"עולם הפארמה חייב לחפש חומרים חדשים, כי קצב פיתוח התרופות החדשות אטי מדי"

האם חברת קנאביס יכולה להתנהל כחברת תרופות של ממש? זו הייתה המשימה שקיבל על עצמו ג'וליאן גנגולי כשמונה ב-2015 לנשיא חברת הקנאביס GW, ואכן היה לו תפקיד מרכזי בהבאת התרופה הראשונה בעולם המבוססת על קנאביס לכדי אישור של ה-FDA - אפידיולקס לטיפול באפליפסיית ילדים.

זו גם תהיה המשימה שלו ב-EPM הישראלית, שבמרץ השנה מונה ליו"ר שלה: להעביר מוצרי קנאביס ניסויים קליניים כפי שנדרש מתרופות ולגרום לשוק להתייחס אליהם אחרת. הגישה של GW הובילה לבסוף למכירתה במאי האחרון לחברת ג'אז פארמה בעסקת ענק של 7.2 מיליארד דולר. בשיחה עם גלובס, גנגולי מספר על הדרך שחברות הקנאביס צריכות לעשות כדי להפוך לחברות פארמה.

המשימה: להיפטר מהסטיגמות בשוק

"כשהצטרפתי ל-GW ב-2015, היא הייתה חברה בריטית עם פעילות בבריטניה שרצתה לצאת לארה"ב", מספר גנגולי. "הייתה עדיין סטיגמה לגבי הקנאביס, ורצינו לעשות דה-מיסטיפיקציה של המוצר. אמרנו, 'התפקיד שלנו אינו לעשות לגיטימציה לצמח, אלא לערך של החומרים המסוימים הנמצאים בו', והתפקיד שלי היה לוודא שבארה"ב השוק מבין שמה שמטפל בחולים הוא לא 'קנאביס', אלא תרופה בשם אפידיולקס וחומר בשם CBD. סך הכול הצלחנו בכך".

החומר CBD - אחד מעשרות רבות של קנאבינואידים פעילים בצמח הקנאביס, המהווה עד 40% מהתמצית שלו - נמכר על המדפים ברחבי העולם, ובמדינות מסוימות הוא אף נמכר כתוסף תזונה ובתוך מוצרים שונים, מסבון ועד מזון לכלבים. אבל GW הצליחה לשכנע את השוק שמיצוי ה-CBD שלה הוא ייחודי, ושאי אפשר לייחס את תוצאות הניסויים שערכה בחולי אפילפסיה לכל CBD אחר.

"שיטת פיתוח התרופות שלנו הייתה ייחודית", אומר גנגולי. "התחלנו מתוכנית בשם Expanded Access Program, שבה רופא שהחברה עבדה איתו ביקש מה- FDA אישור מיוחד לבחון מוצר ניסיוני בחולה מסוים שמצבו קשה. הרופאים הם אלה שהובילו את הניסויים, בעזרתנו, אבל אלה היו הניסויים שלהם, וה-FDA אמר בסדר, כל עוד זה מתועד כמו שצריך. אפשר היה לראות מיד שבילדים הללו, שיש להם אפילפסיה בגלל מחלות נוירולוגיות גנטיות מתועדות היטב, המוצר מאוד מועיל. עם התוצאות הללו היינו מוכנים ללכת לניסויים קליניים נרחבים. המוצר אושר לא יותר משמונה חודשים מהגשת הבקשה כי תוצאות הניסוי היו חד-משמעיות".

ה-CBD של GW שונה מה- CBD שמוכרות חברות אחרות?
"CBD הוא בסופו של דבר מולקולה מסוימת. אנחנו, כמו אחרים, ממצים אותו מהצמח. אבל כל מי שממצה את החומר מקבל יחד איתו כמויות מסוימות של חומרים אחרים, שאולי יש להם השפעה נלווית. ההשפעה המשמעותית ביותר היא כמובן של ה-THC (החומר ה'ממסטל' בקנאביס - ג"ו) והמטרה שלנו הייתה שיהיה כמה שפחות. באפידיולקס כמות ה-THC אכן הייתה זניחה. כדי להגיע לכך דרושה הרבה מיומנות.

"CBD שנמכר על המדף אינו מופק מקנאביס בדיוק, אלא מצמח מאותה משפחה בשם המפ, שמלכתחילה מייצר מעט THC. כמות ה-CBD במוצרים האלה היא קטנה, ואנחנו בכלל לא בטוחים שההשפעה של החומר היא מעבר לפלצבו. באפידיולקס יש כמעט 100% CBD ללא חומרים אחרים".

הניסויים: מה מכשיל חברות קנאביס

לדברי גנגולי, חברות נוספות המייצרות מוצרים מבוססי CBD הגיעו לניסויים קליניים במחלות שונות, אך לא קיבלו תוצאות טובות מספיק. "אנחנו באמת לא יודעים עד היום בדיוק מדוע", הוא אומר. "אולי המינון לא היה גבוה מספיק, אולי שיטת המתן של החומר השפיעה, ואולי ה-CBD היה לא טהור מספיק. ייתכן שדווקא אחד החומרים שחמקן פנימה גם במיצוי שלנו הוא זה שעשה את ההבדל.

"ל-GW יש תקופת הגנה של שבע שנים, שבהן רק לה מותר לטפל ב-CBD בילדים עם אותן שתי מחלות גנטיות שיוצרות אפילפסיה, ואחר כך המוצר יהפוך ל'גנרי'. אז מעניין מאוד מה יקרה בעוד חמש שנים. האם ייכנסו מוצרים נוספים לשוק ומה ה-FDA ידרוש מהם? האם ידרוש את הניסוי המלא או רק להראות שמדובר ב-CBD ? ל-GW כמה פטנטים על אופן השימוש בחומר, אבל לא ברור אם החברה באמת תצליח להגן על הטריטוריה. היא תהיה חייבת להביא מוצרים חדשים לשוק".

גנגולי משוכנע שחברת Jazz קנתה את GW בעיקר בשביל זרם ההכנסות הנוכחי והרווחיות הגבוהה שלה. "אני לא בטוח שחברות פארמה נוספות ייכנסו לתחום הקנאביס ושהעסקה הזאת מעידה על הבאות. GW ייחודית בהיותה חברת תרופות שבמקרה מייצרת את החומר הפעיל שלה בצמח. היא לא דומה לחברות שמגדלות ומוכרות שקיות של פרחים, ואני לא חושב שתהיה בוננזה של חברות קנאביס הנרכשות על ידי עולם הפארמה.

"אני כן חושב שהפארמה נכנסת לעולמות שהיא בעבר לא הייתה נוגעת בהם, כל עוד אפשר להגדיר את המולקולה: קטמין, פסילוסיבין. ברור שאלה חומרים בעלי ערך כשמשתמשים בהם נכון, וברור שעולם הפארמה חייב היום לחפש חומרים פעילים חדשים מעבר לכימיה הרגילה, כי קצב פיתוח התרופות החדשות הוא אטי מדי. לחפש חומרים שמופיעים כבר בטבע ויש להם השפעה שידועה לחוכמת ההמונים - זה צעד מתבקש".

מוצר סינתטי: החומרים שרגולטורים אוהבים

EPM , שגנגולי מכהן כעת כיו"ר שלה, שואפת לייצר את החומרים הפעילים של הקנאביס במעבדה, כלומר, לפתח מוצרים סינתטיים. "רגולטורים מעדיפים מוצרים ללא 'לכלוך', ואם אפשר באמת להגיע לאותה תוצאה עם מוצר סינתטי, אפשר יהיה לעשות איתו הרבה יותר מאשר עם מיצוי", הוא אומר. "אפשר לייצר מוצר כזה בקלות והוא יהיה הדיר, כלומר זהה בכל מנה, וזה מה שהרגולטור מחפש.

"EPM שואפת לייצר קנבינואידים סינתטיים יציבים וזה בידול משמעותי שלהם לעומת GW. התהליך של סנתוז CBD הוא מורכב, וחסמי הכניסה גבוהים. עם מוצר כזה חייבים לעשות ניסויים קליניים כדי להיכנס לארה"ב".

EPM מנוהלת על ידי רשף סויסה, יזם צעיר משדרות שבעבר עסק גם בתחום המסחר באלקטרוניקה בסין. הוא החל להתעניין בפוטנציאל הרפואי של קנאביס וחבר לפרופ' רפאל משולם, אבי התחום בישראל, שהיה הראשון בעולם לזהות ולבודד את הקנבינואידים המובילים בצמח והאמין תמיד בגרסאות מסונתזות של החומרים הפעילים. כיום, החברה מתכננת הנפקה בתל אביב.

לא פשוט לייצר את החומרים הפעילים של הקנאביס במעבדה, כי כשהם מופיעים בנפרד מרכיבי הצמח האחרים, הם לא יציבים. בכתבה קודמת, שפורסמה במרץ האחרון במוסף G של גלובס, הסביר משולם כי ניתן לייצב אותם באמצעות שינוי כימי קטן. ותיקי תחום הביומד אולי יזכרו כי חברת פארמוס, שעלתה והתרסקה ברעש גדול, פיתחה גם היא "נגזרת" של קנבינואיד כדי לטפל בפגיעות ראש. הניסוי המוביל במוצר הזה לא הצליח, אבל הרעיון שנגזרות כאלה, הנחשבות בעיני הרפואה חומרים חדשים, יכולות לפעול על קולטני הקנאביס במוח וליצור אותן ההשפעות כמו שיוצר צמח הקנאביס ואולי אף נוספות או מדויקות יותר, הוא רעיון שמקובל במדע.

עד היום פותחו 14 מולקולות ב-EPM לטיפול במחלות כמו קרוהן, פסוריאזיס וקוליטיס, ונערכו מחקרים בבעלי חיים. שלב ההוכחה בבני אדם הוא כמובן האתגר הגדול ביותר, כפי שמוכיח הסיפור של פארמוס. עד כה גייסה החברה 10 מיליון דולר. הגיוס האחרון, של 2 מיליון דולר, נעשה לפי שווי של 107 מיליון דולר.

גנגולי מתרגש מספריית החומרים של EPM, שבה לכל חומר מיוחסת הפעילות שלו והאופן שבו הוא מתנהג בגוף. "המטרה היא בסופו של דבר להגיע למולקולות בהשראת קנאביס, אבל לא נמצאות בטבע ועדיין לא נרשם עליהן שום פטנט. אולי חומר כזה יהיה שיפור של הקנבינואידים הקיימים, אם תהיה לו למשל פעילות חזקה יותר לכיוון הרצוי בכמות חומר יותר נמוכה, או אפילו אם הוא יהיה יותר טעים לבליעה".

המוצר הראשון של EPM צפוי להגיע לשוק רק ב-2025 לכל המוקדם, אבל החברה כבר נערכת להנפקה. "אנחנו מחפשים את המשקיעים שמסתדרים עם לוח זמנים כזה. הם לא משקיעי קנאביס, אלא פארמה. גם ל-GW נדרשו כמעט 20 שנה להגיע לשוק", אומר גנגולי.

מאחורי הקלעים של מכירת אקטביס לטבע

גנגולי הגיע ל-GW מחברת תרופות המוכרת היטב לישראלים, אלרגן, ענקית האסתטיקה המשווקת את בוטוקס, וגם חברת תרופות מובילה, היום חלק מקבוצת אבווי. היא גם החברה ש"השחילה" לטבע את חטיבת התרופות הגנריות אקטביס בסכום גבוה, שבסופו של דבר הוביל להידרדרות של טבע וכניסתה לחובות.

גנגולי מספר שהוא הגיע לאלרגן ב-1998, ובאותה תקופה פחות או יותר החלה החברה לגלות את העולם האסתטי באמצעות בוטוקס, והעסק הזה גדל עד כדי כך שהוא האפיל על פעילות התרופות. עד 2014 אלרגן גדלה כל כך, עד שהפכה יעד להשתלטות עוינת של חברת Valeant. "היה להם שם גרוע של חברה ששואבת את הערך והנכסים החוצה מהחברות הנרכשות שלה", אומר גנגולי. "לא רצינו שזה יקרה לנו, רצינו להיות עצמאיים. היינו חייבים למצוא עסקה שתשמר את התרבות ותעלה את הערך של החברה".

כדי לברוח מהעסקה הבעייתית, הסכימה אלרגן להירכש על ידי אקטביס, תמורת 66 מיליארד דולר, אחד המיזוגים הקצרים בהיסטוריה של עולם התרופות. "בעלי המניות שמחו מאוד, וגם אנחנו, הנהלת אלרגן, שמחנו. אקטביס נתנו לנו לשמור על השם ועל העצמאות שלנו". גם באקטביס שמחו. "הם היו זקוקים לעסקה הזו כי היו להם כמה מוצרים משמעותיים שעמדו לאבד פטנט". אבל החברות עמדו לפני אתגר משמעותי - איך למזג פעילות אינובטיבית בתחום התרופות עם פעילות גנרית.

אבל הם לא היו צריכים להתלבט הרבה. בתוך פחות משנה אלרגן החדשה קיבלה הצעה שלא יכלה לסרב לה - להתפצל שוב ולמכור את אקטביס לטבע ב-40 מיליארד דולר, עם כל הבעיות שהובילו אותה למיזוג מלכתחילה. "עסקה מצוינת - לאלרגן", אמר אז מנכ"ל טבע לשעבר ג'רמי לוין, כבר עם חתימת העסקה. "היום אתם אומרים שזו הייתה עסקה גרועה לטבע", נאנח גנגולי. "אבל קל לבקר בדיעבד".

אלרגן בעלת הכיסים העמוקים הפכה שוב יעד לרכישה, ולבסוף נרכשה על ידי Abbvie. "ממה שאני מבין, זה עובד לא רע", אומר גנגולי. "התרבות מספיק קרובה, משאירים אותם עצמאיים, האסתטיקה מדווחת בנפרד ומנוהלת על ידי ההנהלה המקורית של אלרגן, ואת מוצרי התרופות מנהלים כמו שאבווי יודעת לנהל". 

ג'וליאן גנגולי

אישי: בן 62, בעל תואר ראשון בכימה מאוניברסיטת קינגסטון, בריטניה, מתגורר כיום בקליפורניה
מקצועי: בעל ותק של עשרות שנים בתעשיית התרופות. במשך 11 שנים כיהן כנשיא אלרגן (צפון אמריקה) ולאחר מכן כיהן כנשיא חברת GW, שהייתה הראשונה בעולם שקיבלה אישור FDA לתרופה מבוססת קנאביס. במרץ השנה מונה ליו"ר EPM הישראלית, המפתחת תרופות המבוססות על חומרי קנאביס מסונתזים