מאחורי הקלעים של ייצור גלולה חדשה נגד קורונה: צוות של בעל ואישה - ואינטואיציה

הגלולה בצבע כתום בוהק שעשויה לשנות את פני הטיפול במחלת הקורונה לא הייתה על הרדאר בינואר 2020 כשהמגפה החלה להתפשט.

התרופה מעולם לא נוסתה על בני אדם. ניסויים במעבדה רמזו על כך שאנשים יצטרכו לקבל מנה עצומה ממנה. וכמה מדענים הביעו חששות שהיא עלולה להתגלות כרעילה.

לוויין הולמן הייתה תחושת בטן: התרופה האנטי-נגיפית, שהתגלתה על ידי מדען באוניברסיטת אמורי, הצליחה להביס שני נגיפי קורונה בניסויים במעבדה. היא עשויה לעבוד גם נגד נגיף הקורונה החדש, חשב. החברה Ridgeback Biotherapeutics, שנוסדה על ידי הולמן ואשתו וונדי הולמן, קנתה את הזכויות להפקת התרופה.

"חשבנו שזה צריך להיעשות אפילו אם היו סיכונים", נזכר הולמן. "הבנו שאנחנו ממש לא יכולים לחכות".

Ridgeback המשיכה לפתח את מולנופיראויר (molnupiravir) כפי שהתרופה נקראת, בשיתוף עם ענקית התרופות מרק. התרופה קיבלה אישור מרשויות הרגולציה בבריטניה ובדנמרק לשימוש אצל מבוגרים בסיכון גבוה כתרופה טיפולית והיא עשויה לקבל החודש אישור לשימוש דומה גם בארה"ב.

לצד התרופה האנטי-נגיפית של פייזר, שגם היא נמצאת בבחינה של מנהל המזון והתרופות (FDA), מולנופיראויר עשויה למלא חלל עצום בארון התרופות של המגפה: גלולה שאנשים שנדבקו לאחרונה בנגיף יכולים לקחת בבית להפחתת התסמינים ולהימנע מאשפוז בבית החולים.

המסע בן כמעט שנתיים של התרופה ממעבדה באוניברסיטה הוא הפיתוח המפתיע החדש ביותר למלחמה במגפה. חיסוני mRNA, שכעת מועדפים במדינות רבות, היו בהתחלה יוזמה של החברות הקטנות מודרנה וביונטק שלא היו להן תרופות מאושרות לשימוש כלל לפני פרוץ מגפת הקורונה.

כנראה יהיה מקום חשוב למולנופיראויר בארסנל התרופות נגד הקורונה

מולנופיראויר אולי אינה התרופה משנת כללי המשחק שקיוו שתהיה. היא יעילה רק ב-30% בהקטנת הסיכון להתאשפז ולמות, כך עולה מניתוח מסכם של ניסויים מתקדמים בשימוש בה, פחות מ-50% שנחזו במבט ראשוני. לעומת זאת, תרופה של פייזר הנקראת Paxlovid, הייתה יעילה ב-89%. התרופה של פייזר עשויה לקבל אישור של ה-FDA עוד החודש.

מרק ו-Ridgeback יצטרכו גם להתגבר על חששות בטיחות. כמה מדענים אמרו שמולנופיראויר עשויה לגרום למוטציות בדנ"א האנושי. ה-FDA קבע בדוח שהסיכון לבני אדם ככל הנראה נמוך ומדעני החברה אמרו שלא מצאו שום עדויות למוטציות בחיות בגלל התרופה. מרק הודיעה שהמחקר שלה בשלב מתקדם הראה שהשימוש בתרופה בטוח.

עם זאת, הצורך בתרופות שאנשים יוכלו לקחת בבית על מנת למנוע את ההדבקה שלהם מלהחמיר כה גבוה, בייחוד עם התפשטות זן אומיקרון, שמומחי בריאות רבים אומרים שכנראה יהיה מקום חשוב למולנופיראויר בארסנל התרופות נגד הקורונה.

תרופות נגד הקורונה עשויות לבסוף לשמש בשילוב אחת עם השנייה, למניעת הנגיף מלפתח עמידות לאחת מהן, כך אומרים מדענים. מולנופיראויר עשויה להגיע למכירות עד סכום של כ-6 מיליארד דולר ברחבי העולם בשנה הבאה, בעוד ש-Paxlovid עשויה למכור ב-18 מיליארד דולר, על פי אנליסטים מבנק ג'י פי מורגן צ'ייס.

מדינות עשירות ישלמו יותר על התרופה

התמחור של מולנופיראויר - יותר מ-700 דולר לסבב טיפול במדינות עשירות - משך ביקורת מכמה פעילים למען הנגישות לתרופות האומרים שמרק ו-Ridgeback ירוויחו הרבה כסף מתרופה שממשלת ארה"ב עזרה לממן את פיתוחה.

מרק נתנה רישיון לייצור מולנופיראויר על ידי יצרניות גנריות ועמותה בתמיכת האו"ם על מנת לתת מלאי בר השגה למדינות עניות. מדינות עשירות יותר ישלמו יותר על התרופה לעומת מדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית במסגרת תוכנית התמחור המדורגת של החברה, כך הודיעו במרק.

בני הזוג הולמן אמרו שהם סיכנו את הכסף שלהם על מולקולה לא מוכחת שמשקיעים פוטנציאליים אחרים לא התעניינו בה, ופיתחו את התרופה בזמן שיא. "זו הייתה תרכובת שאף אחד אחר לא באמת רצה לפתח", אמר ד"ר הולמן, שסירב לגלות כמה כסף השקיעו בני הזוג בפיתוח מולנופיראויר. הרווחים של Ridgeback מהתרופה יועברו למחקר ביו-רפואי נוסף או לחברות אחרות, אמר.

הולמן, בן 49, הוא רופא המנהל קרן השקעות משלו, Ridgeback Capital, המשקיעה בחברות ביוטכנולוגיה. וונדי הולמן, בת 46, הובילה את ההשקעות בבריאות במשרד Ziff Brothers Investment, השייך לאחת המשפחות העשירות ביותר בארה"ב.

בני הזוג, שנפגשו בתור להרשמה לכנס אונקולוגי, השתמשו בהון הפרטי שלהם להקמת Ridgeback Therapeutics, המבוססת במיאמי, ב-2016. הולמן, שעזבה את תפקידה בבית ההשקעות, אמרה שרצתה קריירה חדשה בה תוכל ליישם את כישוריה "על מנת שתהיה לי השפעה ישירה על הבריאות של בני אדם ולהקלת סבלם".

מטרתם: פיתוח תרופות למחלות מדבקות שאין להן כיום טיפול.

תרופות חדשות למחלות מדבקות לרוב לא מושכות משקיעים רבים, בגלל שהשוק שלהן באופן טיפוסי קטן ובלתי צפוי, ולרוב מתייבש כשהמגפות דועכות.

"בעצם החלטנו שאנחנו הולכים למצוא דרך להשתמש בהון לעבוד על דברים שלא היו עובדים עליהם אחרת", אמרה הולמן, שמכהנת כמנכ"לית Ridgeback.

בני הזוג הולמן מצאו את מולנופיראויר בזמן שחקרו תרופה חדשה לנגיף האבולה, על מנת להוסיפה לתרופה שהם כבר מייצרים. הולמן הייתה באותו כנס בריאות בסן פרנסיסקו בינואר 2020 עם האיש שגילה את התרופה, ג'ורג' פיינטר. הוא המנכ"ל בעמותה Drug Innovation Ventures at Emory, עמותת ביוטכנולוגיה הנמצאת באוניברסיטת אמורי באטלנטה.

קשה לפתח תרופות אנטי נגיפיות. הן מיועדות לחסום את מחזור השכפול של נגיפים. אבל לנגיפים מעט אבני בניין חלבוניות משלהם שהתרופות יכולות להתמקד הם, והם משתכפלים לרוב על ידי שימוש במנגנונים הנמצאים בתאים שהם מדביקים. האתגר למדענים הוא למצוא תרופות שיתקפו נגיפים מבלי לפגוע בפונדקאים האנושיים שלהם.

ד"ר פיינטר, בכיר בתעשיית הפארמה לשעבר וממציא של כמה תרופות כולל תרופות לאיידס ולצהבת B, עבד על מה שהפך לבסוף למולנופיראויר מאז 2013. בעזרת מענק מהסוכנות להקטנת איומים ביטחוניים, פיתח את התרופה בתחילה לטיפול בגרסה מהונדסת כנשק ביולוגי של נגיף דלקת המוח מוונצואלה של סוסים, מחלה המופצת על ידי יתושים. חוקרים צבאיים אמריקאיים וסובייטיים עבדו על הפיכת הנגיף לנשק ביולוגי שניתן יהיה לשאוף בנשימה ועלול לגרום לנפיחות במוח שגורמת למוות תוך שעות בודדות.

פיינטר בחר בתרכובת כימית שעשויה להיכנס באופן יעיל למוח ושינה אותה כדי לייצר גלולה, המכונה EIDD-2801, שחיילים יכולים לשאת על גופם ולקחת במקרה שנחשפו לנגיף.

האנזים שהתרופה האנטי נגיפית מכוונת אליו משותף לנגיפי RNA רבים. עם מימון ממשלתי נוסף בשנים האחרונות, פיינטר ומדענים אחרים גילו שהוא עובד בניסויי מעבדה נגד נגיפים רבים, כולל אבולה. הוא גם היה יעיל נגד נגיפי קורונה שגרמו למגפות של SARS ותסמונת נשימתית מזרח תיכונית, וכן נגד שפעת.

עד סוף ינואר 2020, היה ברור לבני הזוג הולמן ולמדענים באמורי שנגיף הקורונה החדש יכול כנראה להתפשט באופן נרחב. עוד היו חודשים רבים לפני שהחיסונים הוצגו לציבור ועוד לא היה כלל בטוח שהם פועלים.

הולמן וצוות קטן מ-Ridgeback מיהרו לאטלנטה, שם בילו שמונה שעות בחדר ישיבות קטן עם מדענים ובחנו את הנתונים על הגלולה EIDD-2801.

בחזרה במיאמי, ד"ר הולמן שקע בערמה גדולה של מחקרים על התרופה האנטי נגיפית. הנתונים נראו מבטיחים: התרופה פעלה נגד שני זנים אחרים של נגיף הקורונה כשנבדקה בעכברי מעבדה, ואנשים כנראה לא יצטרכו מנות גדולות כמו חיות המעבדה.

על מנת להתקדם מהר ככל האפשר, גב' הולמן חיפשה לפני ההסכם עם חברת הביוטכנולוגיה של אמורי חברות שעשויות לבחון את התרופה הניסיונית ולייצר אותה. אם יוכח שהתרופה בטוחה, בני הזוג רצו שיהיו מיליון סבבים טיפוליים בעזרתה.

במרץ 2020, Ridgeback נתנה רישיון לתרופה האנטי נגיפית והקימה שותפות עם Drive, מאמורי, לפיתוח EIDD-2801 ומולקולות אחרות. לא אמורי ולא Ridgeback גילו את תנאי ההסכם ביניהן.

EIDD-2801 נזקקה לשם אמיתי. ד"ר הולמן חשב על ת'ור, גיבור העל מהקומיקס שראה עם ילדיו בסרטים. לת'ור היה פטיש גדול בעל כוחות קסם. הפטיש נקרא מיולניר.

בני הזוג מימנו את הניסויים במולנופיראויר ואת ייצור התרופה בעצמם. חוזה מימי ההשקעות של גב' הולמן קישר אותה עם חברה שתנהל את הניסוי הראשון בתרופה בבני אדם, בלידס, בריטניה, באופן מידי.

ד"ר הולמן, בינתיים, עבד על עיצוב הניסוי הקצר ביותר האפשרי שניתן לבצע בבטיחות. במסגרת התוכנית שלו, שאושרה על ידי רגולטורים, החוקרים ייתנו מנה בודדת למתנדבים בריאים, יחכו 48 שעות, ואז יבדקו אם הגוף שלהם מצליח לשאת את המנה הזו באופן בטוח.

אם לא היו בעיות, החוקרים יכולים לתת למתנדבים נוספים כמה מנות. הם יכלו גם לבחון את המנה הגדולה ביותר הבאה בתור על קבוצה אחרת של מתנדבים. הניסויים התחילו ברגע שרגולטורים נתנו להם אישור, כשלושה שבועות לאחר ש-Ridgeback קיבלה רישיון לייצור התרופה. המתנדבים הראשונים קיבלו את התרופה בצורת אבקה, כדי לחסוך זמן.

מרק עשתה בדיקה של התרכובות שלה לראות אם אחת מהם עשויה לפעול נגד הקורונה, אבל לא מצאה שום דבר מבטיח, אמר רוג'ר פרלמוטר, שהיה מנהל המחקר והפיתוח במרק בזמנו.

דריה הזודה, סגנית נשיא במרק לגילוי מחלות מדבקות, עקבה אחר המחקר על EIDD-2801 כטיפול אפשרי לאבולה. היא יצרה קשר עם אמורי באפריל 2020, לאחר שראתה מחקר חדש שהראה שהתרופה עבדה בניסויי מעבדה נגד הנגיף הגורם למחלת הקורונה.

היא גילתה שבני הזוג הולמן הגיעו לכך ראשונים. מרק יזמה שיחה בין ד"ר פרלמוטר וד"ר הולמן והם שוחחו לראשונה בטלפון ב-14 באפריל.

כשהקורונה התפשטה, התברר שמיליון סבבים טיפוליים ייגמרו מהר ויצרניות התרופות התחרו על מרחב ייצור ומלאי. הזוג החליט ש-Ridgeback תצטרך לשלב כוחות עם יצרנית תרופות גדולה. מרק המשיכה והוציאה מאות מיליוני דולרים לשדרוג והגדלת קנה המידה של מפעלי הייצור עוד לפני שידעה אם התרופה עובדת.

בני הזוג הולמן רצו שותף שלא רק יפעל במהירות לניסויים וייצור מולנופיראויר, אלא ישקיע בייצור מנות לפני שהיה ידוע אם התרופה עובדת. בנוסף לכך, הזוג רצה לעבוד עם חברה שתיתן רישיון לייצור התרופה על ידי יצרניות גנריות על מנת שתהיה זמינה ובת השגה גם במדינות עניות.

במאי 2020, מרק ו-Ridgeback הכריזו על שיתוף הפעולה שלהן, והתחילו במרוץ לבחון עוד את התרופה ולייצר 10 מיליון מנות עד סוף 2021. מרק קיבלה זכויות כלל-עולמיות לייצור מולנופיראויר עבור תשלומים ל-Ridgeback וחתמה על הסכם לחלוק איתה את הרווחים.

"להוטים להתקדם כמו הרוח"

בדומה ל-Ridgeback, גם מרק נקטה צעדים במקביל במקום באופן המשכי על מנת לבחון את יעילות התרופה, אמרה הזודה, ביוכימאית שעזרה לגלות את התרופה הראשונה בסדרת תרופות נגד איידס.

פיתוח המולנופיראויר יהפוך לאחד התהליכים המהירים ביותר מסוגו בהיסטוריה של מרק הנמשכת כבר 130 שנה. החברה מתמחה בייצור תרופות אנטי נגיפיות נגד איידס ומחלות אחרות.

בני הזוג הולמן, אמר ד"ר פרלמוטר, "היו להוטים להתקדם כמו הרוח. הם רצו לדחוף אותנו לכך". הוא אמר שמרק פעלה למהר במקביל לשמירה על קיום הליכים מדעיים באופן נאות.

אחד החששות במרק היה הבטיחות של מולנופיראויר.

התרופה עובדת על ידי הכנסת מוטציות ל-RNA של הנגיפים כשהם מנסים להשתכפל, הגורמים לטעויות שמחלישות ובסופו של דבר משבשות את התהליך הזה. שנים קודם לכן, בבדיקת מעבדה שגרתית הנקראת מבחן איימס, נרמז שהתרכובת עשויה להכניס מוטציות לדנ"א של בני אדם ולא רק ל-RNA של נגיפים.

מרק בילתה לפחות שישה חודשים בבחינה מעמיקה של בטיחות התרופה, כולל קיום מבחן איימס משלה שגם הוא רמז על הפוטנציאל למוטציות. חוקרי החברה גם ביצעו שני ניסויים משוכללים בהם נתנו מנות גדולות של התרופות לעכברושים במשך כחודש על מנת לגלות אם נוצרו שינויים גנטיים בדנ"א של החיות. הם לא מצאו עדויות למוטציות כלשהן עקב התרופה.

מרק ו-Ridgeback מתכננות לבחון את מולנופיראויר למחלות אחרות כולל שפעת. Ridgeback מקווה למצוא בכוחות עצמה עוד טיפולים פוטנציאליים למגפות או מחלות שנזנח הטיפול בהן.