על השתלת מיטוכונדריה כבר שמעתם? התקווה החדשה שתשמור עליכם צעירים

מרחבי העולם הגיעו בשנים האחרונות לבית החולים שיבא ילדים עם מחלות גנטיות של המיטוכונדריה, איברון בתא האחראי להפקת האנרגיה בגוף. שם הם קיבלו טיפול מיוחד שפותח בחברת הסטארט-אפ הישראלית מינוביה: השתלת מיטוכונדריות במערכת החיסון. הטיפול הזה ניסיוני מאוד עדיין, אבל אם תראו ילד בן 7 רץ בקניון ב-22:00 בלילה, ואחריו הורים שנראים מאושרים ולא מרוטים, ייתכן שמדובר בילד עם מחלת פירסון הנדירה, שעד לאחרונה לא יכול היה ללכת, היה מועמד להשתלת כליות, סבל מתת-משקל ומפגיעה קוגניטיבית.

"מאז הטיפול הוא הפסיק לגמגם, הכפיל את משקלו, הוא לא זקוק לתזונה מיוחדת. הוא אמנם לומד עדיין בכיתת חינוך מיוחד, אבל מתבלט בה, כאילו היום הוא באמת מתחיל להתפתח משלב התינוקות שלו", אומרת ד"ר נטלי יבגי-אוחנה, מנכ"לית החברה. "בשלושה מקרים נוספים, ילדים החלו להתנייד ללא העזרים שנזקקו להם בעבר. לרוב אלה מחלות שמאופיינות בהידרדרות בלבד".

 ד"ר נטלי יבגי־אוחנה / צילום: אילה יבגי

מינוביה פועלת בימים אלה כדי להמשיך את הניסויים שלה בקליבלנד קליניק בארה"ב, אבל לדברי יבגי-אוחנה הם רק ההתחלה. טיפולים להחלפה, הוספה או תיקון של מיטוכונדריה עשויים להיות רלוונטיים במגוון מחלות, נפוצות הרבה יותר מפירסון. ייתכן שהם יוכלו גם להאט את ההזדקנות. הניסיון להבין כיצד זה קורה חושף עולם מופלא של חיים מורכבים וסוערים בתוך כל תא בגוף.

תחנת הכוח של התא

ייתכן ששמעתם שמיטוכונדריות הן "תחנות הכוח של התא". אמנם יש מקומות נוספים בתא שמייצרים אנרגיה, אבל המיטוכונדריה אחראית על רוב הייצור שלה, ובלי מיטוכונדריה מתפקדת אי-אפשר לחיות.

ללא אנרגיה, נרגיש לא רק חלשים ועייפים, אלא המוח שלנו ייפגע. "תאי המוח צריכים המון אנרגיה כדי לפעול", מסבירה פרופ' חיה לורברבאום גלסקי, מהמכון למחקר רפואי, הפקולטה לרפואה, האוניברסיטה העברית. "אם המיטוכונדריות לא תקינות, נסבול פגיעה במוח, ובחושים כמו ראייה או שמיעה. כל התאים והרקמות בגוף צריכות מיטוכונדריות".
חוץ מאנרגיה, יש למיטוכונדריה המון תפקידים, אומרת לורברבאום-גלסקי. "היא משתתפת בתהליכי המטבוליזם של ברזל ומאזן הסידן בתאים. היא קשורה להתרבות תאים - תקינה ולא תקינה, והיא גם לוקחת חלק בתהליך המוות המתוכנן של התאים. כאשר תא 'מגלה' שהוא בעייתי, הוא לפעמים 'מתאבד' בתהליך מתוכנן כדי להזיק פחות לסביבה".

 פרופ' חיה לורברבאום־גלקסי / צילום: תמונה פרטית

בשיעורי ביולוגיה, כשמציירים תא, לרוב יציירו בו מיטוכונדריה אחת או מיטוכונדריות ספורות, אבל למעשה בכל תא יש מאות עד עשרות אלפי מיטוכונדריות, תלוי בתפקיד ובצריכת האנרגיה של אותו תא. אנחנו יורשים מיטוכונדריות רק מהאם, דרך הביצית. כשאנחנו נעשים בני אדם שלמים, בתוך התא ממשיכה מעין ברירה טבעית של מיטוכונדריות. כמו וירוסים, הן עלולות לפתח מוטציות כשהן מתרבות והן חסרות כמעט מנגנוני תיקון. לגוף יש שיטות לזהות אילו מיטוכונדריות מוצלחות פחות, ואם הוא לא מצליח לתקן אותן, הוא מסלק אותן כדי לתת למוצלחות ביותר להתרבות בנחת.

לפני מיליוני שנים, המיטוכונדריה הייתה בכלל חיידק. ככל הנראה תא אחד בלע תא אחר, וכך נוצרה ביניהם סימביוזה. "זה קרה גם בצמחים", אומרת עדינה ברימן, פרופסור אמריטה באוניברסיטת תל אביב, בית הספר למדעי הצמח והבטחת מזון. "בתא של בעלי חיים יש שני איברונים עם דנ"א משלהם, ובצמחים יש שלושה".

 פרופ' עדינה ברימן / צילום: תמונה פרטית

היום מיטוכונדריה לא יכולה להיווצר או להתרבות בלי התא. רוב החלבונים שהמיטוכונדריה בנויה מהם מקודדים בגרעין. רק 13 מקודדים על ידי הגנום של המיטוכונדריה עצמה, והם מוכנסים לתוך המיטוכונדריה במנגנון מיוחד. לכן רק אם הבעיה היא באחד הגנים המקודדים לחלבון המיטוכונדריה, אבל גם נמצאים בפועל בדנ"א שלה, החלפתה אמורה לעזור.

שלושה הורים וילד

כיוון שהמיטוכונדריות מגיעות מהאם, אין לנו "גיבוי" מהגנים של האב, אבל מאחר שבביצית יש מלכתחילה המון מיטוכונדריות, חלקן יכולות להיות תקינות וחלקן פגומות.
"לפעמים אפשר לראות כיצד הפגיעה מתפתחת לאורך הדורות", אומרת יבגי-אוחנה. "לסבתא היו מעט מיטוכונדריות פגומות, האמא קיבלה במקרה ביצית עם ריכוז גדול יותר שלהן, ולילד כבר יש מעט מאוד מיטוכונדריות תקינות". אז מתגלה הבעיה.

אחד הפתרונות למצב הזה הוא תרומת מיטוכונדריה: מפרים ביצית של האם בזרע של האב, ומחליפים את המיטוכונדריה שלה בזו של התורמת. כך מקבלים עובר דומה מאוד מבחינה גנטית לאם ולאב, אבל עם גנים מיטוכונדריאליים - 13 סך הכול - מאישה אחרת, כך שאפשר לומר שלילד הזה יש שלושה הורים. זה לא מדע בדיוני. "יש כבר מעט תינוקות כאלה", אומרת ברימן.

בבריטניה, השיטה הזאת כבר לקראת אישור, אומרת יבגי-אוחנה. "בארה"ב, זה קשה יותר בגלל הסוגיות האתיות - מיהם בעצם ההורים הביולוגיים של הילד הזה. ויש גם בעיה טכנית, לפעמים לגרעין התא של האם דבוקות מיטוכונדריות לא תקינות והן מתרבות אחר כך ומתחרות במיטוכונדריות של התורמת".

לא כל פגיעה גנטית במיטוכונדריה מקורה באם. לפעמים בעת התחלקות התאים ליצירת העובר, ישנה טעות קידוד שנקראת "מוטציה דה נובו", כלומר מוטציה חדשה שלא נמצאת אצל ההורים אך מופיעה אצל הילד. זה יכול לקרות גם במיטוכונדריה. למעשה, מינוביה החלה את הניסויים שלה במקרים האלה, כי הם מאפשרים לקחת את המיטוכונדריה התקינה מהאם ולהשתיל אותה, ושאר ההתאמה החיסונית היא מצוינת. "אבל העתיד הוא במיטוכונדרריה שמקורה בשיליה ויהיה אפשר להשתיל ממקור אחד בהרבה אנשים", אומרת. יבגי-אוחנה.

לא אוהבות פחמימות

בשנים האחרונות, מצטברות העדויות לכך שגם מחלות של זיקנה נובעות מפגיעות במיטוכונדריה. "מה לעשות, מזדקנים", אומרת ברימן, "מקבלים את כל המחלות, אלצהיימר, פרקינסון. תאי עצב הם רגישים במיוחד לפגיעות מיטוכונדריה, כי יש בהם המון מיטוכונדריות והם לא מתחלפים. זו אחת הבעיות".

"עם הגיל המיטוכונדריות פחות פונקציונליות, פחות פעילות", מוסיפה לורברבאום-גלסקי. "כשמיטוכונדריה מתחילה להזדקן, אנחנו פתאום יכולים להרגיש שקשה לנו יותר לבצע פעילות שרירים מאומצת וכל מה שצריך אנרגיה בשבילו - פעילות הלב, המוח, הנשימה, ראייה ושמיעה".

ברימן: "זו שאלה של כמות, של איכות ושל תנועה. המיטוכונדריות הן דינמיות. הן מתרבות, משתנות, זזות. אם מיטוכונדריות סטטיות ולא זזות, יכולה להופיע התנוונות עצבים".

מדוע המיטוכונדריות זזות ומה גורם להן להפסיק לזוז?
"את זה הן לא סיפרו לי. כל האיברונים של התא זזים כדי לחפש את הרכיבים שהם צריכים כדי לפעול. זה חלק מהחיים של התא. אנחנו יודעים אילו חלבונים נקשרים לאן כדי ליצור את התנועה, אבל אנחנו לא יודעים איך לשפר את זה. בכל פעם שאנחנו מבינים משהו, אנחנו מבינים שאנחנו לא מבינים אותו".

מיטוכונדריות כנראה קשורות גם במחלות מטבוליות כמו השמנה, סוכרת, לחץ דם גבוה ומחלות לב. יבגי-אוחנה מקשרת זאת לצריכת הפחמימות. "אם אנחנו אוכלים פחות פחמימות, יש עלייה במספר המיטוכונדריות בכבד ובשרירים הגדולים. יותר מיטוכונדריות פירושו מטבוליזם טוב יותר בעיקרון".

אז מה עלינו לעשות כדי שיהיו לנו מיטוכונדריות רבות ובריאות?
לורברבאום-גלסקי: "כדי לעבוד בצורה טובה, המיטוכונדריה צריכה ברזל, ויטמינים ומינרלים, בעיקר קומפלקס B וויטמין C, אך גם עוד רבים אחרים. יש המון סיבות טובות לבחור בתזונה עשירה בכל הוויטמינים. הפעילות התקינה של המיטוכונדריה היא אחת מהן".

אם אתמול אכלתי מזון מעובד והרגשתי סמרטוט והיום אכלתי סלט והרגשתי פנתר, זה בגלל זה?
לורברבאום-גלסקי: "זה אחד הדברים. אבל המצב הוא לא כזה שככל שנאכיל את המיטוכונדריה ביותר חומרים שהיא צריכה, כך היא תתרבה ותיתן אנרגיה עד אינסוף. היא פועלת לפי הצרכים".

ואם ניתן לה את כל מה שהיא צריכה, היא גם תזדקן פחות?
לורברבאום-גלסקי: "כן, אבל בעירבון מוגבל. אלה מינונים מאוד קטנים. הזדקנות המיטוכונדריה מגיעה קודם כול מחשיפה לחומרים מזיקים".

אחד החומרים המזיקים הוא חמצן, ובעיקר רדיקלים חופשיים שלו. אלא שאותו חמצן דרוש גם לתהליך הפקת האנרגיה. נוגדי חמצון יכולים לעזור לתקן את הנזקים הללו. יבגי-אוחנה טוענת שאם רק נחליף את המיטוכונדריות בתאי מערכת החיסון, כפי שמינוביה עושה, ייתכן שכבר יתרחש תהליך בריא של סילוק תאים האחראים להזדקנות.

"בעכברים זקנים אנחנו רואים פתאום שהם הולכים לכיוון הצעיר: משתפרים קוגניטיבית, יותר חקרנים וסקרנים, יותר אמיצים, יכולת השריר שלהם יותר טובה", היא אומרת.

כמו השתלה של מוח עצם

יבגי-אוחנה ייסדה את מינוביה אחרי שחקרה את המיטוכונדריה במסגרת לימודי הדוקטורט שלה באוניברסיטה העברית ופוסט-דוקטורט במכון ויצמן. תחילה הוקמה החברה כדי לטפל במחלות של הזדקנות. "במחקר שלי הבנתי שהמיטוכונדריות הן לא יחידות בודדות אלא רשת מאוד פעילה בתאים. הן לא נשארות בתא שלהן בלבד אלא יוצאות ונכנסות ועוברות בין התאים, ואמרתי לעצמי שאם כך, אפשר להביא לתאים מיטוכודנריות חדשות", היא מספרת.

"הקמתי את מינוביה תוך שנעזרתי במעבדה של חברים ממכון ויצמן. אפרים אהרונסון, שהיה אז סגן ראש המכון הביולוגי, הצטרף לחברה כמשקיע והוא הביא את פרופ' שמואל קבילי (משקיע שהתעשר בזכות פטנט שהמציא עבור חברת ג'ננטק, ומאז מבצע גם השקעות ראשוניות ומסוכנות בחברות ביוטק בישראל - ג"ו). קבילי אמר, 'נעשה ניסוי אחד, ואם נראה את המיטוכונדריה נכנסת לתאים, נקים חברה'".

הציפיות בתחום של מניעת הזדקנות היו גבוהות. "כשמיטוכונדריות חדשות נכנסות לעור אנחנו רואים ייצור מוגבר של קולגן. אם הן נכנסות לזקיק שיער, צומח יותר שיער. אם מכניסים לכלי דם, צומחים יותר כלי דם. אפשר להזריק אותן ישירות לתוך השריר כדי לעודד את צמיחת השריר", אומרת יבגי-אוחנה. אבל במעבר לקנה מידה גדול, של ייצור המוני, המוצר לא עבד וגם עלה החשש שתתעורר תגובה חיסונית.

"הבנו שאנחנו צריכים לסגת מהזרקה ישירה של מיטוכונדריות לגוף", אומרת יבגי-אוחנה. "במקום זאת פיתחנו שיטה חדשה שבה אנחנו מפיקים את התאים של החולה, מחליפים את המיטוכונדריה שלהם במעבדה, ואת התאים ה'טובים' אנחנו מחזירי לגוף. זה תהליך דומה להשתלה עצמית של מוח עצם".

לאט לאט פועלת יבגי-אוחנה לשכנע את העולם שיש בגישה הזאת ממש. בין המשקיעים בחברה קרן aMoon, זיו אברהב ממובילאיי ומשקיעים פרטיים נוספים, שהשקיעו עד היום יותר מ-25 מיליון דולר.

תקווה גם לפגועי ראש

שאלת מיליון הדולר, אומרת יבגי-אוחנה, היא אם המיטכונודריות המושתלות אכן יעברו בין תאים ואם כן באיזה היקף. "בספרות המחקרית יש עדויות לכך שהתאים האלה עוברים למוח ויכולים להעביר אליו מיטוכונדריה, אבל לא על זה אנחנו בונים את התקווה שלנו לשינוי, כי מספר המיטוכונדריות שיעברו הוא כנראה לא מספיק כדי להחליף את כל המיטוכונדריות בגוף. הסוד הוא בכך שהתאים שאנחנו משתילים הם תאי גזע שמייצרים את תאי מערכת החיסון.

לורברבאום-גלסקי נותנת רוח גבית לתקוות הגדולות של מינוביה. "אנחנו בהחלט יודעים על מיטוכונדריות שעוברות מתא לתא, ועל מיטוכונדריות שיכולות להיכנס לתוך תאים. אנחנו רואים שאפשר לתת, בינתיים לבעלי חיים, מיטוכונדריה מבודדת והיא תיקלט באיברים של הגוף. התא בולע אותה כמו שהוא בולע חומרים שהוא צריך. אנחנו בהחלט מעריכים שזו דרך טוב לשפר תאים שהמיטוכונדריות שלהם אינן מתפקדות.

"הנושא הזה כאילו שנוי במחלוקת בעולם, אבל אני אומרת - בפירוש כן. אפשר לקחת מיטוכונדריות מאדם בריא, לשים אותן בתוך תאי גזע ולהחזיר אותן לגוף כדי לשפר את מצבם של אנשים עם מיטוכונדריה פגומה".

ברימן מציינת שהתאים למעשה לא בולעים את המיטוכונדריות, שהן גדולות, אלא בעת איחוי תאים, המיטוכונדריות עוברות מתא לתא.

רק אצל מי שהפגם אצלו הוא גנטי או גם אצל מי שהמיטוכונדריות שלו הזדקנו?
לורברבאום-גלסקי: "זו כרגע הפנטזיה. במעבדה שלנו טיפלנו בחיות מודל לאלצהיימר, נתנו להם מיטוכונדריות תקינות, וזה שיפר פלאים את הביצועים של תאי העצב ששרדו את המחלה. ראינו אפקט דומה בעכברים עם פציעות ראש. אני לגמרי מדמיינת שיחכו לנפגעים כאלה בעתיד בבית החולים שקיות מלאות במיטוכונדריות קפואות".

ברימן סקפטית יותר. "זה אולי רלוונטי למחלות הגנטיות הספציפיות, אבל אני לא רואה איך מחליפים מיטוכונדריות באדם מבוגר", היא אומרת. "ניסו לעשות דברים כאלה גם בצמחים, והצמח לא אהב את זה. איך מביאים את המיטוכונדריות למוח? ואם אנחנו רוצים להרבות את המיטוכונדריות, איך נמנע מהגוף לווסת את הכמות שלהן על פי מה שהוא חושב שהוא צריך? יומרני בעיניי לחשוב שאנחנו יכולים לעשות שינוי כל כך דרמטי בלי להזיק". 

ספורט לשיפור המיטוכונדריה 

ספורטאים מקצועיים ואנשים מהיישוב בעלי כושר גבוה הם לרוב בעלי שרירים עתירי מיטוכונדריות, שגם פועלות ביעילות רבה יותר מאלה של אנשים פחות מאומנים. אז מה הקשר בין כושר למיטוכונדריות? 

המיטוכונדריה מפיקה אנרגיה מהמזון שאנחנו אוכלים יחד עם חמצן. אנחנו רגילים לחשוב על מיטוכונדריה כדמוית שעועית, אבל בשרירים הן בעצם יוצרות מעין רשת של צינורות, המשתרגים כספגטי כדי להגיע לכל חלקי השריר. ככל שהמיטוכונדריות ארוכות יותר ומקושרות יותר זו לזו, כך האנרגיה שהן מייצרות מגיעה בקלות רבה יותר למקום שבו היא דרושה. 

אימוני כושר גופני מגדילים את מספר המיטוכונדריות בתא, אפילו רק אחרי 14 יום של אימונים. נראה שהמאמץ מאותת לגוף שכדאי לקודד יותר חלבונים בוני מיטוכונדריה. גם תהליכים שמסלקים מיטוכונדריות פגומות משתפרים במצב כזה, והם נמשכים לאורך חודשים. כלומר, רק אחרי תקופה של אימון רציף תגיעו לשיא שלכם מבחינה  מיטוכונדריאלית. 

ד"ר יפתח גפנר, חוקר בבית הספר לבריאות הציבור ומכון סילבן אדמס לספורט, אוניברסיטת תל אביב, אומר שהאימון משפר גם את כמות סיבי השריר הכוללת. יותר סיבי שריר, כלומר כמות כוללת יותר גדולה של מיטוכונדריה, כלומר יותר אנרגיה. למיטוכונדריה בשריר יש זמן מחצית חיים ממוצע של שבוע או שבועיים, אז את התועלות הללו אפשר לאבד יחסית מהר.

אימונים בגובה נחשבים גם הם אפיק השפעה מעניין על המיטוכונדריה. המחסור בחמצן ככל הנראה יוצר תהליך של הסתגלות בגוף, שמוביל לעלייה בנפח הדם, במספר תאי הדם האדומים ולעלייה בתפוקת הלב. יש גם השפעה על מספר המיטוכונדריות והנפח שלהן. גם אימון בחום כנראה אמור לעזור, אם כי לא ברור בדיוק כיצד. אבל בתקופה זו של השנה כמעט כל אימון הוא אימון בחום, אז אפשר להתנחם לפחות בכך.