ריפוי סוכרת וטיפול במחלות מוח: חברות הדור הבא של העריכה וההנדסה הגנטית מכוונות לשוק של מיליארדי דולרים

נדיר שמוצר אחד עושה שתי פריצות דרך מדעיות מרשימות בבת אחת, אבל טכנולוגיית הCAR-T, תרפיה תאית באמצעות עריכה גנטית, עשתה בדיוק את זה. הטכנולוגיה, המוכרת בישראל בעיקר בזכות Kite Pharma, החברה החלוצה שהקים פרופ' אריה בלדגרין על בסיס המצאתו של פרופ' זליג אשחר, אפשרה להוציא ממטופל תאי מערכת חיסון, לשנות אותם בהנדסה גנטית ולהחזיר אותם לגוף מחוזקים ומכוונים במיוחד לחסל את סרטן הדם. הטיפול הזה היה במקביל הטיפול המסחרי הראשון באמצעות תאים חיים (מלבד השתלת מוח עצם) והטיפול המסחרי הראשון שביצע הנדסה גנטית של תאי המטופל עצמו.

מאז, תרפיה תאית והנדסה גנטית הפכו לסחורה לוהטת. בשילוב עם הגאות בבורסה, תמחור החברות הפועלות בתחומים האלה הרקיע שחקים. הימים האלה חלפו, או חולפים ברגעים אלה ממש, והשוק נהיה קמצן יותר במזומנים שהוא מוכן לחלק לחברות טכנולוגיה בכלל וביומד בפרט. חברות עם מדע מרהיב אך רחוקות מהשוק סבלו מצניחה כואבת ביכולת הגיוס שלהן, אבל הן עדיין עשירות במזומנים מגיוסים קודמים ונמצאות לקראת פריצות דרך מדעיות.

בכנס ביומד 2022, שנערך לאחרונה בתל אביב, שוחחנו עם שלושה בכירים בחברות צעירות ומסקרנות בתחומים הללו, השועטות קדימה כדי להגיע להוכחות במהירות, לפני שיגיע הזמן לגייס שוב. השלושה הם זן לי, מייסדת ומנכ"לית ADARx Pharmaceuticals, הפועלת בתחום העריכה הגנטית באמצעות RNA; אדל נאדה, מנכ"ל Gentibio המפתחת תאי חיסון לטיפול במחלות דלקתיות; וחן שור, מנכ"ל אדיסט ביו, חברה ישראלית-אמריקאית המפתחת תאים שאמורים להיות הדור הבא של CAR-T. החברות הגיעו לכנס כדי להשתתף במושב מיוחד של אורבימד בהובלת ארז חיימוביץ, שותף המנהל את פעילות אורבימד בישראל. 

מאופוריה להאנג אובר: מה קרה ל־CAR-T

האם גם אתם מרגישים שיש ירידה באופוריה שתחומי התרפיה התאית והגנטית יצרו בשנים האחרונות?
נאדה: "סביב תחום ה-CAR-T יש, אפשר לומר, איזשהו 'האנג אובר'. זה התחיל מאופוריה: תאי ה-CAR-T הראו בחלק מסוגי סרטן הדם תוצאות חסרות תקדים, אפילו ריפוי בחלק מהמקרים. ההאנג אובר נבע מסיבות מסחריות. חברות פארמה שנכנסו לתחום הזה נתקלו באתגרי מסחור בגלל עלות המוצר ושרשרת האספקה, בעיקר בתקופת הקורונה (הטיפול מחייב איסוף תאים מהמטופל, הטסה שלהם למרכז שבו מבוצעת ההנדסה הגנטית והחזרתם למטופל שהוא חולה סרטן ולא תמיד נייד, בתוך זמן קצר ובתנאים מסוימים כדי שהתאים לא יינזקו - ג"ו).

"אבל בעיניי, אם אכן מצליחים להגיע למוצר שמרפא מחלה באחוזים יפים, אז כל הבעיות האלה הן משניות. אנחנו מאמינים שבאמת נוכל, כפי שכבר קורה ב-CAR-T אבל רק לעתים רחוקות - להגיע למצב שבו אחרי הטיפול שלנו לא יהיה צורך בטיפול נוסף. זה כבר הופך את כל הסיפור למשתלם למערכות הבריאות ולחברות הפארמה, גם עם בעיות שרשרת האספקה הקיימות".

שור: "האתגרים המסחריים והלוגיסטיים במוצרי ה-CAR-T משמעותם שרק 20% ממי שהיו יכולים לקבל אותם באמת קיבלו אותם, וזה במדינות מפותחות. בנוסף, 70% מהגידולים חוזרים להתקדם אחרי שישה חודשים".

אנחנו יודעים מדוע הגידולים מפסיקים להגיב לטיפול הקיים?
נאדה: "בחלק מהמקרים התאים הסרטניים מפסיקים לבטא את הקולטן שאליו אמור להתחבר תא ה-CAR-T. במקרים אחרים, זה קורה מסיבות שלא לגמרי מבינים, אולי אין מספיק תאי T או שהם לא מספיק חזקים".

שור מצביע על בעיה נוספת, הקשורה בבטיחות הטיפול. כיום, משתמשים בו בתאי אלפא-בטא (בניגוד לתאי גמא-דלתא שבהם משתמשת חברת אדיסט), ולדבריו יש בהם בעיות בטיחות מובנות. "הם מזוהים עם שחרור ציטוקינים (חלבונים קטנים המופרשים בעיקר על ידי תאי מערכת החיסון, והפרשה מוגזמת שלהם עלולה להזיק - ג"ו). אפשר לנהל את זה באמצעות דיכוי חיסוני, אבל זה מסובך".

 חן שור / צילום: יח''צ

כדי להתמודד עם הקשיים האלה, אומר נאדה, Gentibio מפתחת במקביל גם מוצר שמקורו במטופל עצמו, שתהליך ההפקה שלו יחסית מורכב אבל זמן ההגעה שלו לאישור שיווק הוא קצר יותר, וגם מוצר מדף, שיופק מתאי מתנדבים בריאים (תאים אלוגנאים). הוא אמור לפתור חלק מהבעיות הלוגיסטיות.

"אם המוצר יחכה למטופל במרכז הטיפול, העלויות והדרישות הלוגיסטיות יפחתו משמעותית, ואז גם מספר המטופלים שמקבלים את הטיפול יגדל", הוא אומר. "אנחנו מאמינים שהצלחנו לפתור את בעיית הבטיחות בתאים האלוגנאים, כך שהבעיה העיקרית היא שצריך לזהות מקור טוב לתאים הללו והוא חייב להיות מאוד זול".

בנוסף לפתרון בעיות הנגישות והבטיחות למטופל, צריך גם להגן על התאים שלא יחוסלו על ידי מערכת החיסון, כדי שהטיפול יהיה אפקטיבי, אומר נאדה. "אפשר לדכא את מערכת החיסון, אבל אז אנחנו עלולים לפגוע בתהליכים חיוביים בגוף. לכן אנחנו עורכים גנטית את התאים שלנו כך שיש להם יותר סיכוי לשרוד. אנחנו מבצעים עריכה אחת בלבד. יש גישות אחרות, שמבוססות על כמה עריכות, וזה כבר יותר מסוכן, כי כל עריכה מעניקה לתא תכונות שאת מלוא ההשפעה שלהן אפשר להבין רק בניסוי".

עריכה עם RNA: המטרה היא להגיע לעומק המוח

אם נחזור לאתגרים בעריכה גנטית, איך הם מתבטאים בחברות כמו ADARx, שמבצעות את העריכה בתוך הגוף באמצעות RNA?
לי: "הבעיה העיקרית היא ההולכה לתוך התא. אנחנו משתמשים בקולטנים שעל התא וברכיב על התרופה שלנו שנקשר לקולטנים הללו ומאלץ אותם להכניס את ה-RNA אל התא. בינתיים, מצאנו שהתהליך הזה בטוח. כיוון שאנחנו יודעים בדיוק מה רצף ה-RNA שאנחנו משתמשים בו, אנחנו יכולים לצפות את ההתנהגות שלו".

 זן לי, מייסדת ומנכ''לית AdarX / צילום: יח''צ

אחד היתרונות של עריכה בתוך הגוף, שלי מצביעה עליו, הוא העלות. "כמות החומר הנדרשת לחולה היא מאוד קטנה - גרם בכל שנה - אז אין ממש עלות חומר. זה יתרון על פני תאים שנערכים מחוץ לגוף. כיוון שעלות החומר והעלות הלוגיסטית שלנו כל כך נמוכות, אנחנו מקבלים חלק הרבה יותר גדול מהשיפוי הביטוחי (בטיפולי CAR-T חלק מהשיפוי הולך לתהליך הפקת התאים, השינוע, העיבוד שלהם והחזרתם - ג"ו). אם אנחנו מדברים בעתיד על מחלות נוירולוגיות נפוצות, כמו אלצהיימר, אנחנו מדברים על המון מטופלים שצריכים טיפול וקשה מאוד לטפל בהם. לעומת האופציות שמדברים עליהן היום של עירוי תדיר, האפשרות של זריקה חצי שנתית או אפילו במרווח גדול יותר היא מדהימה".

מי שפרצה דרך בתחום הזה היא alnylam, שפיתחה תרופות המבצעות מניפולציה על RNA בתוך הגוף.
לי: "היא סמן ימני עבור התחום, והמוצר המוביל שלה נרכש על ידי נוברטיס. מוצרים נוספים שלה מכוונים למחלות נדירות והחברה מצליחה איתם כלל לא רע (שווי השוק של החברה עומד היום על כ-15 מיליארד דולר - ג"ו). אנחנו מכוונים למחלות שעוד יותר קשה לטפל בהן, עם מוצרים שצריכים להיות הרבה יותר פוטנטיים וסלקטיביים. הייחוד שלנו הוא בהגעה לעומק המוח. עד היום, אף אחד לא עשה זאת ויש לנו אפשרות להיות שם ראשונים. אם מוסיפים לטיפול במחלות נדירות גם טיפול במחלות נפוצות וגם טיפול במחלות נוירולוגיות, אנחנו מדברים כבר על שווקים של מיליארדי דולרים לכל תרופת RNA עתידית, ויהיו עשרות כאלה".

האם אנחנו מבינים את מחלות המוח מספיק כדי לדעת מה לעשות שם, כשנגיע?
לי: "או, זו שאלה מצוינת. אנחנו יודעים להגיע למוח, ואנחנו זקוקים למטרות במוח שעברו ולידציה, כלומר שיגידו לנו איפה לפעול כדי באמת להשיג תוצאה ולשפר את מצב המחלה. היום אין מספיק מטרות מוגדרות היטב במוח, וזה אתגר מאוד מאוד גדול עבורנו. אבל זה גם יתרון שלנו - באמצעות הפלטפורמה הטכנולוגית של ה-RNA, ניתן לעצב בקלות מענה לכל מטרה, ולבדוק מטרות רבות בתוך זמן קצר יחסית, לפחות בבעלי חיים. אז כן, זה האתגר וזה גם הפוטנציאל, שכל כך הרבה עדיין לא ידוע".

המחקר שחסר: מיפוי המסלול הגנטי של מחלות

כשמשתתפי הפאנל נשאלים על האופן שבו הם רואים את עתיד העריכה הגנטית, הם מצביעים על כמה כיוונים. לי מדברת על עריכת RNA, שעושה שינוי ספציפי והפיך, לצד עריכת DNA, שעושה שינוי קבוע. "הבחירה ביניהן תהיה תלויית אדם ומחלה, עד כמה רוצים שהשינוי יהיה קבוע לעומת בטוח. זה יהיה תלוי במבחן התוצאה, ובסנטימנט של הרגולטור".

  

לדבריה, בחברה שלה כבר עובדים על טכנולוגיית עריכה גנטית, לצד טכנולוגיית ה-RNA. "זה עדיין בשלב המחקרי, אבל אנחנו בהחלט מדברים על היכולת לבטל גן או לשנות גן באופן קבוע. יהיה כנראה נכון לבצע את שני סוגי השינויים רק ברקמה מסוימת, כך שאפשר לעשות תיקון במקום שגן מסוים עושה נזק בלי להשפיע על מקום שבו אולי הוא נחוץ. למשל, תאים שמפסיקים להגיב היטב במוח וגורמים לפרקינסון, אולי נוכל לתת להם איזה בוסט בלי להפריע לכל התאים האחרים בגוף".

שור אומר שעריכה שנעשתה בעבר מחוץ לגוף תוכל להיעשות גם בתוכו. "יש עדויות לכך שאפשר לערוך תאים מסוג CAR-T גם בתוך הגוף", לדבריו.

נאדה מוסיף שעריכה גנטית תהפוך לספציפית יותר ויותר. "בעבר, היא לא הייתה מאוד ספציפית, אבל היא הפכה לכזאת הודות לטכנולוגיית ה-CRISPR. לא כל טכנולוגיה של תרפיה תאים חייבת ספציפיות ברמה כזאת, אבל אין ספק שאפשר יהיה לעשות דברים שלא ניתן היה לעשות בעבר".

איך משנות מהפכת המידע והבינה המלאכותית את התחום?
שור: "אנחנו רואים בעתיד בינה מלאכותית ככלי עזר בבחירת המטרות בגוף שאליהן נפנה את התאים שלנו".

 אדל נאדה, מנכ''ל Gentibio / צילום: יח''צ

נאדה: "תכנון ממוחשב של המבנה הפיזי של תרופות מאוד רלוונטי בתרופות המבוססות על רצפים כימיים קטנים ועל חלבונים, ופחות רלוונטי ל-RNA ולטיפול באמצעות תאים. התא יודע להגיע לרקמה ספציפית ולעשות בה משהו ספציפי, ולא צריך לתכנן אותו באופן ממוחשב. יש לנו בעיות יותר גדולות לפתור קודם, כמו ניהול שרשרת האספקה".

לי: "אנחנו כן משתמשים בביואינפורמטיקה, בעיקר במיפוי הגנום ובהבנת הקשר בין גנטיקה לתוצאות קליניות, כדי לבחור את המטרות שלנו. בעתיד, אני רואה בינה מלאכותית משמשת בתחום של רפואה מותאמת אישית. הרי אנחנו מרצפים RNA שמתאים בדיוק למטרה, ואם אצל מישהו המטרה קצת שונה כי הגנטיקה שלו קצת שונה, אז נתאים לו את המוצר. זה לגמרי באופק, וזה עוד יתרון לטכנולוגיה שלנו. האם יש 'גן לאלצהיימר' או שכל אדם עם אלצהיימר מבטא גן בעייתי שונה במקצת? אם התרחיש השני הוא הנכון, הטכנולוגיה שלנו היא בדיוק הדרך לתקוף זאת".

מה הדבר שאתם זקוקים לו מהאקדמיה או מהתעשייה?
נאדה: "אנחנו רוצים להבין את מערכת החיסון טוב יותר. אנחנו רוצים להבין טוב יותר מדוע מערכת החיסון משתבשת ומה תאים מסוג Treg עושים בדיוק כדי להחזיר לה את האיזון, ואיך אפשר לעשות את זה טוב יותר. אלה תובנות שממש דרושות מכיוון האקדמיה".

לי: "אנחנו מאמינים שכל המחלות בעולם הן בעלות מקורות גנטיים כלשהם, והיינו רוצים לראות מיפוי של המסלולים הגנטיים של המחלות השונות ואיך הם מתבטאים במחלה, כדי שנוכל לתת להם מענה באמצעות התרופות שלנו".

AdarX

תחום פעילות: עריכה גנטית באמצעות RNA. מפתחת מוצרים לאמפיזמה תורשתית, מחלות נדירות הנובעות מחסר או יתר חלבון, למחלות לב ולמחלות מוח. אם ניתן יהיה לשנות את ה-RNA כך שייצר את החלבון החסר באופן מוצלח, ניתן יהיה להחליף את עירויי החלבון הקיימים בזריקה במינון נמוך ובתדירות פחותה

היסטוריה: חברה אמריקאית שהוקמה ב-2019 

נתונים: סיימה לאחרונה גיוס של 75 מיליון דולר

Gentibio

תחום פעילות: מפתחת תאי Treg (Regulatory T cell) לטיפול במחלות דלקתיות. תאי Treg הם מערכת הבקרה העצמאית של מערכת החיסון ומטרתם לווסת את פעילותה. החברה משתמשת בין היתר בטכנולוגיה ממכון מיג"ל הישראלי כדי להנדס תאי T כך שיהפכו לתאי Treg עם יכולות מיקוד ברקמות מסוימות. המטרה היא לא פחות מריפוי מחלות דלקתיות ואפילו סוכרת. בינתיים החברה הראתה נסיגה משמעותית של סוכרת נעורים בעכברים

היסטוריה: חברה אמריקאית שהוקמה ב-2020

נתונים: גייסה באוגוסט האחרון 157 מיליון דולר. בין המשקיעות הייתה נוברטיס, חברת ביג פארמה הכי פעילה בתחום התרפיה התאית

Adicet Bio

תחום פעילות: מפתחת תאים שאמורים להיות הדור הבא של CAR-T. החברה מפיקה במקום תאי האלפא-בטא, הנהוגים היום, תאי גמא-דלתא שאינם מעוררים את מערכת החיסון של המטופל

היסטוריה: הוקמה ב-2014 בישראל על בסיס טכנולוגיה ישראלית ופועלת היום מארה"ב. מאז 2018 נסחרת בנאסד"ק 

נתונים: גייסה 80 מיליון דולר ב-2019. היום נסחרת בנאסד"ק לפי שווי של 460 מיליון דולר