מה משותף למערכת החיסונית של חיידקים ובני אדם? התשובה שתחולל מהפכה בעולם התרופות

לפעמים נדמה לנו, לבני האדם, שההבדל בין חיידק לווירוס הוא זניח. שניהם קטנים וגורמים מחלות. אמנם על אחד אומרים "קחו אנטיביוטיקה וזה יעבור", ועל השני "שתו תה ואולי זה יעבור", וחיידק נחשב "חי" במשחק "ארץ עיר" בעוד שמעמד הווירוס מוטל בספק - אבל בסך הכול, דומים.

אבל כשנכנסים לעומק, מגלים הבדלים ברורים ביניהם, ולא רק שיש הבדלים, יש ביניהם גם מאבק איתנים לחיים ולמוות. וירוסים תוקפים חיידקים, כמו שהם תוקפים בני אדם. חיידקים מתגוננים באמצעות מערכת חיסון, לא כמו זו של בני האדם.

מערכת ה-CRISPR, שעושה בשנים האחרונות מהפכה במחקר וביישום של עריכה והנדסה גנטית, הפנתה זרקור לאינטראקציה הייחודית בין חיידקים לווירוסים.

מנגנון ה-CRISPR התפתח בתהליך האבולוציה של החיידקים (ומדובר באבולוציה מאוד מהירה, מאחר שמחזור החיים של חיידק הוא קצרצר) במטרה להילחם בווירוסים שתוקפים אותם.

מערכת החיסון של החיידק לומדת את ה-DNA של הווירוס ומחברת "קלסתרון" שלו לחלבון שיודע לחתוך DNA בצורה מדויקת ואפקטיבית. בפעם הבאה שה-DNA יעז להסתובב באזור שבו מפטרל הצמד הזה, הוא מיד יזוהה וייחתך. בני האדם למדו גם הם להשתמש בשיטה הזאת כדי לחתוך DNA בצורה מדויקת ביותר.

אבל עם כל הכבוד לקריספר, ויש הרבה כבוד, מתברר שהוא רק אחת מבין המון מערכות שהחיידקים פיתחו לאורך השנים כדי להתגונן מפני וירוסים. עדי מילמן, דוקטורנטית במכון ויצמן, זיהתה עשרות מערכות חדשות כאלה. כן, עשרות. כל אחת מהן עם המאפיינים שלה, והשיעורים שיש לה ללמד אותנו. לאחרונה היא קיבלה על עבודתה את בירנסטיל מהמכון לפתולוגיה מולקולרית בווינה. היא נבחרה לייצג את מכון ויצמן במועמדות לפרס, והיא אחת משישה זוכים סך הכול בעולם.

"היה לי מזל במעבדה"

מילמן הגיעה למחקר של חיידקים מתחום התכנות, שבו הוכשרה בצבא. "משהו היה לי קצת קשה במקובעות של התכנות, היה חסר לי שם משהו, אף שבסופו של דבר גם בעבודה שלי היום אני מתכנתת המון. המסגרת הצבאית אולי קצת כיבתה לי את התשוקה לתחום", היא אומרת. "לעומת זאת, כשראיתי מדענים מדברים על המחקר שלהם - ראיתי את התשוקה. הם דיברו על רגע הגילוי, הרגע שבו מדען רואה במעבדה משהו שהעולם עוד לא שמע עליו, ואולי הוא ישנה הכול. או לפחות הכול בתחום שלך. היום בדוקטורט אני מבינה את זה, איך זה באמת מרגיש. לא כולם זוכים לחוות את זה. גם מדענים טובים ומוכשרים לא תמיד מגיעים, וכשיוצאים לדרך בחיפוש אחרי הרגע הזה, יש בזה הימור. לי היה מזל. היו לי במחקר אפילו כמה רגעים כאלה".

מילמן הצטרפה למעבדה של פרופ' רותם סורק, שחוקר את האינטראקציה בין חיידקים לווירוסים שמדביקים אותם, הנקראים לרוב פאג'ים או בקטריופאג'ים. מחקריו של סורק כבר שימשו בסיס להקמה של חברת פיתוח התרופות ביומיקס, שנסחרת בבורסה של ניו יורק לפי שווי של כ-67 מיליון דולר. מילמן התקבלה בזכות עבודתה לתוכנית אירן דה רוטשילד לדוקטורנטיות מצטיינות.

"הפרויקט שלי נולד בעצם בעבודה קודמת של חוקרת בשם שני דורון, שהתבסס על הגילוי ההדרגתי כי מערכות ההגנה נגד הווירוסים יושבות בדרך כלל במקום סמוך בתוך הגנום של החיידק. קוראים לזה 'איי הגנה', Defense Islands.

"לא רבות מהמערכות הללו היו מוכרות. הכרנו פחות או יותר רק את הקריספר ומערכת נוספת שנקראת אנזימי רסטריקציה. המערכת הזאת מבוססת על כך שהחיידק מתייג את כל הרכיבים שהוא מזהה כ'עצמי', וכל מה שהוא לא מזהה כ'עצמי' הוא חותך. זה שונה מהקריספר, מערכת מתקדמת יותר שגם לומדת לזהות פולשים מסוימים. התגלו עוד מנגנונים, מערכות שלא מזהות את הווירוס, אבל מזהות משהו בתוך החיידק שמעיד שמשהו לא כשורה, שיש תקלה שנובעת כנראה מהדבקה בווירוס. ואז בעצם החיידק מתאבד כדי להציל את המושבה".

קצת דומה לתהליך שקורה לתאים בגוף האדם, שעוברים מוות מאורגן ומכוון אם הם מרגישים שהם עלולים לסכן את הגוף.
"כן, וזה עוד נתון שמצטרף לשאלה עד כמה מושבת החיידקים בעצמה היא אירוע מסונכרן וכמה תקשורת יש בין הפרטים השונים בה".

שחקן חדש במערכת החיסון של החיידק

מילמן השתמשה ביכולות התכנות שלה כדי לחפש רצפי גנים שיכולים להיות חשודים כמקודדי מערכות חדשות. "הורדנו למחשב רצפים של עשרות אלפי גנומים של חיידק. המגוון עצום. השונות בין שני דברים ששניהם חיידק יכולה להיות אדירה. השתמשנו בכלים חישוביים כדי למצוא רצפים שנמצאים ב'איי ההגנה' וגם חוזרים על עצמם במשפחות חיידקים רבות. שני דורון מצאה כך עשר מערכות חדשות, וזה היה נחשב וואו! מאז שהתחלתי לעבוד על הפרויקט, יחד עם שרה מלמד ואזיטה לויט, מצאנו מאות מערכות חדשות".

איך יודעים אם הרצף שמצאת הוא באמת חלק ממערכת החיסון של החיידק?
"אנחנו מעתיקים את הגנים האלה לחיידקים שאנחנו יודעים שאין להם את מערכת ההגנה המסוימת הזו, ומנסים להדביק אותם בווירוסים. אם בצלחת שבה עשינו את השינוי החיידק חי, זאת הצלחה".

בעצם חיסנתם את החיידק.
"כן! זו הרגשה מדהימה להגיע למעבדה בבוקר ולראות בצד אחד את כל הצלוחיות החיות ובצד השני את כל צלוחיות הביקורת שהחיידקים בהן מתים. ואז רואים את זה בעוד מערכת ועוד מערכת. לא האמנו שזה יכול לקרות".

זה תקין לתת לחיידקים את התכונות הנוספות הללו שהופכות אותם לעמידים יותר?
"זה יכול להיחשב בעיני אנשים מסוימים מחקר Gain of Function, כלומר מחקר שבו אנחנו נותנים תכונות חדשות ליצורים חיים, אבל לא נעשה את זה לחיידק מסוכן, ולא לחיידק שאין לנו כלים אחרים להרוג אותו, ואנחנו כמובן לא נותנים להם לעולם לצאת מהמעבדה".

איתרתם רצפים גנטיים שמקודדים מערכות שנותנות לחיידק הגנה. אתם יודעים איך המערכות הללו פועלות?
"חלקן כן וחלקן עדיין לא. ישנו רכיב גנטי לחיידק שקראו לו בעבר 'רטרון'. לא ידעו מה הוא עושה. ידענו שהוא מעתיק DNA ל-RNA, ואז מעתיק את ה-RNA חזרה ל- DNA, ויש איזשהו שילוב בין RNA ל-DNA שצף בתא ולא היה ברור מה תפקידו. כל ביולוג יגיד שזה משונה, סטייה מהכיוון שהרגיל שבו DNA מקודד RNA שמקודד חלבון. מה שאני ראיתי היה חתימה מאוד ספציפית של הרטרונים האלה בגנום. אות אחת בשפה הגנטית הסתדרה בדיוק באותו מקום בכל החיידקים שבהם יש המערכת הזו. ראיתי אותן עומדות בטור כולן, וזה היה עוד רגע של התפעמות.

"אם הרטרון יושב בתוך אי ההגנה בדיוק באותו מקום בכל החיידקים, סביר שיש לו אותו תפקיד. כנראה רטרון, ש-30 שנה אף אחד לא ידע מה הוא עושה, הוא שחקן של מערכת החיסון החיידקית. גילינו מלא רטרונים, וגם הראינו שהם באמת מגינים על התא. זו מערכת שעבדתי עליה עם אוד ברנהיים שהגיעה מצרפת, ועם אביגיל סטוקר אביחיל".

עכשיו אתם יודעים איך זה עובד?
"כן, זו מערכת מהסוג שלא מזהה את הווירוס אלא את ההשפעות שלו על התא. הרטרון שבחנו מזהה שהווירוס שיתק מערכות הגנה אחרות בתא. זה כמו שיש בבית אזעקה ואת מזהה שמישהו חתך את הכבל של האזעקה, מן הסתם כדי לפרוץ. באנלוגיה הזו, הבית יתפוצץ עם הפורץ בפנים".

המנגנון שעבר מחיידקים לבני אדם

לדברי מילמן, "דרך הרטרונים האלה גילינו הקבלה בין מערכת החיסון של החיידקים לבין זו של הצמחים, וספוילר - גם של בני אדם".

מערכת החיסון של בני אדם דומה לזו של חיידקים?
"בכלל לא, או לפחות זה מה שחשבנו עד כה. בפרויקט הזה גילינו איזשהו שימור בחיסוניות אצל בני האדם ואצל חיידקים, באמת לא האמנו שזה יכול להיות. אחד הוא מסלול שאצל בני אדם נקרא cGAS-STING, המאותת על כך שנכנס DNA זר לתא. במחקר שלנו גילינו שגם אצל החיידק הוא אחראי לזיהוי של הפולש, ושלחיידקים עם cGAS יש גם רכיב ה-Sting שמפעיל תגובה חיסונית. כלומר, כל המנגנון הזה של cGAS-STING נשמר בתהליך האבולוציוני אצל חיידקים ואצל בני אדם, רק שבחיידקים הוא גורם להתאבדות תאים ובבני אדם הוא מעורר תגובה חיסונית אחרת. בבני אדם הוא מזהה DNA, ובחיידקים אנחנו לא בטוחים מה הוא מזהה.

"העובדה שמנגנונים נשמרים במערכות החיסון של החיידקים ובזו של בני אדם פותחת את הדלת להשתמש בחיידקים כדי להבין את מערכת החיסון של בני אדם. אנחנו מנסים להבין היום אילו מערכות נוספות נשמרות בינינו לבין החיידקים.

"ובאמת, במקרה נוסף ראינו מערכת שמייצרת מולקולה שמונעת מהווירוס להשתכפל. ואז אמרנו אולי נבדוק גם אצלנו, ובאמת ראינו את זה גם אצלנו וגם בחיידקים".

זה אומר שאולי המערכות שלך כוללות אפשרויות לתרופות אנטי-ויראליות חדשות?
"רוב התרופות האנטי-ויראליות שקיימות נכון לטרום-קורונה, הן מולקולות שמנסות לחקות מולקולות של DNA ו-RNA. כאשר הן ייכנסו לשרשרת הייצור שהווירוס מנסה להשתמש בה, הן יפקקו אותה לגמרי ולא יאפשרו לו להתרבות. המערכות שלנו הן כר פורה לגילוי מולקולות חדשות כאלה. את המערכות האחרות אנחנו חוקרים, זה לא מופרך שישתמשו בהן בבני אדם בעתיד, גם כתרופות אנטי-ויראליות וגם להנדסה גנטית, כמו שמשתמשים בקריספר.

"אנחנו יכולים ללמוד את המערכות הללו גם כדי לנסות להבין את נקודות התורפה שלהן ולהשתמש בהן כדי לתקוף חיידקים שהפכו עמידים לאנטיביוטיקה קלאסית. זו המגפה הבאה, מיליוני אנשים מתים כבר היום מחיידקים עמידים. ביומיקס עושה את זה באמצעות שימוש באותם וירוסים ספציפיים מאוד לחיידקים מסוימים. יש כבר כמה מקרים מתועדים שבהם הטיפולים האלה הצילו בני אדם. למשל אישה בשם ד"ר סטפני סטרת'די, שנצילה את בעלה שנדבק בחיידק והגיע עד מצב של אובדן הכרה ממושך. היא מדענית, והיא הפעילה קשרים, מצאה את הווירוס המתאים והצילה את חייו. ככל הידוע לי הם עכשיו חיים באושר, ויש עוד דוגמאות כאלה, גם בארץ.

"כדי לאתר וירוס רלוונטי לחיידק ספציפי צריך להבין אילו הגנות יש לחיידק, ואנחנו רוצים להכיר כמה שיותר מהן, כדי שכאשר יבוא אלינו חולה עם חיידק מסוים, נוכל להריץ עליו ריצוף גנומי ולנחש בהצלחה, באמצעות הידע שאנחנו צוברים עכשיו, איזה וירוס יכול לפעול עליו. האתגר הוא במקביל להימנע מחיסול חיידקים רצויים, וגם לוודא שמערכת החיסון של בני האדם לא מחסלת בעצמה את הווירוס (שאיננו מסוכן לה) לפני שהוא מצליח לחסל את החיידק. אגב, הרי גם אנטיביוטיקה קלאסית החלה מחקר המאבקים בין אורגניזמים ברמה המיקרוסקופית. זו הדרך של הפטרייה להגן על עצמה מחיידקים. יש המון מנגנונים כאלה".

יישום נוסף שיכול להיות לידע הזה, הוא למנוע מוות של חיידקים רצויים, על ידי חיסון שלהם. חיידקים רצויים נמצאים בגוף, באדמה, גם בתעשיית המזון. "זה דבר שכבר נעשה פה ושם, באמצעות קריספר. מהנדסים חיידקים של יוגורט או של יין כך שיהיו עמידים יותר".

אנחנו אוכלים יוגורט עם חיידקים מהונדסים גנטית?
"לא יודעת אם בארץ, אבל כן, זה קורה".

מילמן אומרת שהיא חוקרת את החיידקים האלה לאו דווקא במחשבה על התועלת שבכך. "אני חוקרת אותם כי מה שהם עושים זה מגניב, זו חידה. ואם תתני למהנדסים הכי טובים לפתור את הבעיה, הם לא יגיעו בדרך כלל לפתרון שהטבע הגיע אליו. בדרך כלל כשחוקרים כך, מגיעים בסוף למשהו מועיל".

 "תחרות מלכת היופי הייתה בסך הכול חוויה חיובית"

אחת האנקדוטות המעניינות בביוגרפיה של מילמן היא השתתפותה בתחרות מלכת היופי בשנת 2006. היא התברגה אז בין עשר המובילות.

איך הגעת לתחרות מלכת היופי?
"מישהו המליץ עליי, ואני הייתי אז בצבא האפרורי, אמרתי נלך בשביל החוויה. לא שאפתי להיות דוגמנית, אבל למה לא לנסוע לתאילנד בבגדים יפים, במקום להגיע לבסיס כל יום במדים? קיבלתי מהתחרות את היכולת לדבר מול מצלמה. זה עדיין קשה לי, אבל היה יותר קשה בעבר. זו הייתה בסך הכול חוויה חיובית, שלא רלוונטית היום לחיי בשום צורה. מה שכן, מלהקים של שעשועונים מאוד התלהבו מזה, והשתתפתי אחר כך בהרבה שעשועונים, כמו אחד נגד 100, וגם זכיתי בכסף".

היית רוצה שהבת שלך תשתתף בתחרות כזאת?
"את שואלת בגלל העניין הפמיניסטי? אני בסך הכול לא רואה בזה משהו רע. יש כל הנושא של דימוי גוף. היה רגע שהרגשתי שמכסים לי את הרגליים כי הן לא דקיקות כמו של מישהי אחרת, וזה משהו שצריך לעבור מהעולם. אני שמחה לראות שיש היום מודלים לחיקוי מכל הסוגים".

עדי מילמן

אישי: בת 34, נולדה באשקלון לאב רופא ילדים ואם אדריכלית
קריירה: אחרי התמקצעות בתכנות בצה"ל, החלה ללמוד ביולוגיה במכון ויצמן והצטרפה למעבדתו של פרופ' רותם סורק. נבחרה לתוכנית הדוקטורנטיות של הברונית אריאן דה רוטשילד וזכתה בפרס בירנשטיל הבינלאומי ל־2021 על עבודת דוקטורט במדעי החיים המולקולריים.

תוכנית הדוקטורנטיות בה משתתפת מילמן, מיסודה של הברונית אריאן דה-רוטשילד, נועדה להנגיש השכלה גבוהה לנשים המגיעות מרקעים מגוונים, ולאפשר להן למצות את הכישורים שלהן כשהמטרה היא שבסופו של דבר, הן יישמו את הכישרון שלהן באופן שיתרו למדע ולחברה בישראל.

התוכנית נוסדה על ידי קרן אדמונד דה רוטשילד, ומעניקה מלגה של 100,000 שקל, שניתנת בטווח הזמן המשמעותי של הדוקטורט והפוסט דוקטורט, שכן בשלב זה לעיתים קרובות עליהן לקדם את הקריירה שלהן בחו"ל, ולעיתים עליהן להסתפק בשכר צנוע לעומת מה שמוצע להן עבור אותו היקף משרה בסקטור הפרטי. המלגה מסייעת לנשים בשלב הזה של הקריירה להתמקד בקריירה האקדמית.

עוד משהו: רקדה בלט מגיל צעיר ולמדה בתיכון במגמה משולבת מחול־פיזיקה