גם החיסון לסרטן בדרך? מודרנה ופייזר ממציאות מחדש את עולם החיסונים

לתוצאות המוקדמות המבטיחות של שני חיסונים נגד מחלת הקורונה יכולות להיות השלכות מרחיקות-לכת מעבר למגפה הנוכחית: הן מראות שייתכן וטכנולוגיה מבוססת גנים שיכולה להציע טיפולים חדשים לסרטן, מחלות לב ומחלות מידבקות אחרות הגיעה לבשלות.

הטכנולוגיה שאינה מוכחת עדיין ונמצאת במחקר זמן רב נקראת mRNA, שליחה באמצעות RNA, על שם השליחים המולקולריים שמעבירים הוראות גנטיות. חיסון  mRNA מעולם לא אושר בידי אף גוף מפקח. כיום, זה הבסיס של חיסוני הקורונה שמפתחות שתי חברות, פייזר ושותפתה ביונטק, וחברת מודרנה. 

שתי החברות הציגו תוצאות בימים האחרונים שמצביעות על כך שהחיסונים שלהן יעילים ביותר מ-90% מהמקרים במניעת התסמינים של מחלת הקורונה. ביצועים אלה דומים לביצועים של חיסונים מהעבר, אך המחקר והפיתוח של החיסון הנוכחי נעשה הרבה יותר מהר.

"זה מדע של המאה ה-21", אמר וויליאם שאפנר, פרופסור לרפואה מונעת בביה"ס לרפואה של אוניברסיטת וונדרבילט. הנתונים החיוביים על חיסוני קורונה המבוססים על  mRNA מבשרים טובות על הפוטנציאל של הטכנולוגיה להילחם בהתפרצויות עתידיות של מחלות מידבקות, אמר.

מאז נגיף הקורונה הפך לאיום כלל-עולמי, רשויות בריאות החלו לחפש חיסונים על מנת להחזיר את החיים למסלולם. חיסונים הם חיוניים כדי שמספיק אנשים יהיו מוגנים נגד הנגיף וכך הוא לא יוכל להתפשט בקלות אפילו בין מי שאינם מחוסנים. כמעט 50 חיסונים שונים לקורונה המבוססים על כמה טכנולוגיות נמצאים כרגע בבדיקות קליניות. 

פיתוח החיסונים הופך לעניין של הנדסה

לרוב לוקח שנים רבות להביא חיסונים לשוק. בטכנולוגיות ישנות יותר, חוקרים מבלים זמן רב בפיתוח או גידול נגיף או חלבונים מהנגיף, אשר גורמים לתגובה של נוגדנים כאשר הם מוזרקים. החיסונים נגד חצבת, שלבקת חוגרת ומחלות אחרות משתמשים בנגיפים לא פעילים או מוחלשים על מנת לעודד את הגוף לבנות לעצמו הגנה.

תהליך הייצור, הרבה פעמים בביצים או בכורים ביולוגיים גדולים, כרוך בעבודה קשה ואורך זמן רב. לרוב לוקח יותר מעשור לפתח חיסון מוצלח, כך על פי מחקר משנת 2013 שפורסם במגזין הרפואי PLOSOne.

השימוש ב-mRNA מבטיח לצמצמם את זמן הפיתוח בגלל שהוא מנצל את המכונה המולקולרית של גוף האדם, ובעצם מלמד תאים איך לייצר חלבון דומה לזה שנמצא על הווירוס, וזה בתורו גורם למערכת החיסונית להגיב.

תאי mRNA, אחד מסוגי ה-RNA הנמצאים בתאים, הם תאים שהגוף מייצר. מדובר במעין דבורים פועלות מולקולריות, הנושאות הוראות מקודדות ב-DNA לתאים אחרים. בהתחשב בתפקידם, מדענים סברו זמן רב שניתן לשנות את ייעודם ולהפוך אותם למפעלים מיניאטוריים לתרופות או חיסונים.

בטכנולוגיית mRNA, פיתוח חיסון הופך לעניין של הנדסה, לא לאתגר מדעי. חברות יכולות לעצב חיסוני mRNA יחסית מהר ברגע שיש בידיהן את הרצף הגנטי של הפתוגן. חוקרים משתמשים ברצף הגנטי של וירוס היעד על מנת לתכנת את ה-mRNA שיילחם בו.

במגזין "Nature Review Immunology" בנובמבר, כתבו אנטוני פאוצ'י וג'ון מסקולה מהמכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות של ארה"ב: "ל-mRNA הפוטנציאל להיות פלטפורמה גמישה ומהירה לחיסונים. כשמתחילים מהריצוף הגנטי, ניתן לפתח חיסוני mRNA תוך שבועות בודדים".

פיתוח מהיר

מודרנה, שנוסדה בשנת 2010 במטרה להתמקד במחקר mRNA, ייצרה מספיק מנות על מנת לתת ל-45 איש להשתתף במחקר הקליני הראשון על חיסון הקורונה שלה תוך כחודשיים מלמידת הריצוף הגנטי של החלבון המכונה ספייק ומכסה את שטחו של נגיף הקורונה. 

כאשר הפלטפורמה שלה כבר מוכנה, מודרנה יכלה במהירות לפתח חיסונים או תרופות חדשים על ידי הכנסת החלק הרלבנטי של mRNA. סטפאן בנסל, המדען הראשי במודרנה, קורא ל-mRNA "התוכנה של החיים".

פרופ' אוגור סאהין, מייסד שותף של חברת ביונטק הגרמנית, הצליח לתכנן טיוטות לגרסאות ראשוניות של עשרה חיסוני mRNA אפשריים על המחשב הביתי שלו ב-25 לינואר, כמה ימים לפני שהמחלה צצה בגרמניה לראשונה, אחרי שראה את הגנום של נגיף הקורונה החדש. אחת מהגרסאות פותחה לחיסון הנוכחי.

הוא פנה לפייזר, ששיתפה לראשונה פעולה עם ביונטק בשנת 2018 על מנת לפתח חיסון mRNA לשפעת, שעדיין נמצא בשלבי פיתוח. סאהין ואשתו, ד"ר אוזלם טורצ'י, הקימו את ביונטק בשנת 2008 וכבר חוקרים mRNA במשך יותר מ-25 שנים.

 מנכ"ל חברת "ביונטק", פרופ' אוגור סאהין וסמנכ"לית חברת "ביונטק", אוסלם טורסי / צילום: Fabian Bimmer, אתר החברה, רויטרס

פייזר נמשכה לטכנולוגית mRNA בגלל המהירות שבה ניתן לייצר חיסונים בעזרתה ובגלל הפוטנציאל שלה לעודד את המערכת החיסונית לתגובה חזקה יותר מפלטפורמות החיסון הקיימות, אמרה קת'רין ג'נסן, המובילה את המחקר על חיסונים בחברה.

ג'נסן אמרה שנראה כי RNA נותן עידוד חזק יותר למערכת החיסונית מטכנולוגיות חיסון אחרות גם על ידי ייצור נוגדנים וגם בגלל שהוא מביא לתגובה מתאי  T, תאי דם לבנים שמזהים ומשמידים תאים מזוהמים.

"פלטפורמת mRNA היא בעצם סינתטית לגמרי. זו מולקולה מוגדרת שניתן לייצר מאוד, מאוד מהר אז לא צריך שום דבר חי - לא נגיף חי, לא תרבית תאים חיה, לא ביצים, כלום", אמרה ד"ר ג'נסן.

mRNA היא אחת מהטכנולוגיות החדשות שחברות התרופות משתמשות בהן במה שנראה כמבחן יחיד בדורו של כושר ההמצאה האנושי. 

חיסונים המפותחים בידי חברת אסטרהזנקה ובידי ג'ונסון אנד ג'ונסון מבוססים על טכנולוגיה שמשתמשת בנגיף הצטננות פשוט על מנת לשלוח הוראות גנטיות שגורמות למערכת החיסונית לפתח הגנה. נגיף ההצטננות מהונדס כך שלא יהיה מדבק.

החיסונים הללו מבוססים על טכנולוגיה שהיא חלק מתוכנית הפיתוח לחיסון האבולה של ג'ונסון אנד ג'ונסון, שאושרה על ידי רשויות של האיחוד האירופי השנה. גם החיסון שלה וגם החיסון של אסטרהזנקה נמצאים במבחנים קליניים בשלב מתקדם ועשויים לתת תוצאות בשבועות או בחודשים הקרובים.

חברת מרק נוקטת בגישה יותר מסורתית ומפתחת חיסון המבוסס על טכנולוגיות מוכחות. החיסון שלה מבוסס על נגיף מוחלש שמתרבה על מנת לעודד את הגוף לייצר נוגדנים. במרק אומרים שהחיסונים שלהם ייתנו תקופת חסינות ארוכה יותר מחיסונים המבוססים על טכנולוגיות אחרות, אך המחקר והפיתוח ארוכים יותר לעומת גרסאות mRNA של החיסון.

למרות התוצאות המוקדמות המוצלחות של החיסונים של פייזר ומודרנה, יש הרבה שאנחנו עוד לא יודעים, למשל כמה זמן נמשכת החסינות המושגת כתוצאה מחיסונים אלה ועד כמה הם יעילים בהגנה על אוכלוסיות בסיכון כגון קשישים.

גם מודרנה וגם פייזר מחכות לנתונים על בטיחות החיסונים. הרשות האמריקאית לתרופות ומזון רוצה לראות אם יש תופעות לוואי למשתתפים בניסוי חודשיים אחרי קבלת החיסון.

לחיסוני mRNA חסרונות אחרים שאינם נפוצים בחיסונים של מחלות אחרות. יש לאחסן את החיסונים בהקפאה עמוקה, מה שגרם לרשויות בריאות ובתי חולים מסוימים להתחיל במרוץ לרכישת המקפיאים הנחוצים. פייזר ייצרה מיכל מיוחד ששומר על החיסונים קפואים במהלך החלוקה והקימה שרשרת אספקה משלה להפצת החיסון.

על מנת להתחסן יש לקבל שתי מנות חיסון על פני תקופה של בין שבועיים לחודש, אז יהיה גם צורך לעקוב אחרי המתחסנים ולוודא שהם מקבלים את שתי המנות.

 ניוסי בחיסון של חברת "ביונטק" ופייזר / צילום: אתר החברה

הבנה חדשה

ניסיונות להנדס mRNA למלחמה במחלות החלו כבר לפני עשורים, כאשר ההתקדמות המהירה בגנטיקה עודדה אותם.

האימונולוג דרו וייסמן והביולוגית מולקולרית קתלין קריקו החלו לעבוד על mRNA לפני יותר מ-20 שנה במעבדות באוניברסיטת פנסילבניה. ד"ר וייסמן אמר שמה שעניין אותו לא היה רק הפוטנציאל של mRNA לגרום להתחלת ייצור של חלבונים הנלחמים במחלות אלא גם הפוטנציאל שלו לבטיחות.

"הוא לא השתלב בתוך הגנום. לא היה סיכוי שיכול להיות אירוע גנומי לא מתוכנן", אמר וייסמן. בניגוד לזה, הוסיף, היה למשל סוג של טיפול מבוסס-גנים שנחקר בצרפת בראשית שנות ה-2000 וגרם לחלק מהמטופלים שהיו להם כשלים במערכת החיסון לפתח אחר כך מחלה ממשפחת הלוקמיה.

ד"ר קריקו, שהחלה לעבוד על mRNA בארץ מולדתה הונגריה בסוף שנות השבעים, אמרה שקולגות הביעו ספקות לגבי המחקר שלה במשך יותר משלושה עשורים. במכון המחקר הראשון בו עבדה בעיר זגד, אז בחלק מהונגריה שהיה מאחורי קיר הברזל, היא הייתה צריכה לבקר בבתי מטבחיים על מנת למצוא את החומר הביולוגי המתאים ממוחות חזירים, מפני שלמכון המחקר לא היה כסף.

"לא הייתה לטכנולוגיה הזו הזדמנות להוכיח את עצמה עד עכשיו - אבל עכשיו היא מוכיחה את עצמה", אמרה קריקו.

ד"ר וייסמן קיבל חומר mRNA מד"ר קריקו שבחנה אותו בתאים של גידולים. הוא בחן את הדוגמיות בכמה תאים חסינים. "התוצאות היו מדהימות", אמר.

הבעיות צצו כשהחוקרים החלו לבדוק mRNA בבעלי חיים, כאשר הזרקת החומר גרמה לתגובות חריפות של המערכת החיסונית ויצרו דלקות. במנות גבוהות, החומר הרג עכברים.

וייסמן וקריקו החליטו להתגבר על בעיית הדלקות על ידי שינוי ה-mRNA. הם מצאו שעל ידי שינוי בנוקלאוסיד - אחת מאבני הבניין של ה-RNA  - ניתן להזריק לגוף RNA שלא יגרום לתגובה החיסונית שגורמת לדלקת, אך עדיין יאפשר ל-RNA להגיע לתאים אנושיים על מנת לתת את ההוראות הנחוצות לייצור החלבון שנלחם בנגיף.

וייסמן וקריקו רשמו פטנט על עבודתם, וחברת פן אחר כך נתנה רישיון לשימוש בטכנולוגיה גם למודרנה וגם לביונטק, כולל חברות העובדות איתן. בשנת 2014, קריקו הצטרפה לביונטק ומשמשת כסגן נשיאה בכירה בחברה.

מודרנה עובדת כבר כמה שנים על שיפור הטכנולוגיה שלה. אחד המכשולים היה מציאת המיכל הנכון לנשיאת mRNA למטרה שלהם בלי שיושמדו על ידי האנזימים של הגוף בדרך לשם.

החברה עוטפת את ה-mRNA שלה בתוך מעטפת של חומרים שומניים הנקראים ננו-חלקיקים ליפידיים. היא החלה לבחון הזרקת mRNA לנסיינים אנושיים בשנת 2015.

מודרנה החלה לשתף פעולה לפני כמה שנים עם חוקרים במכון הלאומי לבריאות של ארה"ב על ייצור חיסונים לכמה מחלות מדבקות. שיתוף הפעולה סלל את הדרך לצוותים בשתי החברות להתחיל לעבוד ביחד בינואר על חיסון למחלת הקורונה.

ההצלחה המוקדמת של חיסוני ה-mRNA "מעודדת אותנו לגבי היישומים של הטכנולוגיה בחיסונים אחרים בעתיד", אמר ד"ר מארק מליגאן, מנהל מרכז החיסונים בביה"ס לבריאות באוניברסיטת ניו יורק.

מודרנה בודקת כמה חיסוני mRNA מניעתיים במבחנים קליניים, כולל חיסון נגד ציטומגלווירוס, נגיף שכיח הגורם לבעיות בריאות אצל תינוקות שאימותיהם נדבקו בו במהלך ההיריון. החיסון היה בטוח באופן כללי וגרם לתגובה הרצויה במערכות חיסון של נבדקים במבחנים ראשונים. הוא עדיין בפיתוח.

מודרנה גם בודקת יחד עם חברת מרק האם חיסון מבוסס mRNA יכול לטפל בסרטן. הטיפול נתפר לפי מידותיו של כל מטופל באופן ייחודי בהתבסס על המוטציות הנמצאות בתאים הסרטניים שבגופם. החיסון, הניתן יחד עם התרופה של מרק לסרטן קיטרודה, הראה תוצאות מבטיחות אצל כמה אנשים עם תאים סרטניים בראש ובצוואר במחקר מוקדם ובהיקף מצומצם, מודרנה הודיעה החודש.

ביונטק ממשיכה לקדם חיסוני mRNA פוטנציאליים לטיפול בסרטן, כולל גידולים בשד, בעור ובלבלב. אחד הטיפולים לסוג מסוים של סרטן עור כבר נמצא בשלבי ביניים של הניסויים.

אחד היתרונות של חיסוני mRNA, אמר ד"ר סאהין, הוא שניתן בקלות לשנות אותם כך שהחיסון יתאים יותר לירידה בחסינות או למוטציות בנגיף, גורמים שיכולים לפגוע ביעילותם של חיסונים אחרים. סאהין הוסיף שאישור רגולטורי לטכנולוגיה יכול יום אחד להוביל ל"קטגוריה חדשה לגמרי של תרופות".