חברות התרופות לא עומדות בקצב הווריאנטים: לאן נעלם החיסון נגד האומיקרון

"איך יכול להיות שעברנו מאפס ידע על קורונה לשני חיסונים עם יעילות של 95% בעשרה חודשים, ולא הצלחנו בשנה וחצי שאחרי כן לפתח חיסון נוסף שבאמת נועד נגד וריאנטים חדשים או חיסון מוצלח יותר במניעת הדבקה?" זו השאלה ששאל פרופ' אריק טופול, מדען מוביל ממכון המחקר סקריפס בארה"ב ואחד המגיבים הפוריים ומוערכים בתחום הקורונה בטוויטר.

התשובה לשאלה הזאת טמונה לא רק באתגרים טכנולוגיים אלא גם באופן שבו פועל התחום של פיתוח חיסונים, ובין היתר באינטרסים ובאילוצים הבירוקרטיים המושתים על כל אחד מהשחקנים המרכזיים: הרגולטורים, חברות החיסונים והממשלות.

מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) צפוי לתדרך את חברות החיסונים ולהגדיר להן איך צריכים להיראות החיסונים הייעודיים שיושקו לקראת הסתיו. ההגדרות האלה ישפיעו באופן משמעותי על סוג החיסונים שנקבל בעתיד - באיזו תדירות יעודכנו, כמה לעומק תיבדק כל גרסה לפני השקתה, אילו סוגי חיסונים יקבלו עדיפות, וכתוצאה מכך גם מה יהיה מחירם. הציבור, עם זאת, הוא זה שיקבע אם הוא ימשיך להתחסן בהם.

דרישות לא רלוונטיות מהחברות

חברת מודרנה מיהרה להקדים את הצהרות ה-FDA ולהוציא מידע מניסוי מעבדה שהראה כי החיסון שלה, המבוסס על וריאנט אומיקרון מסוג BA.1, יכול להיות יעיל גם נגד הווריאנט הנוכחי, BA.5. מודרנה הצהירה כי בסוף אוגוסט החיסון הזה יהיה מוכן, מה שגרר גם את פייזר להכריז שיש לה חיסון ייעודי, והשבוע היא גם פרסמה תוצאות: החיסון הייעודי שלה, שפותח על בסיס וריאנט BA.1, מנטרל את BA.5 טוב יותר מהחיסונים הקיימים, אם כי פחות טוב מכפי שהוא מנטרל את BA.1. "נמשיך לעדכן את החיסון שלנו על פי המידע האפידמיולוגי והמעבדתי שיגיע אלינו", אמר פרופ' אוגור שהין, מנכ"ל חברת ביונטק המפתחת את החיסונים לקורונה עם פייזר.

האם החברות הללו ידרשו כעת לפתח חיסון ייעודי נגד BA.5? והאם הוא יספיק להגיע לשוק עוד במהלך הגל הנוכחי? התקופה הקרובה תהיה סוערת יחסית בתחרות על השוק הזה. למרות הירידה בביקוש לחיסונים חדשים, שנובעת בין היתר מהיעדרו של חיסון ייעודי יעיל, השוק עדיין מגלגל מיליארדי דולרים במונחי קצב מכירות שנתי.

הסיבה העיקרית לכך שאין לנו עדיין חיסון מותאם וריאנטים היא הפער בין הקצב של התפתחות הווריאנטים לבין הדרישות הרגולטוריות הקיימות. כשהניסוי הקליני בחיסון מותאם וריאנט נגמר, הגל של אותו וריאנט כבר אחרי השיא שלו.

הרגולטורים מצדם מנסים להגיע לאיזון בין הדרישות המקובלות מניסוי לבין המציאות. לא תמיד זה מצליח. לדוגמה, בניסוי בחיסון מותאם וריאנט שבו החלה פייזר בתחילת 2022, נדרשה קבוצת מתנדבים שטרם חוסנה. האם הגיוני שדווקא בגל האומיקרון, שנתפס כווריאנט חלש יותר ובמהלכו הוסרו רוב מגבלות התו הירוק, יגיעו להתחסן בחיסון ניסיוני אנשים שסירבו להתחסן עד היום בחיסון מאושר?

בינתיים ה-FDA כבר ירד מהעץ הזה וציין שיתייחס אל החיסונים הייעודיים כבוסטר בלבד מלכתחילה. הוא לא ידרוש כחלק מהניסוי בדיקה שלהם באוכלוסייה לא מחוסנת.

ועדיין, חברות החיסונים בדילמה. כבר יש בשוק חיסון יחסית יעיל במניעת תחלואה קשה ותמותה, גם מול הווריאנטים החדשים, ולחברות ולממשלות יש כבר במחסנים מלאים גדולים ממנו. החיסון הייעודי צריך להיות הרבה יותר טוב מבוסטר של החיסון הקיים כדי שיאומץ על ידי הממשלות והמתחסנים. וככל שהווירוס משתנה, כך הפוטנטיות של כל חיסון חדש נשחקת במהירות.

ככל שההבדל בתועלת החיסונים קטנה יותר, כך יש לגייס בניסוי קליני נבדקים רבים יותר כדי בכל זאת להוכיח שיש לו תועלת.

חוסר ודאות משתק: צריך או לא צריך חיסון ייעודי?

נוסיף לכך שבינתיים, הווירוסים מדביקים אחוזים ניכרים מהאוכלוסייה, כך שהחיסון החדש צריך להראות יעילות עודפת לא רק על נוגדני מחוסנים בחיסונים המקוריים, אלא גם על נוגדני מחוסנים שהם גם מחלימים. אם לא תהיה לו עדיפות כזאת, הרי שלא יהיה צפוי ביקוש גבוה לחיסון נוסף בקרב המחלימים, שחלקם באוכלוסייה הולך ועולה.

התנאים האלה הפכו את הפיתוח של חיסון נגד אומיקרון BA.1 לכמעט לא כלכלי, אבל בינתיים המשיכה התמותה והתחלואה הקשה גם של מחוסנים בשלושה חיסונים מקוריים. בישראל, וגם במדינות אחרות, כמחצית מהתמותה מקורונה התרחשה בגל האומיקרון. אחרי שכבר היו חיסונים.

חיסון ייעודי היה יכול להציל רבים מהמתים ומהחולים קשה. מבחינתם, הממשלות שלהם אכזבו אותם בכך שלא יצרו תמריץ מספיק לחברות החיסונים לפתח חיסון כזה.

דברים קצת השתנו עם הגעת BA.5. הווריאנט הזה עוקף את שלוש וארבע מנות החיסון הקיים וגם את נוגדני המחלימים. אמנם מי שמחוסן ומי שמחלים (ובעיקר מי שגם וגם) מוגנים יותר מפני הדבקה ומפני תחלואה קשה, אבל ההגנה אינה מלאה. אם החיסון לא מגן על מי שבאמת צריך אותו, ולא מעניין את מי שממילא יעבור את המחלה בקלות, הרי שבעולם של BA.5 אין באמת שוק לחיסון המקורי. כך שגם לחברות החיסונים כבר כדאי לייצר את העדכון שלו.

סיבות של תגמול מיידי הן רק חלק מהשיקולים של חברות המפתחות חיסונים. גם מבחינת מוניטין לשנים הבאות והאמון הכללי של הציבור בקונספט של חיסונים, לא כדאי להן להיתפס כמי שמכרו לציבור חיסון לא מעודכן ולא כל כך מועיל.

אבל מי שרוצה חיסון נגד BA.5 בשבת היה צריך לטרוח ולהכין אותו בערב שבת. ומי ידע שדווקא הווריאנט הזה יפרוץ את ההגנות בכל העולם, ולא, למשל, BA.2.12.1 שעשה שמות בארה"ב? ומי יודע מתי יוחלף BA.5 בווריאנט הבא ומה יהיו מאפייניו? האם יהיה דומה מספיק לאומיקרון כדי שחיסון שפותח עד כה יהיה רלוונטי? אולי יהיה זה וראינט כה קל שלא ידרש חיסון. או אולי להיפך, אולי הוא יעקוף את החיסון כל כך טוב ויהיה יותר קטלני, והשוק כולו ירוץ לקבל חיסון ייעודי, ומי שיקדים לייצרו יזכה בכל הקופה? אין לדעת, והאי-ודאות משתקת את החברות.

המתחרות שנושפות בעורף של פייזר ומודרנה

אם פייזר ומודרנה יקפאו במקום, אולי מישהו אחר יעקוף אותן. חברת נובהווקס כבר נכנסה בסוף מאי לניסוי עם חיסון ייעודי לאומיקרון (על בסיס BA.1). זהו חיסון מבוסס חלבון, שיוצע כבוסטר למי שכבר חוסנו בחיסוני ה-RNA של פייזר ומודרנה. לחיסון של נובהווקס, בהנחה שייפתרו בעיות הייצור, שכרגע מונעות את אישורו על ידי ה-FDA, עשויים להיות יתרונות הנובעים מעצם היותו חלבון. כרגע אנחנו עדיין לא יודעים אם החיסונים הקיימים מגינים פחות טוב מפני הווריאנטים החדשים רק בגלל השינוי בווריאנט או גם משום שיעילותם דועכת עם הזמן. ייתכן שחיסונים מבוססי חלבון ידעכו לאט יותר מחיסונים מבוססי RNA, ואז יהיה בהם ערך גם אם ההתאמה שלהם לווריאנטים תהיה איטית יותר.

 ד''ר רוברט קאליף, ראש ה־FDA / צילום: Reuters, EyePress News

אולם המקרה של נובהווקס גם מדגים את הקושי בפיתוח חיסונים ייעודיים. אף שהחברה מתכננת ניסוי יחסית קטן בתחום חיסוני הקורונה, של כ-1,000 נבדקים בלבד, היא צופה שהתוצאות יגיעו רק לקראת סוף 2022. הכול יכול לקרות עד אז מבחינת וריאנטים, ומבחינת כניסת חברות חדשות לשוק.

עוד מתחרות שפתאום חזרו למשחק הן סאנופי ו-GSK. סאנופי מפתחת את החיסון מבוסס החלבון ו-GSK מוסיפה אדג'ובנט, חומר שנועד לשפר את יעילות החיסון על ידי הפעלת מערכת החיסון בזמן הזריקה. לפני יומיים הן הודיעו כי למרות שהחיסון שלהן פותח נגד הווריאנטים ווהאן ובטא, הוא עובד לא רע נגד אומיקרון, גם באנשים שכבר נדבקו בקורונה בעבר. לא נראה כי החיסון הזה נבדק ספציפית מול וריאנט BA.5, ובכל מקרה, על החברות עוד לקבל אישור ראשוני של ה-FDA לכך שהחיסון הזה בטוח. אבל בתחרות על הוריאנטים של 2023 והלאה, אלה מתחרות שיש להביא בחשבון.

ה-FDA יצטרך לקבל החלטות קשות

כשפייזר ומודרנה הביאו לשוק את החיסונים הראשונים שלהן, היעילות שלהם הייתה כל כך גבוהה, אפילו במניעת הדבקה, עד שהחיסונים (בשילוב עם צעדי הריחוק החברתי) ממש עצרו את המגפה. אין סיבה עקרונית לכך שהחיסונים הייעודיים לא יהיו יעילים באותה מידה - אם יתאימו בדיוק לווריאנט שמסתובב בעולם באותו רגע. במקרה כזה, גם יואט קצב ייצור הווריאנטים החדשים.

כרגע נראה שהדרך היחידה לאפשר כניסה לשוק של חיסונים שמותאמים לווריאנט הנוכחי היא לקצר מאוד את הניסויים הקליניים, או אפילו לאפשר לחברות להיכנס לשוק עם חיסונים מותאמי וריאנט בלי ניסויים קליניים בכלל. זה יכול לקרות אם ה-FDA ישתכנע שמדובר רק ב"עדכון גרסה", שאינו משפיע בצורה משמעותית על הבטיחות של החיסון. זה המצב למשל לגבי חיסוני שפעת, שבהם הזן מתעדכן ללא ניסוי קליני נוסף.

צעד כזה הוא סיכון, ועם זאת אנשים מתים עדיין מקורונה. בישראל הקצב כרגע הוא ארבעה נפטרים ביום. זה לא סיכון. זה אסון שכבר מתרחש.

לציבור נמאס להתחסן

אחד האתגרים העומדים היום בפני חברה שמעוניינת להכניס לשוק חיסון חדש הוא "העייפות החיסונית" של הציבור. כמה חיסונים עוד מצפים מאיתנו לקחת? אחד לכל וריאנט? והאם באמת מישהו יכול להבטיח לנו שלא נחלה שוב ושוב גם אחרי שהתחסנו? ככל שהווריאנטים יותר קלים (לפחות עבור מי שכבר התחסנו) והחיסון פחות מתאים, כך באמת קשה לציבור הרחב למצוא סיבות להתחסן שוב. אם החיסון יהיה יעיל מאוד, ייתכן ומלאכת השכנוע תהיה קלה יותר. ועדיין לא ברור אם אפשר להגיע לחלקים מספיק נרחבים מהאוכלוסייה כדי ליצור הגנת עדר נגד הווריאניטים החדשים בעזרתו של החיסון.

לכן המיקוד של החברות הוא כרגע הגנה על קבוצות הסיכון. אם אפשר לדאוג כי אלה יידבקו פחות ולא יחלו קשה, הרי שהחיסון ממלא את תפקידו. אבל לשם כך, החיסון צריך באמת להגן על מי שנוטל אותו. הפחתה סטטיסטית של הסיכון כבר לא נותנת אותה תמורה כשהרוב לא מתחסנים.

תרסיס לאף וחיסון בבליעה: החברות שמפתחות חיסונים מסוג אחר

אחת התקוות הגדולות לעתיד ההתמודדות עם המגפה היא חיסון הניתן דרך האף. מלבד היותו צורת מתן נעימה יותר, חיסון דרך האף אולי - זאת יש להוכיח - מגן טוב יותר מפני הדבקה. חיסונים תוך-אפיים הם פשוטים יותר לשינוע וזולים יותר לייצור. בנוסף, ייתכן שיהיה קל יותר לשכנע את הציבור לקבל תרסיס לאף לעתים קרובות יותר ממתן זריקה. התחושה היא פולשנית פחות.

אז איפה הוא החיסון התוך-אפי? כ-12 קבוצות מחקר בעולם כבר החלו לפתח אותו, וכמה חברות כבר החלו בניסויים קליניים. הניסויים המתקדמים ביותר הם דווקא של שתי חברות הודיות (אחת בשיתוף עם חברה אמריקאית), וחברה סינית אחת. נראה שהפיתוח של המוצרים הללו בהודו ובסין התקדם בתקופה שבה בארה"ב ובאירופה התקוות נתלו בחיסון המוזרק.

מוצר נוסף שנמצא בפיתוח הוא חיסון בבליעה. בתחום הזה יש נציגה ישראלית, חברת אורמד, שהקימה עם חברת פרמס ביוטק ההודית את OraVax. "חלבון הספייק הוא אמצעי הקשר בין הווירוס לגוף. זו הסיבה שבגללה כל החיסונים מנסים לחסום את חלבון הספייק דווקא, וזו גם הסיבה שהוא כל הזמן משתנה. שינוי בו הופך את הווירוס למידבק יותר, והיום שינוי בו גם מאפשר לווירוס לעקוף את החיסונים, וגם את נוגדני המחלימים", אומר פרהבודהה קונדו, מנכ"ל ומייסד חברת פרמס ביוטק.

לכן החיסון שפיתחה OraVax כולל עוד שני חלקים מהווירוס: חלק בשם M וחלק בשם E. "להוסיף את החלקים הללו לחיסון - זה לא ישפיע על האופן שבו הווירוס נקשר לתאים, אבל אחרי שהוא נקשר, הוא יוצר נזקים בדרכים נוספות. חלק E מעורר כנראה את סערת הציטוקינים המסוכנת, וחלק M מחורר מעין חורים בתאים. אז החיסון שלנו ימנע הדבקה באמצעות יצירת נוגדנים נגד הספייק, אבל גם ייצור נוגדנים שיחסמו את הפעילות הזו של הווירוס, ולכן גם הדבקה עוקפת חיסון".

בניסוי שערכה החברה באוגרים, היא הראתה שגם אם נותנים להם מנה עצומה של הווירוס, שעוקפת את היכולת של החיסון למנוע הדבקה, האוגרים מתאוששים מהמחלה ונפטרים מן הווירוס בתוך שלושה ימים. זאת ועוד, החיסון הפחית מאוד את היכולת של הווירוס לעבור מהחיות המחוסנות לחיות אחרות.

אורמד פיתחה את הרכיב בטכנולוגיה המאפשר לקחת את החיסון בבליעה. זו צורת מתן שיכולה להיות נעימה יותר, והחברות גם מאמינות שחיסוניות בריריות המעי תשפיע על ריריות האף והפה, משום שמערכות החיסון האלה קשורות. כך התקווה היא לקבל במקרה הזו תגובה של מניעת הידבקות ומניעת הדבקה של אחרים, כמו בחיסון תוך אפי.

המוצר היום נמצא בשלב I של הניסויים בדרום אפריקה.

מדוע בפייזר ובמודרנה לא חושבים לשים חלקי M ו-E בחיסון המעודכן שלהן?
"זה וירוס חדש ואנחנו רק עכשיו מבינים עד כמה הוא עובר מוטציות. אולי הם קצת חוששים לעשות משהו שהוא מאוד שונה ממה שכבר עשו והצליח. אבל רוב הגורמים שמפתחים את הדורות הבאים של החיסון רוצים לכלול בו לפחות שני חלקים מן הווירוס".

ציינת שני מנגנונים שבהם החיסון שלך יכול למנוע הדבקה של אחרים. זה יהיה משמעותי רק אם רבים יתחסנו. אולי כך נשיג בכל זאת חיסוניות עדר, וגם נפחית את הקצב שבו נוצרות מוטציות חדשות.
"כן, זה אפשרי, ולצערי זה כרגע לא הסנטימנט הציבורי".

התחרות על החיסון הייעודי: השחקניות שעשויות לעקוף את פייזר ומודרנה

■ נובהווקס

נכנסה בסוף מאי לניסוי עם חיסון ייעודי לאומיקרון, מבוסס חלבון, שיוצע כבוסטר למי שכבר חוסנו בחיסוני ה-RNA של פייזר ומודרנה

■ סאנופי ו-GSK

סאנופי מפתחת חיסון מבוסס חלבון ו-GSK מוסיפה אדג'ובנט, חומר שנועד לשפר את יעילותו על ידי הפעלת מערכת החיסון בזמן הזריקה. הן כבר הודיעו שהחיסון עובד לא רע נגד אומיקרון, גם באנשים שכבר נדבקו בקורונה בעבר