מה קרה למאות הניסויים בתרופות לקורונה ומה הסיכוי שמשרד הבריאות ייאשר פיתוח ישראלי?

מאות תרופות לקורונה נמצאות כרגע בשלבים שונים של פיתוח, אבל עד היום מעטות בלבד הגיעו לאישור מינהל המזון והתרופות של ארה"ב (FDA), וגם אלה שאושרו באישור חירום אינן נותנות פתרון מלא לחולים ופועלות בשלבים שונים של המחלה. איך הגענו למצב שבו יש לנו ביד כמה חיסונים מאושרים ואף לא תרופה אחת שהיא מועילה ממש, והאם נוצרה כאן הזדמנות פז למשרד הבריאות הישראלי לאשר בעצמו תרופות ישראליות לשימוש ניסיוני, במקום לחכות לאישור ה-FDA?

"המצב בישראל שונה מבארה"ב", כך תמך משרד הבריאות בהחלטתו לאשר לכלל האוכלוסייה את מנת החיסון השלישית נגד קורונה, אישור מוקדם יותר ורחב יותר מכפי שנתן ה-FDA. אם המגפה מאפשרת לישראל לקבל החלטות עצמאיות כאלה לגבי החיסון, מה אפשר להסיק מכך על האפשרויות כאשר מדובר בתרופה? כדי לענות על כך, צריך להבין תחילה לאן בכל זאת הגענו במרוץ לתרופה ומה ההבדלים בין פיתוח חיסון לבין פיתוח תרופה.

התרופות שכבר אושרו: פתרון חלקי בלבד לחולים

התרופות שאושרו עד היום באישור חירום (EUA) של ה-FDA, נחלקות לשני סוגים עיקריים: האחד פועל נגד הווירוס עצמו ומיועד לטיפול בשלב מוקדם יחסית של המחלה. הוא כמו סתימה של חור בסכר. הסוג האחר הוא תרופות שמתערבות בפעילות מערכת החיסון ונועדו לטיפול בשלב שבו הווירוס כבר דועך אך מערכת החיסון משתוללת ותוקפת את הגוף. המשימה של תרופות מהסוג הזה היא כמו לבנות מחדש את הסכר כולו בתוך נהר גועש.

בסוג הראשון, של התרופות האנטי-ויראליות, אושרה באישור מלא התרופה רמדסיביר של חברת גיליאד וניתן אישור חירום למוצר של חברת ריג'נרון, המבוסס על נוגדנים מלאכותיים. לאחרונה הוא נכנס לשימוש גם בישראל. אחד האתגרים הגדולים הוא זיהוי החולים שמצבם עומד להידרדר, עוד לפני שהם מגיעים לאשפוז, כדי לתעדף אותם במתן התרופה. שני נוגדנים נוספים מסוג זה קיבלו אישור חירום בארה"ב. אחד מהם איבד את רוב יעילותו כשהגיעו וריאנטים חדשים.

 מעבדה בקהיר חוקרת את השימוש בתרופה ''Remdesivir'' נגד נגיף הקורונה / צילום: Reuters, Amr Abdallah

בסוג השני של התרופות, אושר כטיפול שגרה הסטרואיד דקסמתזון, המיוצר כמוצר גנרי על ידי חברות רבות ברחבי העולם. אישורי חירום נוספים ניתנו לשני מוצרים המעכבים את פעילות מערכת החיסון כשהמחלה כבר קשה. אחת מהן אקטמרה, שהפכה כה פופולרית מאז אישורה ביוני האחרון, עד שקשה להשיגה, גם בישראל. עד כדי כך, שמשרד הבריאות ביקש להמעיט בטיפול בה כדי שלא תחסר לחולים בהתוויה המקורית של המוצר, דלקת מפרקים. התרופה הנוספת שאושרה באישור חירום היא ברציטיניב. נעשה בה שימוש מועט יחסית בישראל, כנראה מתוך הערכה שהיא אינה משנה את מהלך המחלה.

חברת התרופות מרק ושותפתה רידג'באק ביות'רפיוטיקס הודיעו אתמול (ו') כי הן מתכננות להגיש את התרופה שפיתחו נגד קורונה לאישור חירום ל-FDA. זאת לאחר שהתרופה הציגה לדבריהן תוצאות משכנעות בניסויים קליניים. התרופה, Molnupiravir, מורידה את הסיכוי לאשפוז בביה"ח או מוות ב-50% בחולים עם תסמיני קורונה קלה. התרופה ניתנת בבליעה ופועלת על ידי כך שהיא מעכבת את שכפול תאי הווירוס בגוף.

הפיתוחים הישראליים והיתרונות האפשריים  

אבל יש עוד מאות תרופות בפיתוח, מהן עשרות שהגיעו לניסויים קליניים מתקדמים. ביניהן גם כמה חברות ישראליות, שהמוצרים שלהן עברו בהצלחה ניסויים קטנים ראשוניים: קמהדע, אנלייבקס, רדהיל (שנכשלה בניסוי גדול יותר בחולים קשים, אך עדיין מקווה לפתח את התרופה לחולים בשלב מוקדם יותר), פלוריסטם, בונוס, גלמד, NRX וגם תרופה חדשה שפותחה בבית החולים איכילוב ותרופה נוספת שפותחה על ידי המכון הביולוגי בנס ציונה. אם אחת מהתרופות הללו היא אכן Game changer בטיפול בקורונה, הרי שאישור מוקדם בישראל יכול לתת לנו יתרון באספקה שלה.

בין החברות הישראליות, קמהדע הגיעה הכי קרוב עד היום להסכם כזה עם משרד הבריאות. המשרד הזמין כבר כ-500 מנות של המוצר תמורת כמה מיליוני דולרים והתחיל ניסוי מורחב בבתי החולים בישראל. החברה מפיקה נוגדנים נגד קורונה ממחלימים מהמחלה, בתהליך, מאושר FDA, הדומה לזה שבו מפיקים נוגדנים נגד כלבת (מוצר של קמהדע שמאושר לשימוש בארה"ב), אומר מנכ"ל קמהדע עמיר לונדון. "היתרון שלנו הוא היכולת שפיתחנו לבחור מנות פלזמה עם רמה מאוד גבוהה של נוגדנים מנטרלים כנגד הוירוס ולייצר מוצר מרוכז בסטנדרט בטיחות מאוד גבוה. הניסוי הקליני הראשוני שעשינו כבר בקיץ שעבר, בהובלת בית חולים הדסה, הראה תוצאות מבטיחות והיווה הבסיס להסכם עם משרד הבריאות. חולי קורונה מאושפזים רבים שהיה חשש להדרדרות במצבם טופלו עד כה בתרופה שלנו במהלך המגפה". 

האם משרד הבריאות הישראלי יכול לאשר את המוצר לקורונה לשימוש חירום? "היום משרד הבריאות מאשר תרופות חדשות רק אם הן אושרו קודם על ידי מדינת רפרנס, כמו ארה"ב, האיחוד האירופי ומספר קטן של מדינות נוספות", אומר לונדון. "המשרד מתנהל כך בעיקר כי אין לו היכולת לבחון תרופות חדשניות. ל-FDA ולרשות האירופית יש מומחים פנימיים, בעלי נסיון רלוונטי נרחב והם גם מגייסים לצורך הבדיקה הזאת מומחים מובילים המשמשים כוועדה מייעצת. זה בעיק עניין של תקציב ומיקוד.

"בישראל, כנראה אי אפשר היה לבנות יכולת כזו בכל תחום, לדעתי משרד הבריאות צריך לשקול לפתח יכולות בחינה ואישור של תרופות חדשות בתחומים מסוימים, אולי עבור מחלות שכיחות בישראל או מחלות גנטיות שמרוכזות בארץ. היתרון עבור חברות התרופות הוא שישראל היא כן מדינת רפרנס עבור מדינות רבות באסיה, במזרח אירופה ובדרום אמריקה, וכך אישור בישראל יכול להוביל לאישור ושיווק התרופות הללו גם במדינות בעלות פוטנציאל עסקי משמעותי כגון רוסיה, ברזיל, מקסיקו, קוריאה ואחרות. אני משוכנע שהיתרון העסקי הזה יכול להוות בסיס תקציבי לפיתוח היכולות הללו על ידי משרד הבריאות.

  

"קמהדע רשמה בשנות ה-90 מספר תרופות בישראל תחילה, תרופות שרמת החדשנות שלהן היתה נמוכה יחסית, ואז שיווקה אותן במדינות אחרות בעולם. זה היה מצויין לו אנחנו וחברות ישראליות או בינלאומיות אחרות יכלו לעשות זאת גם היום, כחלק מתהליך הפיתוח שלנו של תרופות חדשות. זה היה מביא לישראל חדשנות רפואית נוספת, תקציבי ניסויים קליניים וראשוניות בטיפולים חדשים, והיה ממצב את משרד הבריאות כ'מרכז מצויינות בינלאומי' בתחומים חשובים".

הזדמנות למינוף למשרד הבריאות 

אם מסתכלים אחורה, יש תקדים ישראלי לאישור של משרד הבריאות למוצר חדש לגמרי מייצור מקומי: החיסון להפטיטיס B של חברת סייוואק בשנת 1996. הוא עבר ניסויים קליניים שנבחנו על ידי משרד הבריאות הישראלי, ונמצא יעיל והבטוח. ב-2015 החברה נאלצה לעשות ריקול לכמה אצוות של החיסון, משום שהבקבוקון נסדק, וכך הפך המוצר הזה לחוד החנית של מתנגדי החיסונים במאבקם. אף שהחברה טענה כי יעילות ובטיחות החיסון לא נפגעו אלא רק האריזה, וטענה זו אושרה על ידי משרד הבריאות, המתנגדים החלו לכנותו "החיסון הפגום".

יש להניח שהאירוע הזה הוריד קצת את החשק של משרד הבריאות לאשר מוצרים מקומיים. "המשרד לא רוצה לאשר מוצר שאחר כך יהיה פלופ", אומר גורם מהתחום.

לונדון סבור שהקורונה היא הזדמנות נוספת מבחינת משרד הבריאות. "המשרד צובר ביטחון. הנה, הם הציגו ל-FDA, וכל העולם הקשיב להם. אנחנו כבר מובילים עולמיים בתחום וכבר נמצאים באור הזרקורים. בואו נמנף את זה".

המוצר של קמהדע ניתן כיום בישראל במסגרת ניסוי קליני, שמנוהל באופן ייחודי על ידי משרד הבריאות, בהובלת ד"ר יסמין מאור, מנהלת המחלקה למחלות זיהומיות בבית החולים וולפסון. בתי חולים שבחרו שלא להצטרף לניסוי יכולים לתת את הטיפול לחולים תחת סעיף 29ג' לתקנות הרוקחים שמאפשר אישור חריג למתן תרופה שאינה מאושרת בישראל. "לרוב מדובר בתרופות שאושרו בחו"ל אך עדיין לא בישראל, או תרופות בפיתוח או הניתנות להתוויה שעדיין איננה מאושרת, בדרך כלל ביבוא אישי או בטיפולי חמלה בחולים יחידים שאין להם שום פתרון אחר. במקרה של המוצר של קמהדע, נפתח סעיף 29ג' לחולים רבים בקורונה, על מנת להנגיש הטיפול במהלך המגפה, לפני הגשת בקשת אישור לתרופה", אומר לונדון.

"ההמשך תלוי בתוצאות, במצב התחלואה בארץ ובעולם, בהיקף ההתחסנות, ברמת ההגנה החיסונית של אוכלוסיות בסיכון ובהתפתחות של וריאנטים חדשים", אומר לונדון. "אף אחד לא מצפה חס וחלילה שמשרד הבריאות יאשר טיפול שלא הוכח כיעיל או שהמשרד 'יעגל פינה' בתהליך האישור", הוא מדגיש. "למוצר שלנו מנגנון פעולה ברור, הוא מבוסס על טכנולוגיה מוכרת ומאושרת ולא היו ספקות לגבי בטיחותו וזה איפשר לנו להתקדם במהירות ולהגיע תוך זמן קצר לטיפול בחולים מאושפזים. אך אנחנו עדיין צריכים כמובן להוכיח את יעילות הטיפול בסטנדרטים הגבוהים הנדרשים על מנת להגיש בקשת אישור".

חברות נוספות בישראל עושות ניסויים קליניים וטיפולים לקורונה תחת סעיף 29ג, אך בהיקפים הרבה פחות משמעותיים. בהדרגה נאסף מידע שיאפשר אולי בהמשך להרחיב את השימוש החירומי בהן.

הדרך הארוכה לתרופה: תהליך קשה ומורכב

עד כאן הצד האופטימי. מומחים רבים מטילים ספק באפשרות של ישראל לאשר תרופות לקורונה או שבכלל יש תרופות המוכנות לאישור.

"אני חושב שתרופה צריכה לעבור לפחות מחקר אחד מוצלח עם כמה מאות משתתפים", אומר פרופ' רונן בן עמי, מנהל היחידה למחלות זיהומיות בבית החולים איכילוב, "ובאופן מפתיע, עד כה מעט תרופות עברו את השלב הזה בגלל הקושי לגייס חולים בשלב מתקדם של המחלה, כאשר הרופאים שצריכים ליזום את השימוש המחקרי בתרופה עמוסים ממילא עד מעל הראש ויש תרופות רבות וטיפולים חלופיים רבים המתחרים על תשומת לבם".

בן עמי היה רוצה לראות תרופה שיש בה תועלת משמעותית לפני שמאשרים אותה אפילו כטיפול חירום. "קחי לדוגמה את התרופה של ריג'נרון, אם רוצים לתת אותה לחולים לפני אשפוז, צריך לבנות מערך לוגיסטי שלם שמגיע עד הבית. זה סיפור, והקופות עד כה לא תיעדפו את זה. הן אמרו, אנחנו יודעים לתת סטרואידים, יודעים לתת חמצן, בואו נעשה את זה כמו שצריך לפני שבונים מערך שלם חדש".

אישור תרופות הוא תהליך קשה ומורכב יותר מאשר ניסוי ואישור של חיסונים. בעוד שלחיסון יש מנגנון פעולה ידוע סך הכול, לתרופות, בעיקר כאלה שמתערבות ישירות במערכת החיסון, יש מנגנוני פעולה שונים ומורכבים מאוד בגוף. תרופות רבות נראות מבטיחות במעבדה וכושלות בניסויים הקליניים, או מצליחות בניסוי ראשון וכושלות בניסוי רחב ההיקף. רק מספר קטן של תרופות מצליח להגיע לאישור ה-FDA בכל שנה.

למה זה מסובך יותר מחיסון 

ככלל, לתרופות יש תופעות לוואי רבות יותר מאשר לחיסונים. הן צריכות גם להיות פוטנטיות מאוד, כי במקום למנוע תהליך כמו התרבות של וירוס כשהוא קטן, הן צריכות לעצור תהליך שהוא כבר מפושט ברחבי הגוף. תרופות לרוב ניתנות באופן ממושך, לעומת החיסון שניתן פעם אחת, ולכן תופעות הלוואי שלהן מצטברות.

"כאשר מאשרים תרופה בלי ניסויים מאוד טובים, אנחנו בעצם פוגעים בסיכוי שאי פעם יבוצע מחקר שיאפשר לדעת מה יעילות התרופה", אומר בן עמי. "אפילו לגבי רמדסיביר, התרופה המובילה לקורונה שקיבלה אישור מלא, יש קושי עצום להבין מה התועלת האמיתית ממנה ומי יכול להרוויח ממנה. קשה למצוא בדיוק את קבוצת החולים המתאימה בחלון הזמן הצר. בלי מחקר מסודר לא נלמד כלום".

אפשר אולי לאשר את התרופה, ואז לצאת במקביל למחקר.
"יש הבדל בין התערבות ברמת כלל האוכלוסייה (למשל החלטה על חיסון נוסף בעת מגפה, שזו החלטה לאומית) לבין ניסוי קליני בתרופה בחולים ספציפיים. משרד הבריאות לא ערוך לעשות ניסויים כאלה, ולא מכוון לכך".

"הייתי מתה שתהיה תרופה", אומרת פרופ' גליה רהב, מנהלת היחידה למחלות זיהומיות בבית החולים שיבא. "אבל אין משהו שבאמת משנה את מהלך המחלה. בתחילת המגפה ניסנו כל מיני דברים כי היה לחץ לתת, כטיפול של מוצא אחרון, טיפול חמלה. אני מאמינה שאם נותנים מוצר בלי באמת לדעת אם הוא עובד, אז לפחות לנצל את האירוע למחקר.

"היו תרופות שלא הסכמתי להכניס, ועד היום גם לאחר שנערכו הרבה ניסויים, עוד לא ראיתי משהו שנראה מרשים בעולם האמיתי".

"קשה לי לראות רגולטור מאשר תרופה שלא על בסיס ניסוי מבוקר ועשוי היטב", אומר שי נוביק, מנכ"ל אנלייבקס. "זו לא חייבת להיות פאזה שלישית גדולה, אבל כן ניסוי מבוקר, ואם מדובר בתרופה לשלבים האחרונים של המחלה, אז צריך להראות תועלת אמיתית של מניעת תמותה. אפילו אם מדובר רק באישור חירום, בתרופה חייבים לבדוק בטיפול לפחות בכמה מאות אנשים".

פרופ' איתמר גרוטו, עד לא מזמן משנה למנכ"ל משרד הבריאות, אומר שהקורונה היא אירוע חריג שאולי ישנה כמה דברים עבור משרד הבריאות. "היום אין למשרד הבריאות גוף מחקר ופיתוח. כל המו"פ בחסות המדינה נמצא תחת רשות החדשנות, אבל לפעמים צריך לעשות מחקר לא רק לצרכים מסחריים, אלא גם לצורכי הבריאות", הוא אומר, אבל גם שופך מים קרים על הציפייה לאישור ישראלי לתרופות. "אגף הרוקחות של משרד הבריאות, שהוא בעצם המקביל שלנו ל-FDA, הוא דל בכוח אדם וכל הזמן מושכים לו את כוח האדם לתעשייה, שם השכר יותר גבוה. היכולת של המשרד להעריך תרופות חדשות לגמרי כמעט לא קיימת". ואם יאושר מוצר, מי ייצר אותו? חברת קמהדע נדירה בכך שיש לה מפעל ייצור. חברות אחרות שמפתחות את התרופות לקורונה חסרות היום ניסיון בהבאת מוצר לשוק.

גרוטו סבור שאם משרד הבריאות רוצה לאשר תרופות חדשות, הוא יהיה חייב להקים FDA ישראלי כרשות נפרדת, אבל הוא לא בטוח שהגוף הזה צריך לרוץ לאשר תרופות לקורונה לפני כולם. "יש המון תרופות בפיתוח בכל העולם, כל כך הרבה עד שקשה לעקוב אחריהן. ישראל מדינה קטנה מדי לניסוי גדול בתרופות, אבל גדולה מספיק לניסוי בחיסונים, כי הם ניתנים לכלל האוכלוסייה. אני בכלל לא חושב שהפתרון לקורונה צריך לבוא מכיוון הטיפול", מודה גרוטו. "תרופה נועדה למחלות שאין להן חיסון".

החיסון השלישי: מי צריך לעשות את המחקר עליו

הרעיון שמשרד הבריאות צריך לעשות מחקר עולה גם בשיחות על אישור מנת החיסון השלישית נגד קורונה. אם החיסון היה עובר במסלול האישור הרגיל, כמוצר חדש, היה על חברת פייזר להציג מגוון נתונים, שבפועל הוצגו רק לגבי מנות החיסון הראשונה והשנייה.

"בפגישה עם ה-FDA ישראל התבססה בעיקר על נתוני תחלואה ויעילות במניעה שלה באמצעות החיסונים", אומרת ד"ר טל רווה, חוקרת במכון לרפואה משקמת באוניברסיטת סטנפורד, המתמקדת באימונותרפיה לסרטן ומחלות זיהומיות. "ה-FDA מנסה להפיק מהנתונים מישראל מידע שווה ערך לניסוי קליני, ולכן נשאל משרד הבריאות הישראלי לגבי נתוני הבטיחות כפי שהתקבלו עד כה, וספציפית לגבי דלקת בשריר הלב, מיוקרדיטיס בצעירים.

"כשיש תופעה קלינית, כמו מיוקרדיטיס, סביר להניח כי היא מופיעה במגוון עוצמות אצל אנשים שונים, ולכן הגיוני לשער שייתכנו גם פגיעות קלות יותר בלב, שאינן מגיעות לבית החולים. לו היה נערך ניסוי קליני, אפשר היה לחפש סימנים למיוקרדיטיס 'קל' אצל כל המשתתפים. עדיין, גם ללא ניסוי, אפשר לבצע סקר שיחפש אחר התופעה.

"אם נבין את ההיקף שלה, זו תהיה ההתחלה של הבנת המנגנון שדרכו התופעה הזאת מתרחשת. בעבר קראתי לחיסון של פייזר 'הטסלה של החיסונים'. היעילות שלהם חלומית. אבל אם, כמו טסלה, הם מדי פעם פוצעים מישהו, אנחנו לא נאמר 'זה מה יש, התועלת עולה על הסיכון'. ׳אנחנו חייבים לשפר את בטיחות הרכב ככל האפשר. גם את החיסון. לחיסונים הללו יש פוטנציאל למגוון יישומים מדהימים. רצוי להגיע לפרופיל בטיחות גבוה ככל שניתן".

משרד הבריאות היה אולי יכול לעשות את כל זה אם היה לו מרכז מו"פ. אבל דבר אחד הוא לא היה יכול לעשות: ניסויים קליניים בחיסון של פייזר ללא אישור החברה. "בהסכם מול פייזר נקבע שכל ניסוי מבוקר תוך שימוש במוצר חייב להיעשות באישורם. מידע ניתן לאסוף מהשטח כמה שרוצים, אבל בניסויים אנחנו מוגבלים", אומרת פרופ' רהב.

האם משרד הבריאות היה צריך לחפש באופן אקטיבי את המיוקרדיטיס?
פרופ' בן עמי: "הניטור של תופעות הלוואי היום הוא פסיבי, כלומר מה שדווח על ידי החולים לרופאים. ה-FDA ביקש מפייזר ניטור אקטיבי, אבל מספר המשתתפים בניסוי המבוקר של פייזר במנה השלישית אינו מספיק כדי לאתר תופעות לוואי נדירות. אני לא מכיר שום טיפול שמחפשים עבורו תופעות לוואי באופן מכוון אצל אנשים שמרגישים בריאים. וממילא שיעורי המיוקרדיטיס במחלה הם הרבה הרבה יותר גבוהים, כולל המופע התת-קליני, אז ממילא זה כנראה לא ישנה את ההמלצה".

אפשר לנבא שתופעות המיוקרדיטיס יתרחשו, באופן נדיר וקל כבר אמרנו, בעיקר בגברים בני 30 ומטה. אולי כדאי לבחון מינון מופחת לקבוצה זו, כמו לקבוצת הילדים?
בן עמי: "אנחנו יודעים שפייזר עורכת ניסויים בבוסטר וגם בחיסונים מותאמי וריאנט, זה לא תפקיד משרד הבריאות".

רהב: "אני לא יודעת לומר אם מינון מופחת יהיה יעיל, ואם תופעות הלוואי הן תלויות מינון. ואם יסתבר שהמינון לא יספיק? אני חושפת אותם דווקא לעוד זריקה, ולא בטוח שזה אתי. זו פנדמיה, אי אפשר לעשות פה רפואה מותאמת אישית".

אחד הדברים שכרגע הכי חשוב לבדוק הוא לכמה זמן תקף החיסון השלישי, היא מוסיפה, ומרגיעה: "נערכים המון המון מחקרים על ידי רופאים וחברות, בארץ ובעולם. אנחנו עוד נבין את המחלה הזו".