הדפסת לב חי במדפסת תלת-ממד: ראיון עם החוקר מאחורי הניסוי

חוקרים מאוניברסיטת תל-אביב הדגימו אתמול הדפסה של לב חי באמצעות מדפסת תלת-ממד. החוקרים הדפיסו במבנה תלת-ממדי מדויק את מגוון התאים הדרושים לפעולת הלב: תאי גזע צעירים בעלי יכולת התכווצות כמו רקמת לב, תאים המהווים פיגום הנותן ללב את המבנה שלו וכן תאי כלי דם אשר מזרימים דם ללב.

התאים שהודפסו הם תאים צעירים, וכעת יש לגדל את הלב בסביבה תומכת כדי שיצמח ויתפתח ללב חי ופועל. הכוונה היא להשתיל את הלב בבעלי חיים בשנה הקרובה, בתקווה כי בעתיד ניתן יהיה להדפיס לבבות גם לבני אדם, כתחליף זמין וזול יותר להשתלת לב מן החי.

הניסוי פורץ הדרך בוצע על-ידי הדוקטורנט נדב נור וד"ר אסף שפירא ממעבדתו של פרופ' טל דביר.

ב-2017 ריאיינו את פרופ' טל דביר, אשר סיפר על העבודה במעבדתו הייחודית, בה חוקרים מגוון שיטות לשיקום איברים פגועים - שיטות ביולוגיות המבוססות על תאי גזע, שיטות הנדסיות ואלקטרוניות לבניית איברים מלאכותיים וכן שילוב בין שיטות שונות. 

להלן הראיון מ-2017, שאנו מביאים מחדש לאור ההישג המדעי: 

"חלקי חילוף לגוף? החסם הוא יותר רגולטורי מטכנולוגי"

מאז החל המחקר המואץ בתאי גזע, לפני כ-20 שנה, מדברים על הנדסה של חלקי חילוף לגוף, אבל עד היום הרפואה הרגנרטיבית, העוסקת בשחזור איברים, לא הצליחה להפוך למיינסטרים. ובכל זאת, פרופ' טל דביר, מנהל המכון החדש לרפואה רגנרטיבית באוניברסיטת תל-אביב, נלהב מהחזון לשקם את כל סוגי הרקמות, ורואה ברפואה מהסוג הזה תחום אינטרדציפלינרי רחב הרבה יותר מתאי גזע - משימוש בחומרים ביולוגיים ועד הדפסת איברים.

לדבריו, אין היום חסם טכנולוגי שלא ניתן לצלוח העומד בינינו לבין הדפסה של איברים להשתלה על בסיס תרומת תאים מהחולה עצמו. למעשה, הוא אומר, "החסם הוא יותר רגולטורי מטכנולוגי".

הפיתוחים במעבדה של דביר ובמעבדות מקבילות בעולם, העשויים לייתר לחלוטין את הצורך בתרומת איברים, כבר קרובים לניסוי בבני אדם, הוא אומר. "בכל יום מתים רק בארה"ב 22 אנשים שמחכים לאיבר לתרומה, וזה רק בארה"ב, והעולם גדול. אין מספיק תורמים", הוא מדגיש את הצורך במציאת פתרונות חלופיים.

הרקמות ינטרו את עצמן

בחזונו של דביר, במעבדה שלו ישוקמו כל סוגי הרקמות - כבד, מוח, עצמות, סחוס, חוט שדרה, וגם איברים שלמים כמו לב, לבלב וריאות. לדבריו גם לא רחוק היום שבו ניתן יהיה לפתח רקמות חדשות שלצד פעילותן השגרתית ינטרו את עצמן ויתקנו את עצמן בהתאם, לדוגמה באמצעות הפרשת תרופות או מתן גירוי חשמלי. כך, יושתלו בבני אדם רקמות ביוניות צעירות וטריות כתחליף לרקמות החולות או הפצועות והזקנות שלהם.

בינתיים, דביר מתמקד בעיקר בלב ובשיקומו אחרי התקף. "אנחנו משקמים את הלב במגוון רחב של גישות - מביולוגיות ועד הנדסיות, אלקטרוניות ומשולבות. לבנות איברים ביוניים זה כבר לא מדע בדיוני", הוא אומר ומזכיר שמחלות לב עדיין הורגות יותר אנשים בעולם המפותח מאשר כל סוגי הסרטן גם יחד, ולהתקפי לב נתח גדול מאוד במקרי המוות הללו. "כאשר מזהים התקף, רצים לפתוח את העורק החסום, אולם הנזק שנגרם ללב בזמן שכלי הדם היה חסום ולא קיבל חמצן נותר בעינו ואפילו מחמיר", אומר דביר. "נוצרת למעשה צלקת על הלב, וכתוצאה מכך, 50% ממי שחטפו התקף לב משמעותי ראשון ימותו בתוך חמש שנים".

הרקמות בגוף שונות במידה שבה שהן יכולות לשקם את עצמן. הלב לא ניחן ביכולות הזאת. רקמת הצלקת שנותרת לא יודעת להתכווץ ולהתרחב לפי הקצב שמכתיב יתר הלב, ואז הדם לא נדחק החוצה ונגרמת אי-ספיקת לב. בעבר נעשה ניסיון לפתור זאת באמצעות פיתוח פיגום מכני ללב, והמוצר אף מוסחר אז לחברת ביוליין הישראלית ובהמשך לחברת איקריה האמריקאית, שגם היא נמכרה תוך כדי התהליך, אבל הוא נכשל בניסוי קליני. "המוצר היה פיגום מכני, אך הוא לא אכלס את רקמת הצלקת בתאים מתכווצים", אומר דביר, שעשה את הדוקטורט שלו אצל מי שפיתחה את המוצר, פרופ' סמדר כהן מאוניברסיטת בן גוריון.

"אנחנו יוצרים פאץ' (מעין טלאי) שמחליף את האזור הצלקתי. קודם כול, אנחנו לוקחים תאים מכמה מקורות, והמקור הטוב ביותר לתאי לב הוא תאי גזע. זה לא המתכון בהכרח לכל רקמה בגוף. אם רוצים לשקם עור או שריר, אפשר להרבות תאים בוגרים. כדי לשקם סחוס, אפשר גם לקחת מהחולה תאי מח עצם בוגרים, אולם כשמדברים על איברים קצת יותר מורכבים כמו לב ומוח, דרושים תאי גזע כי התאים הללו לא מחדשים את עצמם בגרסה הבוגרת שלהם. בגוף שלנו אמנם אין תאי גזע כאלה, אבל אנחנו יודעים ליצור אותם בעזרת קצת משחק בהנדסה גנטית. כך אפשר ליצור רקמה המבוססת על התאים של החולה עצמו, אפילו אם הוא בוגר וכל תאי הגזע הראשוניים שלו כבר התמיינו.

"ברגע שיש לנו תאים, אנחנו צריכים ליצור רקמה. תאים זקוקים למעין מטריצה לצמוח עליה, שצריכה להיות בנויה כמו הרקמה שאנחנו רוצים לשקם. אנחנו בונים את המטריצה הזאת במעבדה ומנסים לחקות ככל האפשר את המקור. אנחנו בונים כל מיני מבנים תלת-ממדיים, זורעים עליהם את התאים ומוסיפים חומרים שמעודדים את התאים להתארגן באופן הנכון לרקמה. כדי לגרום לתאים לתקשר זה עם זה, מוסיפים לדוגמה ננו-חלקיקים של זהב, שיכולים להעביר סיגנל חשמלי. אנחנו עושים כל מה שאנחנו יכולים כדי שהרקמה תהיה פונקציונלית". ברקמת גוף טבעית לגמרי כמובן אין ננו-חלקיקי זהב, אבל דביר לא מונחה על-ידי הרצון ליצור רקמה זהה לזו שבטבע, אלא קודם כל כזו שעובדת ויכולה להחליף את האיבר הפגוע מבחינת תפקידו בגוף.

כל רקמה צריכה משהו אחר כדי להפוך לפונקציונלית, אומר דביר. "אם זו רקמת סחוס, היא צריכה להיות גמישה ולהכיל חלבונים רבים, ואם זו עצם היא צריכה להיות קשיחה ולא גמישה. הסיגנלים החשמליים שנדרשים הם אחרים. אנחנו בוחנים כל רקמה בגוף ובוחנים אילו סיגנלים היא מקבלת במהלך ההתפתחות העוברית, ואותם אנחנו משלבים ברקמה שאנחנו בונים".

כבר השתלתם רקמה כזאת?

"היום אנחנו מבצעים ניסויים בחזירים, ובינתיים קיבלנו תוצאות מאוד יפות. אנחנו רוצים מאוד לקדם את המוצר לניסויים בבני אדם, ומדברים עם כמה חברות לגבי האפשרות לקחת את זה קדימה, כי מי שיביא לשוק ראשון פאץ' כזה לתיקון רקמת לב צלקתית יעזור למיליוני אנשים וגם לעצמו. אולי נקים בעצמנו חברה שתוכל למסחר את כל ההמצאות מהמעבדה שלנו ולא רק סביב איבר אחד, ולא רק את החומרים הטבעיים יותר אלא גם את הביו-חומרים שלנו".

לדברי דביר, המוצר לא דורש ביצוע של ניתוח לב פתוח כדי להשתילו. בדומה למוצר של פרופ' כהן וביוליין, הוא מוזרק בתצורת ג'ל ומתמצק בטמפרטורת הגוף. "כך אפשר להביאו לכל מקום בגוף עם קטטר", הוא אומר.

הצעד הטבעי הבא, מבחינת דביר, הוא השתלה של לב שלם. "כדי ליצור רקמה שלמה כמו רקמת לב, צריך לשלב בה רכיבים שונים, לדוגמה כלי דם, אז אנחנו מדפיסים גם כלי דם".

אתם צריכים להדפיס אותם בצורה של כלי דם?

"אנחנו צריכים לשלב בין כל מיני תאים שיוצרים כלי לדם, והם מסתדרים בצורת כלי הדם באופן טבעי, אבל זה לוקח זמן. מדפסת תלת-ממד יכולה לעזור לנו להדפיס רקמת לב עם כלי הדם כבר בפנים".

וכשאתה מדפיס אותם כך, הם כבר יודעים לתפקד ככלי דם לכל דבר?

"אם נותנים להם את הסיגנלים הנכונים, אז כן. ישנו גם האתגר להדפיס לב מתאי החולה, בצורה של לבו, כך שיתאים בדיוק לגוף שלו, או במקרה של פאץ' - להדפיסו כך שיחליף במדויק את הצלקת שיש לו".

"הדפסת לב - לא מדע בדיוני"

היית אומר שהשאלה מה גורם לאוסף תאים להפוך לאיבר שפועל ביחידה אחת היא עדיין בגדר מסתורין?

"לא. הידע הולך ונאסף. הפאץ' שאנחנו בונים מאוסף של תאים בודדים ומשתילים על האיבר הפגוע כבר עובר איחוד עם הלב בצורה מאוד יפה ויחסית מהירה. סיגנל חשמלי עובר באופן יפה מהאזור הבריא לאזור המהונדס".

יש לרקמה המלאכותית חסרונות או פערים כלשהם ביחס לרקמה הטבעית של החולה?

"היא שונה בכך שיש בה תאים צעירים יותר, אך זה דווקא יתרון. הייתי אומר שהרקמה שלנו לא נחותה כרגע מרקמה טבעית. לגבי הלב השלם, אנחנו כבר יודעים להדפיס אותו כך שכל העליות, החדרים והמסתמים בפנים, ואנחנו עובדים על שילוב כלי הדם ומאמינים שזה יקרה. כבר לא הייתי קורא לזה מדע בדיוני, למרות האתגרים, כי אנחנו רואים איבר במעבדה, והוא מתכווץ ממש יפה".

מה הם בכל זאת האתגרים העומדים בפני האפשרות שלכל בית חולים תהיה חוות מדפסות איברים והיא תוציא לכל פצוע איבר על-פי צרכיו?

"ישנם עדיין חסמים טכנולוגיים, וישנם גם חסמים רגולטוריים. היינו בשיחות עם חברה שעוסקת בתחום הדפסת תלת-ממד ורצינו לפתח יחד מדפסת שתתאים להדפסת איברים. כשהם הבינו שזה לא יכול לקרות בתוך שלוש שנים, הם אמרו שזה גדול עליהם כרגע. עם זאת, המסלול יכול להיות קצר יותר מזה של תרופות, אם אנחנו מעוניינים להציע רק פיגום ולא להחליף את כל הלב".

אילו איברים נוספים כבר טופחו והושתלו?

"פרופ' אנתוני אטאללה ממרכז ווייק פורסט, מרכז עצום שעוסק רק ברפואה רגנרטיבית, כבר נמצא בניסויים קליניים באיברים כמו שלפוחית שתן. הוא השתיל את השלפוחיות הראשונות לפני כמעט 10 שנים ואנשים חיים עם זה. השלפוחיות הללו הן לא מתאי החולה עצמו, כמו רקמת הלב שאנחנו מפתחים, ולכן סביר להניח שהחולים הללו מטופלים בתרופות המדכאות את המערכת החיסונית, כמו כל מי שעבר השתלה".

מה לגבי שיקום המוח ואיחוי חוט השדרה, לטיפול בחולים משותקים?

"אנחנו כבר יודעים ליצור במעבדה גם רקמות מוח, שאת השפעתן אנחנו בוחנים בחיות חולות פרקינסון. הדלת לייצור רקמת מוח נפתחה כאשר נולדה הטכניקה להשיב תאים של החולה למצבם כשהיו תאי גזע עובריים. ידוע שבפרקינסון תאי מוח מסוימים באזור מסוים במוח מתים, כך שיחסית פחות מורכב לגשת למחלה הזאת בשיטות של רפואה רגנרטיבית. אנחנו מזריקים תאים שעטופים בג'ל הייחודי שלנו, המופק גם הוא מהחולה עצמו (בינתיים מדובר רק בחיות), והם עוזרים להם להישאר בחיים עד שהם נקלטים במקום הנכון.

"באשר לנוירונים מוטוריים, אני לא יודע אם אמנם זה התחום המאתגר מכולם. אנחנו כבר משתילים את הג'ל שלנו לבעלי חיים שחוט השדרה שלהם נחתך. אין צורך בכלי דם, וההשתלה היא במקום מאוד מסוים. אנחנו כבר יכולים לראות שמצבה של החולדה משתפר. הנה פה (מראה וידאו) היא גוררת רגל ופה הגרירה הרבה פחות משמעותית".

יש בעולם קבוצה נוספת שהצליחה לעשות זאת?

"כשנפרסם את התוצאות המלאות נהיה בין הראשונים".

מה הצלחתם לעשות שאחרים לא הצליחו?

"היכולת ליצור בכלל תאי גזע מהפציינט היא ההתקדמות העיקרית. עברו עשר שנים מגילוי הטכנולוגיה הזאת ועד שהיא אושרה לשימוש. ייחוד נוסף הוא הג'ל שמאפשר לתאים להתארגן יחד אבל בתוך חומר שהגוף מכיר, דבר שמונע את דחייתו.

"כשמזריקים תאי גזע בודדים לחוט השדרה, 95% מהם מתים כי הם לא מצליחים להיקשר זה לזה. תחילה חוקרים ניסו לפתור זאת על-ידי הזרקת מינון גבוה יותר של תאים, אבל זה לא כל-כך טוב שיש באזור מסוים כל-כך הרבה תאים בתהליכי גסיסה ומוות. כשמשתמשים בג'ל, הרגנרציה יעילה יותר. התאים בעצם מקבלים תמיכה עד שישתלבו באזור".

מה לגבי האפשרות לייצור של מוח שלם?

"אנחנו לא קרובים לייצור מוח שלם. כאן האתגר הביולוגי-טכנולוגי הוא אדיר כי אף אחד לא יודע איך המוח באמת עובד".

אז זה בעצם החסם כרגע בפני חיי נצח?

"חיי נצח? אני לא יודע אם אנשים בכלל רוצים חיי נצח. בכל מקרה, אנחנו עדיין לא שם".

האינטרנט של הרקמות

לצד הרקמות שנועדו לחקות ולהחליף את הרקמות הקיימות בגוף, בונים במעבדתו של פרופ' טל דביר גם רקמות ביוניות שאמורות להיות אף טובות יותר מאלה של הגוף. "אנחנו משלבים אלקטרוניקה, חיישנים וחומרים חדשים ברקמות, לא רק כי זה מגניב לשלב בין הדיציפלינות. התחלנו לעשות זאת כדי שנוכל לקבל כל הזמן פידבק על תפקוד רקמת הלב שבנינו. יצרנו מערכת של המון חיישנים קטנים שיכולים לספר לנו בכל רגע נתון על פעילות התאים: האם הם מתכווצים? האם הם עושים זאת באופן מסונכרן? האם יש בעיות? המחקר היה מהפכני ואף פורסם בכתב העת Nature, אבל לא הסתפקנו בכך.

"רצינו שתהיה לנו גם אפשרות להתערב במקרה שהתאים אינם מתכווצים כמו שצריך, במקרה שיש דלקת. כיום יש לנו רקמה שמסוגלת לספק גירוי חשמלי בעת הצורך (כתחליף לקוצב לב) או לגרום לרקמה לשחרר פקטורים אנטי-דלקתיים או לאותת לתאים שיספקו יותר חמצן. המטרה היא להגיע למצב שבו נוכל למנוע מראש התקף לב נוסף בחולה שהושתלה בו הרקמה".

זה כמו "האינטרנט של הדברים", רק לרקמות.

"נכון. כל מושתל יוכל להתקין אפליקציה סלולרית שבה יקבל חיווי תמידי על תפקוד הרקמה שלו ויוכל להתערב בה בעת הצורך. יהיו כנראה גם האקרים למערכות הללו. לצ'ק פוינט תהיה עוד עבודה. החזון הוא שבעתיד, הפאץ' יידע לעשות רגולציה לעצמו, אפילו ללא התערבות. במקביל, אנחנו מתכננים כעת הדפסה של לב שלם מרושת כולו באלקטרוניקה".

עוד לפני שבונים לב שלם שיודע לרפא את עצמו, אין היום צורך בוער יותר ברקמות פשוטות כמו רשתית? כליות?

"אנחנו עובדים על רשתיות עם חוקרים מאיכילוב וגם על עצב הראייה. יש מעבדות שעובדות על סחוס, עצם וכלי דם. פרופ' אנתוני אטאללה ממרכז ווייק פורסט מתקדם בתחום הכליות. ריאות הן איבר שהייתי רוצה לעסוק בו, אבל המעבדה שלי מוגבלת גם במקום פיזי וגם בתקציבים".

מרכז סמי סגול לרפואה רגנרטיבית: "המטרה היא לשתף פעולה עם רופאים"

בתחילת מאי חנכה אוניברסיטת תל-אביב את המרכז לרפואה רגנרטיבית שהוקם הודות לתרומתו של סמי סגול, שמכר ב-2016 את כתר פלסטיק (יחד עם אחיו) תמורת 1.4 מיליארד דולר. סכום התרומה לא פורסם, אולם מדובר ככל הנראה בסכום גבוה במונחים אקדמיים. סגול הוא תורם מוכר לאוניברסיטה - הוא הקים את בית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל-אביב ותרם סכומים נוספים לחקר המוח באוניברסיטאות נוספות.

המרכז החדש, הנמצא כעת בהקמה, מתבסס בינתיים בעיקר על מעבדתו של פרופ' טל דביר, אולם הוא קיבל מנדט להרחיב אותה ולגייס אליה חוקרים נוספים מתחומים מגוונים.

"כבר היום עובדים איתי במעבדה חוקרים מתחומים שונים: כימיה, הנדסה וביולוגיה. אנחנו משתפים פעולה עם רופאים, הן רופאים הפועלים בבתי חולים והן רופאים שעובדים כאן במעבדה", אומר דביר. "המטרה היא שהמרכז ישתף פעולה באופן קבוע עם רופאים שמציפים בעיות שונות ומבקשים פתרונות טכנולוגיים שונים. למשל, לפני זמן מה הגיע אליי רופא אף אוזן גרון, שביקש לבחון אפשרות להחליף קנה נשימה עבור אנשים שעוברים ניתוחים או שהיו להם גידולים בקנה הנשימה. כעת ייתכן שאותו רופא יעשה הפסקה בקליניקה ויבוא לעבוד כאן במעבדה. אנחנו שואפים לשיתופי-פעולה רבים מהסוג הזה". בכוונת המכון לגייס גם חוקרים, ישראלים ואחרים, הנמצאים כעת באוניברסיטאות מובילות בחו"ל".

דביר מכיר תודה לסגול לא רק כתורם. "סמי הוא אדם עם חזון שקורא כל-כך הרבה ויודע כל-כך הרבה על תחומים מגוונים - כיף להיות באינטראקציה איתו", הוא אומר. "לאחר מפגש בינינו באוניברסיטה, הוא הכיר בתחום הזה והבין שהוא רוצה לקדם אותו. בלעדיו לא היינו יכולים לחשוב אפילו על מרכז כזה, כי דרוש כסף גדול".