החוקר שפיתח תרופה לסרטן, וגם את הגרסה הגנרית שתתחרה בה

השבוע קיבל פרופ' חזי ברנהולץ "מתנה מצוינת ליום הולדת 80", כפי שהוא מגדיר זאת: מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) נתן לחברת עיינה פארמה, שהוקמה ב-2012, אישור שיווק לדוקסיל, תרופה לסרטן שהוא פיתח, המיועדת בעיקר לטיפול בסרטני שד ושחלות. ותיקי תעשיית הביומד ודאי זוכרים שהתרופה הזאת של ברנהולץ כבר קיבלה אישור שיווק ראשון ב-1995. היא שווקה אז על ידי ענקית הפארמה ג'ונסון אנד ג'ונסון, ובשיא המכירות גלגלה מיליארדי דולרים.

ברנהולץ מתחיל עכשיו למעשה להתחרות במוצר שהוא עצמו פיתח. כדי להבין איך הוא התגלגל למצב הזה, צריך לחזור לתחילת העשור הקודם.

על רקע מחסור עולמי בדוקסיל, שנוצר בעקבות סגירת מפעל הייצור של התרופה, החליט ברנהולץ לפתח גרסה גנרית של תרופת המקור שלו ולהביא אותה לשוק. אלא שהתברר שלא כל כך קל לפתח מוצר כזה, ולא סתם היה מחסור בדוקסיל.

השבוע הודיעה עיינה פארמה שאחרי עשור של עבודה היא הצליחה סוף סוף לקבל אישור על הגרסה הגנרית, והיא תתחרה בשוק שעדיין מגלגל מאות מיליוני דולרים בשנה. המוצר החדש ישווק בעולם על ידי חברת פאדאגיס, שלאחרונה נמכרה על ידי פריגו לקרן אלטריס ב-1.55 מיליארד דולר.

"אחרי 15 מיליארד דולר הפסקתי לספור"

"חוץ מאשר לאשתי, אני נשוי גם לדוקסיל מ-1979, אז הקמתי את המעבדה הראשונה לפיתוח המוצר", מספר ברנהולץ, שהיה מחלוצי תחום הננוטכנולוגיה בישראל. הוא פיתח ננו-תרופות מבוססות ליפוזומים, חומצות שומן שיכולות להתחבר למעין מעטפת כדורית סביב חומרים אחרים, ולשחרר אותם בגוף בדיוק במקום שבו הם נדרשים.

בתרופה דוקסיל, כדור הליפוזומים עוטף כימותרפיה עוצמתית, המשתחררת רק באזור הגידול, שבו יש חורים בכלי הדם והתרופה יכולה לזלוג דרכם. בסביבת הגידול פוגש כדור הליפוזומים את החומר אמוניה, שמפרק אותו ומשחרר את התרופה, שנועדה לטיפול בסרטן שד, שחלות וסוגים נוספים של סרטן. אותה כימותרפיה, ללא העיטוף המיוחד הזה, הייתה עלולה לפגוע במטופלים יותר מכפי שהייתה פוגעת בגידול.

המוצר מוסחר על ידי האוניברסיטה העברית ב-1995 לחברת LTI והחל להימכר ב-1996. המשפט הזה מתמצת דרך ארוכה מאוד שעברו ברנהולץ וצוות המעבדה שלו. המוצר מוסחר פעם ראשונה, נכשל בניסויים קליניים בתחום סרטן הכבד, והוחזר למעבדה. הוא שופר ולבסוף עבר בהצלחה ניסויים בטיפול בסרקומות סרטניות בחולי איידס. זו הייתה ההתוויה שפרצה את השוק עבור LTI.

בעבר, טען ברנהולץ בראיון לגלובס כי הוא עצמו לא הבין מדוע חלק מהשינויים שעשה במוצר שיפרו את פעילותו, ולכן גם אחרי שכבר רשם ומיסחר את הדוקסיל, הוא המשיך לחקור אותו במעבדה. בינתיים, LTI עשתה איתו חיל בשוק. "הוא נמכר במיליארדי דולרים, אחרי 15 מיליארד הפסקתי לספור", אומר ברנהולץ.

הייצור היה במפעל של קבלן משנה באזור אקרון, אוהיו, והוא נמשך שם גם לאחר ש-LTI מכרה את זכויות השיווק לחברה בשם אלזה, שמכרה אותן בתורה לג'ונסון אנד ג'ונסון. זה היה המפעל היחיד שידע כיצד לייצר את התרופה בכמויות גדולות בלי לפגוע בתכונותיה.

ב-2012, צוות פיקוח של ה-FDA גילה ליקויים קשים במפעל ודרש מג'ונסון אנד ג'ונסון לסגור אותו. כך נוצר מחסור משמעותי בדוקסיל, וגם הידע על תהליך הייצור אבד.

"ג'ונסון אנד ג'ונסון לא ידעו לייצר את המוצר בכמויות מסחריות ובאיכות טובה כפי שידעו לעשות במפעל ההוא", אומר ברנהולץ. "כשעלה הצורך בכך, התברר שחלק מהאנשים שבנו את תהליך הייצור הזה בכלל כבר מתו. עד היום אף אחד, כולל אנחנו, לא יודע לייצר דוקסיל בכמויות ובעלות שהם ייצרו".

"לפעמים קשה יותר לאשר מוצר גנרי"

ברנהולץ מספר שב-2012, בעת שנכח בכנסים של חולות סרטן שד ושחלות בארה"ב, באו אליו מטופלות ובני משפחותיהן והתמרמרו, "למה אין דוקסיל? אתה המצאת את זה - אתה לא יכול לייצר את זה?".

"הרבה חולים נפטרו לפני זמנם", אמר ברנהולץ בעבר על התקופה הזאת. "נוצר שוק שחור במוצר. קיבלתי המון טלפונים מחולים".

מאחר שהמוצר כבר לא היה מוגן בפטנט, ברנהולץ החליט לנסות לייצר אותו מחדש - הוא ראה בכך חובה שלו כלפי המטופלות וכלפי המוצר שהמציא. אך לשם כך היה עליו לרשום את המוצר כגנריקה. הוא הקים את עיינה פארמה, הפועלת מקמפוס הדסה בירושלים והמשקיעים הבולטים שלה הם קרן אינטגרה, קרן אילן הולדינגס, קרנות ההשתלמות למורים וגננות וד"ר שמואל קבילי.

לכאורה, המשימה של החברה החדשה הייתה פשוטה: להראות שהמוצר הגנרי זהה למוצר המקורי. ב-2014, היא כבר הייתה מוכנה להגשה ראשונה ל-FDA. "הבעיה", מספר ברנהולץ, "היא שבינתיים בתקופה הזאת אישר ה-FDA לשימוש זמני וחירומי דוקסיל שפותח על ידי חברת סאן ההודית. אנחנו, כמוצר גנרי חדש בשוק, השווינו את המוצר שלנו לדוקסיל הקיים בשוק, זה של סאן. לא היה דוקסיל אחר להשוות אליו. אבל כשהבאנו את התוצאות ל-FDA, הם כבר שוב אישרו מוצר אמריקאי, אז הם שלחו אותנו לעשות עוד ניסוי, הפעם מול המוצר האמריקאי".

ב-2020 סוף סוף הסתיימה ההגשה השנייה, וכעת המוצר אושר. "מתברר שלפעמים יותר קשה לאשר מוצר גנרי מאשר מוצר חדשני", אומר ברנהולץ, "כי אתה חייב לעשות אותו בדיוק כמו הקיים".

מוצרים נוספים בקנה

בסוף 2019, מונה גל כהן ליו"ר פעיל בעיינה. כהן, לשעבר מנכ"ל חברת התרופות מדיוונד, אומר שהיום תרופת המקור משווקת על ידי חברת באקסטר, שקנתה את הזכויות מג'ונסון אנד ג'ונסון, ומבחינת התרופות הגנריות, כמעט אין תחרות מחוץ לארה"ב, וגם בארה"ב מדובר במתחרות ספורות, ולא הגדולות.

"השוק שאנחנו מכוונים אליו מגלגל מאות מיליוני דולרים בשנה. זה שוק שמאוד צומח בסין, למשל. הצטרפתי לחברה כדי לעזור בהגשה ל-FDA. זה משהו שצריך ניסיון ספציפי בשבילו".

כעת, אחרי האישור המיוחל, כהן אומר שהחברה כבר מוכנה לשיווק והמוצר ייצא לשוק על פי החלטה של פאדאגיס. פדאגיס, המנוהלת על ידי שרון כוחן, משווקת מאות מוצרים בארה"ב ובישראל בהיקף של כמיליארד דולר בשנה.

כהן מספר שהחברה מפתחת מוצרים נוספים, ובהם תרופות קיימות מוקפות במעטפת ליפוזומלית. "עד היום אושרו 16-17 תרופות בטכנולוגיה כזאת. יש בה עניין רב, וחזי הוא אחד המומחים בעולם בתחום הזה".

גם החיסון לקורונה של פייזר ומודרנה עטוף במעטפת ליפוזום, כדי להגן על ה-RNA מפני פירוק בדרך לתאים שבהם החיסון אמור לפעול. לכל ליפוזום יש תכונות ותפקידים משלו, וכל שימוש בו בעולם התרופות הוא עולם ומלואו.

עיינה פארמה אינה החברה היחידה של ברנהולץ. הוא היזם של ליפוקיור, המפתחת גם היא תרופות מבוססות ליפוזומים לסוגים שונים של סרטן ולטיפול בכאבים אחרי ניתוח. בעבר אמר שגם ליפוקיור עובדת על גרסה משופרת של דוקסיל. מי שמנהלת את החברה היא ד"ר ליאנה פת, המשמשת גם כמנכ"לית קרן ההון סיכון הקטנה אינטגרה, שהוקמה כדי להשקיע בחברות המבוססות על המצאות של חוקרי האוניברסיטה העברית.

ברנהולץ היה גם אחד היזמים של חברת נסווקס, שפיתחה חיסונים הניתנים דרך האף, אך פעילות זו שהגיעה לבורסה בתל אביב לא צלחה בסופו של דבר.

ההכנסות האישיות של ברנהולץ מהדוקסיל מוערכות בעשרות מיליוני דולרים עד היום. בכל שנה הוא תורם מהכסף הזה פרס על שמו לחוקרים מצטיינים.

פרופ' חזי ברנהולץ
אישי: בן 80, נשוי ואב לארבעה
מקצועי: מכהן כפרופסור לביוכימיה וראש המעבדה לממברנות וליפוזומים באוניברסיטה העברית. ייסד את החברות נסווקס, ליפוקיור ועיינה פארמה. השקיע בין היתר בחממת רד ביומד וחברת דרמיפסור
עוד משהו: מחלק בכל שנה פרס על שמו למדענים מבטיחים