הכירו את "בוב הקוסם": האיש שכולם זלזלו בו עד שהמציא מחדש את עולם התרופות

"אם הייתי אומר לך שאת יכולה לעבור דרך החלון הזה, לא היית מאמינה לי", אומר רוברט ס. לנגר, אחד המהנדסים הרפואיים המובילים בעולם, המחזיק בין השאר בתואר "אחד המהנדסים המצוטטים בהיסטוריה", וגם האדם שהתקבל במקביל לשלוש האקדמיות האמריקאיות למדעים בגיל הצעיר ביותר (43) והחוקר שזכה ב-220 פרסים מדעיים. "מה שניסינו לעשות בתחילת הדרך דומה לניסיון לעבור דרך זכוכית, לכן אף אחד לא האמין לנו שנוכל לעשות את זה ולא הצלחתי לקבל עבודה בשום מקום. כל הבקשות שלי למענקים נדחו".

ובכל זאת, היית בטוח בצדקתך. 

"בטוח זו מילה חזקה מדי, אבל ראיתי את זה בעיניים שלי. ראיתי את המולקולות יוצאות מתוך מעטפת הפולימר (פלסטיק) ומשנות את צבע התמיסה".

לנגר עבד אז במעבדה של ג'ודה פולקמן וביקש ליצור פולימר שיוליך מולקולות עם תרופות למקום הנכון בגוף. כמה שנים אחר כך, לא רק הטכנולוגיה של לנגר נעשתה מקובלת, גם הגישה שלו למחקר. אם בעבר העובדה שמהנדס כמוהו עוסק בתחום רפואי נחשבה חילול קודש, אף שהיה חוקר מבריק לכל הדעות, כיום רב-תחומיות היא הבון טון. 

ב-MIT מכנים את לנגר "בוב הקוסם" (Magical Bob), לא רק משום שהוא אכן נהנה להעלות מופעי קסמים אמיתיים בזמנו החופשי, אלא משום שהוא מצליח לבצע קסמים בתחום שבו הוא מתמחה - הולכת תרופות. 1,000 ויותר פטנטים שרשם הובילו להקמתן של יותר מ-100 חברות. חלקן נרכשו בסכומים גבוהים וחלקן הביאו מוצרים לשוק. אחד המוצרים המוכרים ביותר שפיתח הוא שתל תוך-מוחי המשחרר בהדרגה תרופה לטיפול בסרטן המוח.

ממה בעצם נבעו הקשיים שחווית בתחילת הדרך?

"למדתי הנדסה באוניברסיטת קורנל. לכל חבריי בתחום היה ברור שמכאן הולכים לתחום האנרגיה והדלקים - זה היה בשנות השבעים של המאה הקודמת ובשיא משבר האנרגיה. אני רציתי לעשות משהו עם יותר משמעות עבור בני אדם. ניסיתי למצוא משרה בחינוך, ולא הצלחתי, אם כי עסקתי זמן מה בהקמה של בית ספר לילדי שכונת מצוקה. במקביל ניסיתי למצוא עבודה בתחום הרפואי, וגם שם הייתה סקפטיות רבה כלפיי, משום שהייתי מהנדס, ועד היום בעצם לא למדתי ביולוגיה באופן רשמי, מאז כיתה י'.

"אמרו לי, 'לך תנסה אצל ג'ודה פולקמן מבית הספר לרפואה של הרווארד. הוא לפעמים לוקח אנשים קצת שונים'. ג'ודה עסק אז בחקר אנגיוגנזה, יצירת כלי דם. התיאוריה שלו הייתה שגידולים סרטניים מפרישים חומר שמעודד יצירה של כלי דם, המאפשרים לסרטן להתפתח באופן מהיר יותר.

"אני קיבלתי את התפקיד למצוא דרך למנוע מהסרטן לשדר את התקשורת הזאת לכלי הדם. זה היה מאוד קשה בגלל הידע שהייתי צריך להשלים בביולוגיה וגם בגלל הסקפטיות הרבה בנושא. לפנינו מדענים אחרים ניסו לזהות את החומרים האנגיוגנטיים ללא הצלחה. אני לא זוכר מי היה המדען שאמר אז, 'די, אם לא הצלחת לבודד חומר בתוך שנתיים-שלוש, כנראה הוא לא קיים'.

"הייתה גם סקפטיות לגבי שיטת ההולכה שלנו. המדענים האחרים לא האמינו שהמולקולות יוכלו לצאת מהפולימר, ואני ראיתי שזה כן אפשרי. אז עוד לא ידענו זאת, אך מתברר שהצלחנו ליצור פולימר שיש בתוכו מערכת של תעלות מיניאטוריות, שדרכן החומר הביולוגי יוצא, כלומר המולקולות לא היו צריכות לעבור דרך חלון, באופן מטאפורי, אלא היו להן דלתות קטנות בתוכו".

בזמנו, לנגר ופולקמן לא הצליחו לקבל מימון למחקריהם ונתקלו בזלזול. היום פולימרים להולכת תרופות הם שיא המיינסטרים של העולם הרפואי, וגם המודל של עצירת היצירה של כלי דם על ידי הסרטן הוא מקובל, ותרופות מתחום האנגיוגנזה נמכרות במיליארדי דולרים, כולל למשל אווסטין ולוסנטיס, לטיפול בסרטן המעי ובגלאוקומה בהתאמה.

מישהו התנצל?

"איכשהו, אנשים לא חושבים שהם טעו. כמובן, הם היום הרבה יותר נחמדים אליי. פולקמן אמר לי תמיד, 'הם יאמרו שאתה טועה עד שהם יאמרו שזה היה הרעיון שלהם מלכתחילה'. הוא בהחלט היה מודל לחיקוי בשבילי".

האתגר שהציב ביל גייטס

כיום, לנגר עובד במקביל על כמה פרויקטים, חלקם בשיתוף קרן ביל ומלינדה גייטס. "בימים אלה אנחנו עובדים על תרופות בשחרור מושהה מאוד ארוך טווח, אפילו עד כדי טיפול הניתן פעם אחת ואפקטיבי לשנה שלמה", הוא מספר. "את הצורך במוצר כזה הגדיר לי ביל גייטס. אנחנו משתפים פעולה עם הקרן שלו ושל אשתו לעתים קרובות, ואני גם מרצה קבוע אצלם. ביל אמר לי שאחת הבעיות בטיפול אפקטיבי במחלות בעולם השלישי היא שקשה לשכנע אנשים להתמיד בטיפול. כ-50% מהציבור שיש לו באופן עקרוני גישה לתרופות מצילות חיים ומונעות נכות אינם מצליחים להתמיד במשטר הטיפול. ביל התעניין בעיקר באפשרות לחיסול מקומי של מלריה על ידי טיפול תרופתי לשנה של כל הציבור באזור מסוים, כך שהווירוס לא יוכל להתרבות. 

"גם בארה"ב אי-נטילת תרופות אחראית ל-100 אלף מקרי מוות בשנה. הגישה הרווחת להתמודדות עם המצב הזה, בעיקר בעולם המערבי, היא פסיכולוגיה, חינוך הציבור ותזכורות, אולם נמצא שהגישות הללו אינן יעילות לאורך זמן. אם אפשר לתת תרופה למשך שנה, לא נהיה תלויים כל כך בזיכרון ובהתמדה של בני האדם".

המוצר שפותח במעבדה של לנגר מדגים עד כמה שיטות העבודה שלו הן מצד אחד מבריקות ומצד אחר פשוטות מבחינה הנדסית - גישה שלרוב אינה מאפיינת את עולם התרופות. המוצר הוא פולימר עם זיכרון צורה, כלומר ניתן למעוך אותו ולהכניס אותו לתוך גלולה, אולם כאשר הוא נמצא בקיבה, המעטפת של הגלולה מתמוססת והתרופה מתרחבת ומקבלת צורה של מעין כוכב, או יותר נכון כוכבית - מרכז שממנו נשלחות זרועות לכל הכיוונים.

לצורה הזאת יש כמה יתרונות: המזון יכול לעבור דרך הקיבה ולזרום בין זרועות הכוכבית באין מפריע, ובצורתה הסופית הכוכבית נותרת בקיבה ואינה עוברת למעי. הפולימר מתמוסס בהדרגה ומשחרר את התרופה האגורה בתוכו. ניתן לשלוט בקצב השחרור כך שיארך אפילו שנה. מוצר דומה פיתחה חברת אינטק הישראלית, אבל אצלה מדובר בצורת אקורדיון והמוצר מיועד לשימוש בטווח זמן קצר בהרבה. 

מוצר כזה, שנשאר בקיבה זמן רב, אינו מזדהם?

"ניתוחים בריאטריים שונים הראו שניתן להשאיר מכשור רפואי בקיבה בלי שהוא יזדהם, אולם בימים אלה אנחנו עורכים ניסויים, תחילה לשימוש למשך שבועיים ואחר כך לזמן ארוך יותר, כדי לוודא זאת".

החברה המפתחת את המוצר, שהוקמה על ידי חמישה סטודנטים של לנגר, סיימה ממש השבוע גיוס של 60 מיליון דולר.

המוצר מפותח כעת לטיפול באלצהיימר, בסכיזופרניה ובאיידס בעולם המערבי, ובמלריה ואיידס באפריקה. "אי-אפשר לפתח מוצר כזה על בסיס פילנתרופיה בלבד, ולכן הוחלט להקים חברה שתפתח אותו עבור העולם המערבי, ובאמצעות מענקים של קרן גייטס, תפתח אותו במקביל גם לעולם השלישי. זו החוכמה של קרן גייטס".

יחד עם קרן גייטס פיתח לנגר גם חיסון הניתן באופן חד-פעמי אך מקביל ביעילותו למתן כמה מנות חיסון. "הקלינאים בתחום הווירולוגיה מצאו שיש לתת את החיסונים בכמה מנות, אחת לכמה חודשים. אולם בעיקר בעולם השלישי, אך לא רק, ההורים לא חוזרים עם הילדים לקבל את המנות הנוספות. פיתחנו מוצר שבעצם מורכב ממיקרו-קפסולות מודפסות במדפסת תלת ממד, שכל אחת מהן מתפרקת בקצב אחר. צריך להזריק או לבלוע רק פעם אחת, והחיסון יעשה את שלו בתוך הגוף וישתחרר על פי לוח הזמנים המומלץ על ידי משרד הבריאות".

מוצר נוסף שמפתח לנגר בשיתוף הקרן הוא למניעת היריון בשחרור מושהה לטווח ארוך, אך עם יכולת "לכבות" את התרופה אם מתחרטים. "המוצר הוא מיקרו-צ'יפ מושתל שבתוכו כ-200 באריות זעירות, שלכל אחת מהן יש כיסוי. בתוך הצ'יפ יש מנגנון שמפעיל מעגל חשמלי סביב הבארית וגורם למכסה להיפתח. כך, במשך שלושה שבועות במחזור פותחים בארית כל יום ולא בכל שבוע כמו בגלולות רגילות. אם רוצים להפסיק את פעילות המוצר, משדרים מסר באמצעות הסלולרי לתוכנת המחשב והבאריות מפסיקות להיפתח".

למעשה, ניתן לתכנן את המוצר כך שיספיק לא רק לשנה, אלא אפילו ל-16 שנים, כך שנשים יכולות, נניח, להשתיל אותו בתחילת תקופת הפוריות ולשכוח ממנו עד אמצע גילאי ה-20, אלא אם כן יחליטו אחרת. המוצר נולד גם הוא מצורך שהציג גייטס למעבדה של לנגר, והוא מפותח על ידי חברת Microchips Biotech (שמאז מוזגה לחברת Keratin Sciences). המוצר עדיין נמצא בשלב הניסויים.

הבעיות מגוונות, הפתרונות דומים

אחד התחומים המעניינים שהמעבדה של לנגר פועלת בהם הוא טיפול גנטי ועריכה גנטית. "פיתחנו חומרים המאפשרים עיטוף של מולקולות ליצירת חלקיקים ננומטריים שיכולים לחדור לעומק התא", מספר לנגר. "באמצעות החלקיקים הללו ניתן להוביל לתא רכיבי RNA (מולקולות הקובעות בין השאר אילו גנים יבואו לידי ביטוי - ג"ו) הפועלים להשתיק פעילות של גנים מסוימים, ורכיבי RNA המעודדים פעילות של גנים אחרים, וכן ניתן להוביל לתא DNA כדי לעשות עריכה גנטית של ממש.

"כמו כן, יש לנו טכנולוגיית 'מעיכת תאים'. כאשר רוצים להוציא תאים מחוץ לגוף, להנדס אותם גנטית ולהכניס אותם חזרה לגוף, כמו שעושים למשל בטיפול מסוג CAR-T בסרטן, צריך להכניס חומר גנטי לתא בלי להרוס אותו. סטודנט שלי גילה שאם מעבירים את התא דרך צינורית, כלומר מפעילים עליו ממש לחץ מכאני, נוצרים במעטפת שלו חורים, ממש כמו כשמועכים ספוג ורואים פתאום את החורים בתוכו. פיתחנו מעין מוליך שדרכו מעבירים את התא, יחד עם החומר הגנטי הרצוי, והתא יוצא מהצד השני של הצינורית כמו שנכנס אבל עם תוכן משופר".

בתחום בדיקות הדם פיתחה המעבדה בדיקת דם לא כואבת. מפעילים על העור אנרגיית אולטרסאונד, הגורמת לתעלות קטנות להיפתח בו, ואז, באמצעות מעט ואקום, מושכים נוזלי גוף מתוך העור אל חיישני הבדיקה. הנוזלים שמגיעים לחיישנים אינם בדיוק דם, אך מתוך ריכוזים של חומרים מסוימים בתוך הנוזלים הללו (למשל גלוקוז) ניתן ללמוד על הריכוזים שלהם בדם. המוצר הזה פותח בשיתוף עם פרופ' יוסף קוסט מאוניברסיטת בן גוריון.

האם יש דרך אחת שבה אתה ניגש לכל האתגרים הללו?

"האמת היא שהבעיות הן מאוד מגוונות אבל הפתרונות לא כל כך שונים אלה מאלה. כל הפתרונות קשורים ביצירת חומר חדש, שיש לו המאפיינים שאנחנו צריכים - חוזק, קצב פירוק, גמישות, צורה. אני ניגש לסוגיה ממש כמו שכל מהנדס חומרים היה ניגש לסוגיה של יצירת תרכובות חומרים חדשות.

"אנחנו ניגשים לכל בעיה באמצעות צוות בין-תחומי, שכולל מהנדסי כימיה ומהנדסים רפואיים ורופאים מהתחומים הרלוונטיים, וכימאים וביולוגים ופיזיקאים ומתמטיקאים. כולנו יושבים על הבעיה יחד".

אילו אתגרים חוזרים בפיתוח המוצרים שלך?

"בעיקר היציבות של החומר בתוך הגוף והצורך לוודא שהוא אינו מזיק".

קודם כול אימפקט, אחרי זה כסף

לנגר משמש Science Envoy (שליח מדע) של שגרירות ארה"ב, קבוצה של חמישה מדענים בשנה שנוסעים ברחבי העולם ומשתתפים בפעילויות של השגרירות לשם קידום המדע. במסגרת הזאת הגיע לאחרונה לישראל. "נפגשתי כאן עם תלמידים בתוכנית מצטיינים, עם קהילת הביומד, ובקרוב אצא לארוחת ערב עם 18 פרופסורים מהאקדמיה הישראלית שהם בוגרי המעבדה שלי", הוא אומר.

איך אתה מנהל את מעבדת הענק שלך?

"אני משתדל לגייס אנשים שאמרו לי עליהם אחרים שעבדו איתם שהם 'החוקר הכי טוב שנתקלתי בו'. לאנשים הללו אני נותן הרבה מאוד חופש. אני לא אומר להם מה לחקור ולא כיצד לחקור, אם כי יש מנחים שעושים כך, וגם זה בסדר. אני מעדיף לשאול שאלות, או טוב מכך, לתת להם לשאול שאלות. מהמעבדה שלי יצאו 300 פרופסורים, וגם לא מעט יזמים".

מהמעבדה שלך יצאו הרבה חברות, וחלקן מנוהלות על ידי סטודנטים שלך.

"כשהתחלתי ביזמות על בסיס הפיתוחים שלנו, זה היה מאוד לא נהוג. מדענים טובים לא עסקו ביזמות אז, למעט אולי מעטים בתחום הרפואי. לי היה מאוד חשוב לראות את הפיתוחים שלנו יוצאים החוצה, ולא רציתי להשאיר זאת ביד הגורל. בתחילת הדרך מסחרנו טכנולוגיה לחברות גדולות, אך הרגשנו שלא תמיד יש להן מספיק מוטיבציה. לכן בהמשך העדפתי את המודל של ייסוד חברות על ידי סטודנטים שמקדמים רעיון שהם בעצמם גילו או פיתחו או נכחו בעת לידתו.

"אם מישהו רוצה להבין את החשיבות שבמסחור טכנולוגיות על ידי אוניברסיטה, שרק יסתכל על מה שצמח סביב MIT. כשהגעתי לקיימברידג' (הצמודה לבוסטון, העיר שבה נמצאת MIT), זה היה ממש אזור מוזנח, בלי מלון ומסעדה ראויים לשמם. היום האוניברסיטה מוקפת בחברות הייטק, מלונות, מסעדות ושכונות יפות. זה פשוט שינה את העיר".

גם האוניברסיטאות האחרות בסביבה?

"ודאי, אף ש-MIT וסטנפורד הן מובילות המגמה ויש לכך סיבה. אוניברסיטאות טובות במסחור הן אלה שרוצות לעשות אימפקט, והפחות טובות הן אלה שקודם כול רוצות לעשות כסף. אני חושב שזו ראייה קצרת טווח, כי אם תעשה אימפקט, בסוף יגיע הכסף לאוניברסיטה כך או אחרת".

זכית בכל הפרסים הגדולים המנבאים את הנובל. העבודה שלך היא בקטגוריה מתאימה לנובל?

"מי יודע? בעצם, למה לא? בכל אופן, אני מרוצה ממה שהשגתי עד היום, ומוקיר תודה".