החוקרת שגילתה את הגן לתסמונת רט אופטימית לגבי תרופה

באוגוסט 1999, מעבדת הגנטיקה של פרופ' הודא זוגבי שבאוניברסיטת ביילור, טקסס, הייתה שקטה. זוגבי נסעה לבקר את משפחתה בלבנון, ורבים מקבוצת המחקר שלה לקחו דוגמה מהבוס ויצאו לחופשה. אבל לא ד"ר רות אמיר, ששהתה במעבדה במסגרת הפוסט-דוקטורט שלה. הוריה הגיעו מישראל כדי לשמור על הילדים והיא ניצלה את ימי השקט כדי לצבור שעות עודפות במעבדה וליהנות מהאפשרות להשתמש בציוד ללא תור. היא הייתה לגמרי לבד כשהיא גילתה את הגן שחיפשו אחריו במשך שנים בכמה מעבדות.

"הייתי החוקרת היחידה במעבדה שעבדה אז בחיפוש הגן לתסמונת רט, הפוגעת בעיקר בבנות ומאופיינת בעיכוב התפתחותי ומוטורי, וקשיי תקשורת", היא מספרת. "פרופ' זוגבי אמרה לי, 'אשמח שתעבדי על המחלה הזאת, אבל אני מזהירה אותך שאנחנו מחפשים את הגן כבר שנים רבות ללא הצלחה. יכול להיות שלא תצליחי לכתוב מאמרים'. בכל זאת רציתי לעבוד בתחום הזה, שנראה לי חשוב ומסקרן. הגעתי מרפואה, ולא ממחקר כמו יתר הסטודנטים. חוץ מזה, כשאתה צעיר, אתה נאיבי".

באותו יום בחודש אוגוסט, נראה היה שהנאיביות השתלמה. אחת ממאות הבדיקות שבהן השוותה אמיר את המידע הגנטי לגנום התקין, חזרה עם ממצא. אחד הגנים נשא מוטציות ייחודיות שהופיעו אצל חולות רט ולא אצל הוריהן הבריאים - עדות חזקה לכך שזהו הגן שנפגע במחלה. תחילה אמיר לא האמינה לממצא. "אמרתי לעצמי, אולי יש טעות. לא הגיוני שזה אמיתי". אך כשחזרה על תהליך הבדיקה, התקבלו אותן תוצאות.

"אף אחד לא ידע שזה קרה, חוץ ממני", היא אומרת. "סיפרתי רק לבעלי. אף אחד במעבדה שלי, חוץ מפרופ' זוגבי עצמה, לא עסק אז בתסמונת רט. אז חזרתי לבדוק את המשפחות של הנבדקות ואיששתי את הממצאים, וכל הקיץ ההוא אספתי עוד תימוכין בשקט בשקט, וחיכיתי.

"כשהתקרב המועד שבו פרופ' זוגבי הייתה אמורה לחזור, ביררתי מתי הטיסה שלה נוחתת, חישבתי מתי היא אמורה להגיע הביתה, ולא הפסקתי להתקשר אליה, כדי שהטלפון יצלצל ברגע שהיא נכנסת. כשהיא סוף סוף ענתה, אמרתי לה, 'הודא, אני חושבת שמצאתי את המוטציה. והיה שקט, והיא אמרה לי 'טוב'. וסגרה את הטלפון. ובעלי שואל, 'מה היא אמרה?!' ואני אומרת לו בהלם, 'היא לא הגיבה'. אבל דקה אחרי כן היא התקשרה, זועקת: 'עכשיו הבנתי מה אמרת לי! בואי אלי מייד עם כל החומר'. כבר הכנתי מראש את הקלסר כדי להציג בפניה, והיא ראתה ואמרה, זה אמיתי".

בשלב הבא הפכה המעבדה באוניברסיטת ביילור לחדר מלחמה. "הייתה תחרות בין ארבע מעבדות בארה"ב, מי יגלה את הגן. לכן היה חשוב לשמור את העניין בסודי סודות ולפרסם אותו כמאמר כמה שיותר מהר. זוגבי ציוותה אליי את רוב הדוקטורנטים, שהריצו בדיקות וכתבו על פי הנחייתי, אבל לא ממש ידעו למה. רק אני וחוקרת אחת נוספת ידענו, ומאוד חששנו שהסוד ידלוף".

בתוך כמה זמן כתבתם את המאמר בסופו של דבר?

"עשרה ימים. זה היה מטורף. ואז המאמר יצא וביילור עשו מסיבת עיתונאים גדולה. היו לי חברים, ישראלים, במעבדות אחרות, שעד היום לא סולחים לי שלא סיפרתי להם מה קורה במשך כל הזמן הזה. אבל זה היה חשוב, וגם הצלחנו".

היום, אמיר כבר לא עוסקת ישירות במחקר הזה. "ההחלטה לחזור לארץ הובילה גם לניתוק מהמעבדה בפועל, אם כי אני עדיין עוקבת אחרי כל מה שמתרחש בתחום ומלווה את העמותה הישראלית, וגם שומרת על קשר עם פרופ' זוגבי", אומרת אמיר, שהיום מרכזת את הפעילות הקלינית והרגולטורית בחממת אלון, המפתחת מכשור רפואי. 

פגיעה בתקשורת בין חלקי המוח

תסמונת רט היא מחלה שלא ניתן לזהות מיד עם הלידה. מדובר בילדות שמתפתחות באופן נורמלי, ואז בין גיל 6 חודשים ל-18 חודשים, ההתפתחות נעצרת ומתרחשת אפילו הידרדרות. הילדות עלולות לפתח פיגור ולסבול מפגיעה רב-מערכתית עם תנועות ידיים רפטטיביות וחוסר יכולת לתקשר. הן נקראות "מלאכיות הדממה", משום שהן מצד אחד לא מדברות, וכמעט אינן מתקשרות גם באמצעים לא מילוליים, ומצד אחר הן לא מאופיינות בזעם או תסכול עז המאפיין לעתים את הלוקים במחלות של חוסר תקשורת.

ב-1999, משום שלא היה ידוע מהו הגן הגורם למחלה, האבחון של תסמונת רט אף פעם לא היה ודאי. זו הייתה אחת המוטיבציות למצוא את הגן. מעבר לכך, המחשבה הייתה שפענוח הגן התקין והמוטציות המובילות ללקות יוכלו להוביל גם לפיתוח תרופות, מתוך הבנת הביולוגיה של המחלה, אך עוד לפני כן לפיתוח גרסאות של המחלה בבעלי חיים במעבדה, כדי לשפר את תהליך הפיתוח והבדיקה של תרופות.

איך בכלל מזהים גן שגורם למחלה בשנת 1999, כשהטכנולוגיה של כריית נתונים מביג דאטה הייתה רק בראשית דרכה? "לא ידענו ב-100% שאכן מדובר במחלה גנטית", אומרת אמיר. "ההורים של אותן ילדות לא היו חולים בדרך כלל, ולרוב לא היו במשפחה אחת שתי ילדות חולות. שיערנו שאם המחלה גנטית, היא כנראה קשורה בגן X, ולכן מופיעה רק אצל בנות. אצל בנים גן Y ייצר את החלבון הדרוש. אבל אצל בנות בחלק מהתאים מופעל גן X שהגיע בירושה מהאם ובחלק מהתאים מופעל גן X שהגיע בירושה מהאב. אם הגן הפגום הוא זה שיופעל, המחלה תתקיים באותה רקמה".

יודעים היום מה גורם להפעלה של עותק זה או אחר של גן X?

"זה עדיין לא לגמרי ידוע, ואם היינו יודעים בדיוק איך זה עובד, אולי היינו יכולים 'להדליק' את הגן הלא פגום בתאים החשובים". 

כאשר אמיר הגיעה למעבדה של פרופ' זוגבי, זה היה אחרי שזוגבי כבר איתרה מספר קטן של משפחות שבהן כן הייתה יותר מבת אחת שסבלה מהתסמונת, אך האם הייתה בריאה. נלקחו דגימות מכולן, והמטרה הייתה למצוא את הגן על גבי כרומוזום X שעליו מופיעות מוטציות זהות אצל האחיות החולות, אך הוא תקין אצל האם. לאמיר היו כמה השערות היכן כדאי להתחיל לחפש את הגן הזה, באזורים על גבי כרומוזום X שכבר זוהו לפני כן כקשורים לתפקוד קוגניטיבי ומוטורי.

"זה היה החלק בעבודה שהלהיב אותי, לאתר את האזורים החשודים לפי הידוע על התפקוד שלהם ועל מופע המחלה, ולבנות תוכנית מחקר שבה מחלקים את הגן למקטעים ובוחרים היכן לדגום תחילה", היא אומרת. "אחרי שזיהינו במשפחות גן שנראה רלוונטי, שהיה פגום אצל הבנות ושמור אצל האמהות, הלכנו לקבוצה נפרדת של חולות ובדקנו אם גם אצלן יש מוטציות באותו גן. בדקנו אם גם לבנות הללו יש מוטציה באזור זה אבל להורים שלהן אין.

"זו הייתה מצד אחד עבודת חשיבה ומצד שני עבודה פיזית קשה, בידיים. הרצנו מיפוי גנטי בתוך ג'לים. ידענו לפענח את האותיות של ה-DNA לפי המרחק שהחומר עבר בתוך הג'ל. להעמיד ניסוי כזה באותה תקופה, זה לא היה קל וזה גם לא היה לגמרי ברור. עושים ונכשלים ועושים שוב. צריך דיוק, רמה טכנית גבוהה, וחייבים לתכנן את הניסוי נכון. ואני הגעתי ללא ידע מקדים בניסויים מהסוג הזה".

מה קרה בחקר המחלה אחרי שגיליתם את הגן?

"קודם כול, התברר שמדובר בגן חשוב מאוד שאחראי לא רק לתסמונת רט אלא מעורב כנראה גם בסוגים אחרים של אוטיזם, למשל תסמונת אנגלמן. בנוסף, היה כעת כלי אבחון לתסמונת, וזה הרגיע את ההורים לדעת שהאבחון נכון ושהם לא מפספסים הזדמנות אחרת לטיפול. כמו כן, פותחו עם השנים כלים לסרוק עוברים אצל משפחות שכבר נולדה אצלן ילדה עם התסמונת, כדי לוודא שהעובר הבא יהיה בריא.

"התברר שהגן הזה הוא בעל יכולת להשפיע על גנים אחרים, ולכן ההשפעה שלו כל כך רחבה. זו הייתה הפעם הראשונה שזוהה גן שגורם למחלה בין היתר דרך השפעתו על גנים אחרים. זו הייתה אחת הסיבות שבגללן התגלית הזו עשתה אז כל כך הרבה רעש במחקר הגנטי העולמי.

"ברגע שמצאנו את הגן, התחלנו מייד לעבוד על פיתוח מודלים בחיות מעבדה, והייתי שותפה לבניית מודל החיה הראשון שיצא מביילור. יצרנו מוטציה בעכברים שמשכפלת את התסמינים הקליניים של הילדות - אפילו בתנועות הידיים. לא ידוע שלפני כן הגיעו לעולם באופן טבעי עכברים עם תסמונת כזאת".

בתסמונת רט, הפגיעה בגן מתבטאת במחסור בחלבון שאמור להיות מקודד על ידיו. לפעמים המחסור הוא חמור ולפעמים קל, ואז גם התסמונת קלה יותר.

"המחסור בחלבון אינו פוגע במבנה האנטומי של המוח. לכן לפני גילוי הגן האבחון היה כה מורכב", מסבירה אמיר. "אין תהליך של ניוון מוחי. ככל הנראה הוא גורם לפגיעה בתקשורת בין חלקים שונים של המוח המאפשרים תהליכי למידה וביצוע של פעולות מסונכרנות כמו דיבור ותנועה".

"אחדות מדהימה בין המשפחות"

20 שנה חלפו מאז גילוי הגן, ובכל זאת עדיין לא פותחה תרופה, והטיפול בתסמונת רט הוא מורכב: המחסור בחלבון גורם בעיות, אך גם מתן כמויות גדולות מדי של חלבון עלול לפגוע בתפקוד. אצל הלוקות בתסמונת, ככל הנראה רמת החלבון שונה באזורים שונים של המוח, כך שתיקון באזור אחד לאו דווקא ישפר את המצב באזור אחר.

"אנחנו מאמינים היום שהטיפול המיטבי יהיה בחלון ההזדמנויות שנוצר עד גיל 18 חודשים, כאשר הסימפטומים באים לידי ביטוי, כלומר מניעה ולא טיפול", אומרת אמיר, "אולם רוב הלוקות בתסמונת עדיין לא אובחנו בשלב הזה. אולי אם תימצא תרופה, יהיה כדאי לבצע בדיקות סקר אפילו בכלל האוכלוסייה.

"יש היום תקווה גדולה לגבי הטיפולים הקשורים לכיבוי ולהפעלה של הגן בתאים שונים (טיפולים מבוססי RNA), ולגבי טיפולים בעריכה גנטית, שבאמצעותם אפשר יהיה לתקן את הגן הפגום כבר בשלב העוברי, ואז לכאורה הילדות הללו יוכלו להיוולד ללא המוטציה כלל. הבעיה היא שבכל ילדה, המוטציה היא קצת אחרת, ועולה גם השאלה כיצד מעבירים את הטיפול לתאי המוח. זו שאלה גם לגבי העריכה הגנטית אם היא אינה מבוצעת בשבועות הראשונים להיריון, וגם לגבי טיפולי RNA".

היום אין שום תרופה בשוק?

"לא, אבל יש גישות שונות המובילות לשיפור בתסמינים. נערכים היום ניסויים המערבים קנאביס בטיפול, או גירוי מוחי (נוירוסטימולציה), וישנו גם הטיפול ההתנהגותי. אם הן מטופלות היטב, הן יכולות גם להגיע לגיל 80".

הייתה אכזבה מכך שגילוי הגן לא הוביל לטיפול?

"כמובן, למשפחות מאוד קשה לטפל בבנות משפחתן. נוצרה אחדות מדהימה בין המשפחות, גם בארה"ב וגם בישראל. ההורים מבינים שעבור מי שכבר חיה עם התסמונת, כנראה יהיה קשה למצוא תרופה, אבל הם רוצים לעזור לדורות הבאים.

"הגילוי של הגן משך לתחום חוקרים נוספים שקודם לכן לא עסקו בבתסמונת רט. המון מעבדות מובילות בעולם עובדות היום בתחום, ואני בטוחה שבשנים הבאות נראה התפתחות גם במניעה וגם בטיפול".

כמה זמן היה נדרש לך לעשות את העבודה שעשית אז, בכמה חודשים מאומצים, היום כשעומדים לרשותך כלי ריצוף גנטי חדשים?

"האוטומציה לא הייתה מזרזת את התהליך במיוחד, אלא רק את שלב הבדיקות הידניות. זה יותר עניין של לא להתייאש, וגם מזל". 

"הדר רוצה ללמוד באוניברסיטה"

לילית זיסמן, אמה של הדר זיסמן בת ה-23, יכולה להעיד כיצד הטיפול בתסמונת רט שינה את פניו בעשרים השנים האחרונות, אף שגילוי הגן עדיין לא הוביל למציאת תרופה. 

"כאשר הדר אובחנה, זמן קצר לפני גילוי הגן, הנוירולוגים לא ידעו מה יש לה. אחרי חצי שנה של התרוצצות בין רופאים התקבלה האבחנה - תסמונת רט, תוחלת חיים של 15 שנה, ופרוגנוזה גרועה מאוד מבחינת היכולות הפיזיות, הקוגניטיביות והתקשורת", מספרת זיסמן.

"אני זוכרת את היום שבו התגלה הגן. חברים מאוניברסיטת ביילור התקשרו ואמרו לנו, 'יש מסיבת עיתונאים'. פתחנו את האינטרנט שאז בקושי היה, והתרגשנו מאוד מהתפתחות האירוע מול עינינו. ההורים ראו ברות אמיר גיבורה. היא מצאה האת הגן שחיפשו לפני כן במשך 16 שנה".

מציאת הגן נתנה תקווה רבה להורים, בין היתר לשמוליק ולילית זיסמן, שהחלו להאמין שניתן יהיה למצוא תרופה לתסמונת עוד בחיי בתם. "הקמנו את העמותה ב-2001, והצהרנו שאנחנו מחפשים ריפוי מלא. אנחנו גם רוצים להעלות מודעות, גם רוצים להביא משאבים וטיפולים תומכים, אבל במוצהר שואפים לריפוי".

איך נראה היומיום שלכם עם הדר?

""התסמונת היא מאוד קשה. למרות שאלה ילדות מדהימות, התסמונת מאוד מאוד קשה. היא משפיעה על הנשימה, גורמת לאפילפסיה, לריפלוקס, לכאבים עזים. אף שאין כאן ניוון שרירים או ניוון מוחי, הילדים לא שולטים בגוף שלהם בכלל. הדר לא מדברת. הצלחנו לשמר את ההליכה שלה באמצעות אימון בבריכה ובים ובחול רך ובחול קשה. בכל זאת, היא לא יכולה להיכנס לבד לאוטו, היא לא יכולה לעלות לבד למיטה.

"בניגוד לילדים עם אוטיזם מסוגים אחרים שלא מסוגלים לדבר, הדר גם לא יכולה להקליד באייפד. בכל שעות הערות הידיים נמצאות בתנועה לא רצונית. היא לא יכולה להצביע על דף תקשורת. היא לא יכולה למצמץ".

והקוגניציה?

"כשאין פה ואין אפילו ידיים, קשה מאוד לראות שהילד מבין. אנחנו מלכתחילה האמנו. היינו מלמדים אותה שפה וחשבון ונותנים לה לבחור בין שתי תשובות, וראינו שהיא מביטה בתשובה הנכונה. היו מי שאמרו לנו שאנחנו מדמיינים. לא היו לנו הוכחות, אבל המשכנו.

"לפני כעשור, הבאנו לישראל והכנסנו לסל הבריאות מחשב שמאפשר תקשורת באמצעות מיקוד מבט. זוהי התנועה הרצונית המדויקת היחידה שהילדות האלה יכולות לעשות - להזיז את האישון. עכשיו יש לנו כבר הוכחות".

קצת כמו הלן קלר.

"כן, אפשר לומר. להדר אין פגיעה קוגניטיבית. היא ילדה חכמה, היא עברה מבחן מיצ"ב בחשבון ברמה של כיתה ט'. היא יודעת אנגלית. יש לה חברים. היא מתבטאת בכתב באמצעות המחשב, ואומרת שהיא רוצה להיות חלק מהחברה. היא למדה בבית ספר בעזרת שילוב, ועכשיו היא מחפשת מסגרת של אוניברסיטה".

היא למדה בבית ספר רגיל?

"בבית ספר אנתרופוסופי. חיפשנו את בית הספר שמאמין בילדה. לשמחתנו, כל הצוותים בארץ, החינוכיים והרפואיים, מאוד מאמינים בילדים".

נראה שהמחשב המאפשר תקשורת באמצעות מיקוד מבט שינה את החיים עבור הילדות.

"כן, החיים של הילדות הצעירות טובים יותר. תסמונת רט הוצאה לאחרונה מההגדרה של קשת התסמונות האוטיסטיות. נכון, יכול להיות שיש פיגור כחלק מהמחלה, יכול להיות שיש קשיי תקשורת קוגניטיביים, אבל אנחנו מאמינים מאוד שזה לא המצב של רוב הבנות. חלק מהפיגור יכול להיות מחוסר גירוי, ולא המקור.

"חשוב לזכור שהתסמונת מאוד מאוד קשה, ואם הורה צריך לשמור שהילדה תנשום ולהגן עליה בזמן התקף אפילפסיה ולנחם אותה כשהיא זועקת בלילה ולא מצליחה לישון, כמה פניות יכולה להיות לו להעשרה קוגניטיבית? אבל הדר היא דוגמה למקום שאליו הנערות הללו יכולות להגיע, סימן באפלה עבור השאר. שאלנו אותה אם היא מוכנה להיות שגרירה, והיא אמרה שכן".

ב-2007 פורסם מאמר שהראה, בינתיים רק בעכברים, כי התסמונת הפיכה גם בפרט בגיר. "זו לא מחלה ניוונית", אומרת זיסמן. "בעכברים מתן של תרופה שיפר את המצב של הילדות לאין שיעור. המוצר היה בניסוי קליני בחברת נוברטיס שרכשה את מפתחת המוצר, אווקסיס (AveXis), אבל על רקע שערוריית 'בישול' המידע במוצר השני של אווקסיס שרכשה נוברטיס, התרופה לטיפול בניוון השרירים SMA, הוחלט להפסיק גם את הניסוי הזה לפני שהתחיל, וזאת אף שלא נמצא שנעשתה סביבו מניפולציית מידע. המוצר הזה הוא תוצר ישיר של מציאת הגן, שלא לדבר על כך שהתחום החל למשוך אליו כל כך הרבה חוקרים רק בעקבות מציאת הגן. כך שאי-אפשר לומר שלא הייתה לגילוי הזה השפעה. כהורים אנחנו לא יכולים לוותר, ומאמינים שהריפוי יבוא".