי מלחמה באפריקה, על רקע התקפות שיוצרות מתח רב ומתמשך. מבחינה התפתחותית, למרות שהאם לא בהכרח חושבת על כך במודע, היא רוצה שהעובר שמתפתח ברחמה יהיה מותאם באופן מיטבי לסביבה החיצונית, כי אז הוא ישרוד טוב יותר. כדי שזה יקרה, היא 'משדרת' לעובר, 'כאשר אתה מתכנת את המוח ואת הגוף, כדאי שתהיה קטן וזריז, כדי שתוכל לברוח במהירות ולהסתתר, ובה בעת, חשוב שרמת הקשב שלך תאפשר לך לסרוק את הסביבה ולזהות סכנות'.

"נניח שהילד הזה נולד ועבר לתל אביב, והוא מגיע לכיתה א'. הוא בכיתה עם 40 ילדים וצריך לשבת שמונה שעות על כיסא, ולהקשיב למורה. אבל הוא 'תוכנת' להסתכל מסביב כל הזמן, ולחפש גירויים וסכנות. הוא לא מסוגל לשבת שמונה שעות ולהקשיב לאותה מורה. ייתכן שהילד הזה יוגדר כסובל מהפרעות קשב, אבל הוא נורמלי לחלוטין, הוא פשוט עבר 'תכנות' - סוג של התאמה - לסביבה אחרת. אם נכניס את הילד הזה לבית ספר פתוח, הוא יהיה סופרסטאר".

אם נחזור להריון, לשליה יש תפקיד מרכזי בהתפתחות המוח.
"השליה היא הקשר בין האם לעובר. במצבי לחץ יש עלייה ברורה ועקבית של ההורמון קורטיזול, שהוא חלק מהתגובה המוחית-גופנית למצבי לחץ. בהריון את לא רוצה שהמוח המתפתח של העובר ייחשף לעליות וירידות תכופות של ההורמון הזה, משום שהוא נקשר לקולטן שנמצא כמעט בכל תא בגוף, ולפיכך משפיע על רמתם של הרבה גנים וחלבונים.

"האבולוציה פיתחה פילטר אנזימטי בשליה, ובכל פעם שהאנזים פוגש בקורטיזול, הוא מפרק אותו והופך אותו לקורטיזון, שזו הצורה הלא פעילה של קורטיזול. העניין הוא שיש גבול ליעילות של הפילטר הזה, אם האם נמצאת בסביבה מלחיצה ורמות הלחץ גבוהות, האנזים לא יצליח לעשות את העבודה, והעובר ייחשף לרמות גבוהות של קורטיזול, דבר שעלול להעלות את הסיכון שלו לחלות במחלות שונות בבגרותו. אגב, ליקריץ הוא מעכב מאוד חזק של האנזים הזה, ולכן יש רופאים שממליצים לא לאכול אותו במהלך ההריון".

ידוע שגם לסביבה יש תפקיד משמעותי.
"אם יש לי תאום זהה, ואנחנו נושאים את אותו מטען גנטי בדיוק, אבל מפרידים אותנו בלידתנו כך שאני אגדל באזור עימות, כמו עוטף עזה, ואחי התאום הזהה יגדל בהוואי ויגלוש על הגלים כל היום, הסיכוי שאני אפתח מחלה תלוית לחץ הוא גדול לאין שיעור, בהשוואה לסיכון שאחי יחלה במחלות אלה.

"פה נכנסת האפיגנטיקה, שמגדירה את ההשפעה של הסביבה על התבטאות הגנים שלנו. אנחנו במעבדה תרמנו רבות להבנת המנגנונים האפיגנטיים שמתווכים בין הלחץ, שהינו גורם סביבתי, לבין המטען הגנטי שלנו. לאחרונה הראינו את חשיבותן של מולקולות שונות של מיקרו RNA לבקרה תקינה של תגובת המוח למצבי לחץ, ולדרך שבה שינויים במולקולות אלה יכולים להוביל להתפתחות מחלות פסיכיאטריות כגון דיכאון וחרדה. הגילויים האלה הובילו לפיתוח גישות חדשות לטיפול אפשרי באנשים הסובלים מדיכאון וחרדה, שאינם מגיבים לטיפולים קיימים".

דיכאון כסימפטום של לחץ

ה'רומן' של פרופ' חן, 48, נשוי ואב לשניים, עם הביולוגיה, החל כבר בילדות. נוכח העובדה שכבר 17 שנה הוא חוקר את מנגנוני התגובה ללחץ, מתבקש לברר האם יש כאן איזשהו גנרטור אישי. "אני לא אדם שסובל מסטרס. אני חושב שהצבא תרם לעיצובי. שירתתי בצנחנים, והגישה שלי בחיים זה שהכול צריך להיות בבלאנס, לאזן דברים, בדרך כלל קיצוניות היא לא טובה. לא בריא לאכול כל היום מקדונלד'ס, וגם לא בריא לעבוד 20 שעות. טוב להיות עם הילדים, להיות לבד וגם להיות עם בת הזוג.

"קריירה אקדמית במדע היא קשה מאוד - היא תחרותית, ויש בה הרבה כישלונות. רוב הניסויים שאנחנו עושים לא עובדים, ולפעמים ההיפותזות שאנחנו מניחים לא נכונות. זה עולם מאוד מלחיץ ולפעמים גם מתסכל, ובסופו של דבר הוא מסנן את האנשים. מי שלא עומד בלחץ הזה, לא נשאר במערכת".

יש הבדל בין גברים לנשים בתגובה לסטרס?
"התגובה ההורמונלית (קורטיזול) וההתנהגותית שונה בין נשים לגברים. לדוגמה, רמת הקורטיזול אצל נשים גבוהה יותר מאשר אצל גברים, במצבי מנוחה ולחץ כאחד. באופן מפתיע, גילו שאצל נשים התגובה היא נורמלית, ואצל גברים, רמת הקורטיזול מדוכאת על ידי הורמון המין הזכרי טסטוסטרון. ההבדלים האלה תורמים לשוני הרב בשכיחות של מחלות כגון חרדה ודיכאון, שבקרב נשים גבוהה פי שניים או שלושה בהשוואה לגברים".

מה שמביא אותנו לשאלה האם גברים ונשים צריכים לעבור טיפול תרופתי זהה.
"רוב המחקרים המדעיים שנעשו עד היום, בוצעו בזכרים. הסיבה היא בעיקרה כלכלית - בזכרים יש קבוצת ניסוי וקבוצת ביקורת. אבל אם עובדים עם חולדות נקבות או עכברות, המחזור המיני שלהן נמשך ארבעה ימים בקירוב, ובכל יום אנחנו נמצאים בשלב אחר במחזור. לכן, על כל קבוצת ניסוי בנקבות יש צורך בארבע קבוצות ביקורת, וצריך גם לשלוט במחזור המיני, כי הוא משפיע על ההורמונים ועל המוח - מה שמתבטא בהתנהגות שונה. ועם זאת, בשל ההבדל בשכיחות של מחלות בין גברים לנשים, ברור שיש חשיבות רבה מאוד לביצוע ניסויים גם בנקבות כדי להבין את מקור ההבדלים האלה, שמצויים בשורש השונות שביניהם.

"לחץ הוא כנראה הגורם הסביבתי המשפיע ביותר על מגוון מחלות. למשל, במצבי לחץ, מערכת החיסון פחות יעילה, מה שמותיר את הגוף יותר פגיע. כשהגוף והמוח עסוקים בהישרדות, גם אם בימינו פחות מדובר בהישרדות פיזית ממשית, יש להם פחות משאבים לדאוג לתחזוקה שלו. ישנן מחלות שהודגם שהן קשורות ללחץ יותר מאחרות, כמו דיכאון וחרדה, כולל פוסט-טראומה.

"מכיוון שקיים קשר ישיר ומוכח בין תקלות בבקרה של תגובת המוח למצבי לחץ, לבין התפתחות של מגוון מחלות פסיכיאטריות, חשוב להבין את המנגנונים המוחיים המתווכים בין הלחץ לתגובות הביולוגיות. העובדה שאין הבנה מלאה של התהליכים האלה מסבירה את היעילות החלקית בלבד של התרופות הקיימות לטיפול בדיכאון ובחרדה".

אפשר לאבחן דיכאון בבדיקה רפואית?
"לא קיים כיום ביומרקר למחלת הדיכאון. הדרך היחידה לאבחן אם יש לך דיכאון היא לשבת ולדבר איתך, ולמלא שאלונים. אין שום בדיקה, מסריקת מוח ועד בדיקת דם. ביומרקר יכול להיות כל דבר, גם מוליכות עור או תנועת עיניים, או כמה פעמים את מסתכלת בווטסאפ - אבל עדיין לא מצאנו משהו שמעיד על מתאם אמין וחזק עם דיכאון.

"יכול להיות שלי ולך יש אותם סימפטומים של דיכאון, ובדיוק אותה הפרעת שינה, אבל המנגנון שמוביל למחלה שלנו שונה לגמרי. זה פועל גם הפוך: יכול להיות לנו אותו מנגנון בדיוק, אבל כל אחד מאיתנו יראה סימפטומים אחרים. לדוגמה, את תראי דיכאון וקצת חרדה, ואני אראה בעיקר חרדה וקצת דיכאון. פעם הכניסו את הכול לאותה קטגוריה, היום ידוע שיש ספקטרום רחב וקומורבידיות (מצב שבו קיימת מחלה אחת או יותר מעבר למחלה המרכזית, ש"פ). כלומר, קיימת בעיה חלקית בהגדרות, וגם בעיה גדולה מאוד בהבנת המנגנונים".

מה אנחנו יכולים לעשות, חוץ מלהיעזר בתרופות, כדי להתמודד עם הסטרס?
"פעילות גופנית וכל פעילות העשרה, יכולה להיות יעילה בתחום זה, כיוון שבעכברים הוכח שהיא מגבירה יצירת תאי מוח חדשים באזורים רלוונטיים כמו ההיפוקמפוס. זו יכולה להיות פעילות מסוגים שונים - מדיטציה, עבודה בגינה או קריאת ספר. בסופו של דבר, מה שצריך זה להגביר את החלק של הדברים שמרגיעים אותך בחיים. לדעת לאזן את הלחץ, ולא לתת לו להשתלט על חייך. עם זאת, חשוב לציין שבמצבים מסוימים אין ברירה וחייבים להשתמש בתרופות, ולכן חשוב להמשיך לחקור ולהבין את המוח, ולפתח תרופות יעילות יותר.

"בסופו של דבר אנחנו צריכים להבין את המוח יותר טוב במצב נורמלי ובמצב פתולוגי. בעשור האחרון, חברות התרופות צמצמו את פעילותן בתחום זה, אחרי שהשקיעו מיליארדים בלי תוצאות משביעות רצון. אולי זה נובע מכך שהניסויים לא נועדו להבנת מנגנונים, אלא למציאת פתרונות לסימפטומים בדרכים של ניסוי וטעייה. בשנים האחרונות חברות התרופות תומכות יותר במחקר האקדמי, והיום גם יש חזרה של חברות אלה לתחום, בשל הצורך והביקוש לפתרונות תרופתיים נוספים ויעילים. הביקוש הזה נובע מכך שלפי דיווחים והערכות של גורמים שונים, כ-40% מכלל האוכלוסייה ייחשפו לדיכאון במהלך חייהם".