מדוע גנים קופצים ממקום למקום ואיך זה קשור לדמיון בין בני אדם ותמנונים

בעולם המדע יש הסכמה די רחבה שתמנונים הם יצורים חכמים מאוד. הם פותרים מבוכים, מזהים פרצופים, משתמשים בלוגיקה כדי לפתור בעיות, ואלה רק חלק מהיכולות שלהם. אבל איך הם הפכו לחכמים כאלה?

מחקר חדש, שנעשה על ידי חוקרים מנפולי שבאיטליה ופורסם במגזין BMC Biology, העלה את הסברה שיש מאפיין משותף לתמנונים ולבני אדם שגורם להם להציג אינטליגנציה גבוהה בהשוואה לשאר המינים: פעילות נרחבת של גנים קופצים במוח.

למה הכוונה ב"גנים קופצים"? מתברר שיש מקטעים בגנום שלנו שמחליטים פתאום להחליף מקום, והם משנים בכך את תפקוד התאים שלנו.

45% מהגנום שלנו מורכב מגנים שקפצו מתישהו לאורך האבולוציה. רובם אינם פעילים רוב הזמן, אבל חלק קטן מהם קופץ מעת לעת, ובהחלט ייתכן שקפץ לכם גן בעודכם קוראים את המשפט הזה. אצל בני אדם ותמנונים, אפשר למצוא פעילות רבה יותר מאשר במינים אחרים של הגנים הללו באזורים הנחשבים חשובים ללמידה.

האם התופעה הזאת היא הדבר שמאפשר לנו ללמוד? המחקר לא עונה על השאלה הזאת, והשאלה עצמה ממחישה כמה מעט אנחנו יודעים על הגנים הקופצים.

אנחנו רגילים לחשוב על הגנום כעל ספר ההוראות הבסיסי למי שאנחנו, ופתאום אנחנו מגלים שהוא משתנה כל הזמן. מה זה אומר על תורת האבולוציה ועל ההבדלים בינינו לבין חיות אחרות? ואיך הגנים האלה קשורים להתפתחות סרטן או אוטיזם?

הפתעה: הגנום הוא דינמי

"אנחנו רגילים לחשוב על גנטיקה כמשהו קבוע שמשתנה לאט", אומר פרופ' אסף בסטר, ראש המעבדה לחקר בקרה גנטית בפקולטה לביולוגיה בטכניון, "והשוס הוא שהגנום הוא דינמי. אנחנו רגילים לחשוב על מה שקיבלנו מאבא ואמא כעל מה שמבדיל אותנו מאחרים, ושהאבולוציה היא רק תהליך בין-דורי, אבל הגנים הקופצים מאפשרים לנו להמשיך להשתנות במהלך חיינו, או לפחות תאים מסוימים שלנו משתנים.

"הגנים הקופצים יוצרים שכבה נוספת של שונות בין-אישית, וגם שונות בין בעלי חיים. לדוגמה, הם אחד ההבדלים בין הגנום של בני אדם לגנום של שמרים, שמבחינות רבות אחרות אנחנו די דומים להם גנטית. אז אולי דווקא הגנים הקופצים הם גורמים לכל הדברים שהופכים אותנו לכל כך הרבה יותר מעניינים משמר, בעיני רוב מי שהוא לא חוקר שמרים?"

חלק מהתשובות כבר מתחילות להתגלות, ובזכות ההתפתחות האדירה בריצוף הגנום, חלקן עומד כנראה להתגלות בקרוב מאוד.

 פרופ' חליל קשקוש / צילום: תמונה פרטית

ה"משוגעת" שבסוף זכתה בנובל

פרופ' חליל קשקוש, מהמחלקה למדעי החיים באוניברסיטת בן גוריון, מבקש להבהיר: "ההיסטוריה של הגנים הקופצים צמודה לשם אחד: ברברה מקלינטוק, חוקרת אמריקאית שפרסמה את התגלית הראשונה שלה בשנות ה-40 של המאה ה-20, עוד לפני שווטסון וקירק בכלל פענחו את מבנה ה-DNA. וכמובן שאף אחד לא האמין לה".

"היא חקרה כרומוזומים תחת מיקרוסקופ. זה הגודל שהיה אפשר לראות אז, והיא ראתה שכאשר אחד הכרומוזומים בסוג מסוים של תירס שבור, הוא נותן לתא גוון צהוב, וכשהוא שלם הוא נותן לו גוון חום.

 החוקרת האמריקאית ברברה קלינטוק / צילום: Smithsonian Institution/Science Service; Restored by Adam Cuerden,

"אולי ראית את התמונה של הקלח המנומר, שהעניק לה לבסוף את פרס נובל. חלק מהגרעינים בקלח התירס צהובים, חלקם חומים ווחלקם מנומרים - צהובים עם כתמים חומים. היא הסתכלה על הקלח הזה ואמרה 'אם הייתה שבירה של הכרומוזומים האלה בשלב העוברי של התירס, הוא היה חייב להיות צהוב בלבד. כנראה שבמקום נזק פרמננטי, משהו משתק את הגנים האלה באופן זמני, וכשאותו משהו מחליט לצאת מחלק מהתאים, בזמן התפתחות הגרגר, אזורים אלה חוזרים להיות חומים".

מקלינטוק ייחסה את התופעה הזאת לגנים קופצים וכונתה "משוגעת" וזכתה לבוז מהממסד המדעי. "בשנות ה-70", אומר קשקוש, "חוקרי חיידקים מצאו מקרים שבהם היה נראה ש-RNA שמשעתק גן מסוים הוא ארוך מן הרגיל, כאילו הגן פתאום התארך. אבל הם לא רצו לומר שזה קרה בגלל גן קופץ - הרי אין דבר כזה! ומקלינטוק הייתה מגיעה לכנסים, קוראת מהקהל 'זה גן קופץ', והם היו מתווכחים איתה. עד שהצליחו לבסוף לבודד את האלמנטים הללו בתוך הגנום, וב-1984 היא קיבלה פרס נובל".

מאז, אומר קשקוש, המחקר של גנים קופצים, הנקראים גם טרנספוזונים, נמצא בפריחה.

אבל גם היום יש מריבה, אם כי כנראה קצת יותר מנומסת: צד אחד טוען שלגנים הקופצים אין תפקיד. אולי קיבלנו אותם מאיזה וירוס, והגוף בעיקר מנסה לדכא אותם רוב הזמן. הבעיות מתחילות כשהוא לא מצליח לעשות זאת. צד אחר סבור שאם הגנים האלה היו מיותרים, כבר היינו משילים אותם בתהליך האבולוציוני.

אולי זה בכלל ג'אנק

פרופ' צחי פלפל, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן, הוא מתומכי תיאוריית הג'אנק. "אם נחשוב על הגנום של כל יצור או צמח כספר הוראות לגוף, הרי שיש לנו רק מילה בכל עמוד, שכתובה בשפה מוכרת". המילה הכתובה בשפה המוכרת היא גנים שמקודדים חלבונים. אנחנו מבינים כלל לא רע איך הגנים הללו משועתקים ל-RNA, איך ה-RNA מקודד חלבון, ומה הפעולה של החלבונים בגוף.

 פרופ' צחי פלפל / צילום: מכון ויצמן

"יש אולי עוד מילה בכל עמוד, שכתובה בשפה נוספת אבל כזו שאנחנו מזהים ולא מבינים. אלה גנים שמקודדים RNA שלא מקודד חלבון, אלא כנראה משמש לבקרה של גנים אחרים, בתנאים שונים. אם שאלנו את עצמנו איך תא עור נבדל כל כך מתא כליה כאשר בפועל שניהם מכילים אותו גנום, אותו ספר הוראות, התשובה היא שגורמים שונים, וביניהם אותו RNA לא מקודד, אומרים להם מתי עליהם להתבטא וכיצד לעשות זאת.

"ואז יש עוד עמוד שלם של ג'יבריש, בשפה שאנחנו לא מבינים, ואנחנו אפילו לא בטוחים שזו שפה".

כשהגנום רוצף, הופתעו החוקרים לראות את הדמיון בין הגנים המקודדים של יצורים שונים. "לנו יש רק מעט יותר מ-20 אלף גנים מקודדים, בעוד שלסוג מסוים של תולעת בגודל מילימטר יש 19 אלף, והרבה מהם משותפים ודומים", אומר פלפל. לצמחים יכולים להיות 40 אלף גנים. כלומר, אם אנחנו מניחים שבני אדם אינטליגנטים יותר מצמחים, זה לא משום שיש לנו יותר גנים מקודדים".

עם זאת, מבהיר פלפל, "ככל שיצור הוא יותר מורכב, הגנום נעשה גדול יותר באופן דרמטי. יש לנו רק פי 4 יותר גנים מקודדים מחיידק אי. קולי, אבל גנום גדול פי 1,000 וגם הרבה יותר גנים לא מקודדים. מפתה לחשוב שהעלייה במורכבות היא בגלל האזורים בגנום שאין בהם גנים מקודדים. יש כל מיני אפשרויות ותיאוריות. אולי גם האזורים הללו נותנים הוראות לאזורים אחרים מתי לפעול ואיך לפעול. אולי הם אחראים לאופן שבו הגנום עצמו מקבל את המבנה התלת-ממדי שלו. מאוד חשוב שהגנום ידע איך להרכיב את עצמו וגם זה כתוב בשפת הגנים שלו. אבל גם כשמביאים בחשבון את החלקים שמיוחסים להם התפקידים הללו, עדיין עשרות אחוזים מהגנום אינם מוסברים".

אך גם אם פלפל מסכים שכנראה חלק מהג'יבריש הוא שפה חשובה ומשמעותית שעדיין לא הבנו, הוא עדיין סבור שחלקו הגדול הוא "זבל". "ישנה אמירה, 'לא יכול להיות DNA מיותר. וזו אמירה כמעט דתית", הוא אומר. "יש המון אינדיקציות לכך שזה כן יכול להיות. למשל, ההבדלים הגדולים כל כך בגנים האלה בין בעלי חיים שונים. אם תכונה היא חשובה, היא נוטה להשתמר בין מין למין.

"הטענה השנייה קשורה למאמץ שהגנום משקיע כדי לדכא אותם. לגוף יש סוגים שונים של מנגנוני בקרה לגנים. אנחנו רואים שאותם גנים קופצים הם כמעט תמיד לא פעילים מלכתחילה או שהם מושתקים כך שלא יוכלו להיות פעילים. נראה שהתפקוד התקין של הגוף דורש שהם לא יהיו פעילים".

אז מדוע הם שם?
"חלק אולי פשוט תקוע שם כי עלות השימור שלו נמוכה מעלות המיון והזריקה שלו. חלק אחר אולי הוא סוג של "גן אנוכי". אני רואה בחתיכות ה-DNA האלה גורמים שדואגים לעצמם, הם לא שם בשבילנו. הם שם כדי שיהיה עוד מהם. הם נכנסים לגנים שלנו ומתחילים להרבות את עצמם. לדוגמה, יש לנו בגנום מיליון עותקים מאחד מסוגי החתיכות האלה, אבל אנחנו לא רואים בפעילות שלה שום דבר שאנחנו מזהים בתור 'עצמנו'".

כאילו יש בגנום שלנו שני יצורים.
"כן. אחד מהם בונה ומתפעל את הגוף שלנו. אחד מהם סתם רוצה להתרבות, ויש קונפליקט ביניהם".

ואולי זה מנגנון הישרדות מוצלח

קשקוש דוגל בדיוק בגישה ההפוכה. "טרנספוזונים נמצאים בכל האורגניזמים שנחקרו, מחיידקים ועד בני אדם, והם חלק עצום מהגנום. נכון שנראה שהגוף מתאמץ מאוד לשתק אותם, ולכן אחת התיאוריות היא שמדובר ב-DNA פולש, פרזיטי. אולי הם היו פעם וירוסים. באמת הם נראים כמו וירוסים ואפילו יש דמיון בין HIV לבין אחד הטרנספוזונים בגנום שלנו.

"אבל אני מאמין שהאבולוציה לא משמרת את מה שלא טוב לה. כדי להשתיק גנים כל היום, דרושה המון אנרגיה. לעומת זאת, לעשות 'דליט' לגן, זה משהו שהאבולוציה עושה כל הזמן, די בקלות, והמחיקה נשמרת אם אין בה נזק".

קשקוש הראה באחד המחקרים המשמעותיים שלו, שכאשר מכפילים גנום של חיטה ונותנים לו אחר כך לערוך את עצמו (דבר שאפשר לעשות בצמחים מסוימים אך לא בבעלי חיים), הוא לא מסלק את כל הגנים הקופצים שלו, אלא חלקם דווקא באים יותר לידי ביטוי. "יצרנו בעצם מין צמח חדש, ונראה שהביטוי של הגנים הקופצים דווקא יכול לעזור למין החדש הזה להתקיים ולהתייצב".

ההשערה שבה דוגל קשקוש היא שמנגנון הקפיצה הוא מנגנון שהגוף משמר כדי שיוכל לעשות התאמות גנטיות בעת הצורך. "זה עוד מנגנון בקרה שבו הגן יכול להתאים את עצמו לסביבה".

הוא מוסיף השערה, שלפיה בעתות מצוקה גדולות, כשיש סיכון להישרדות של המין, הגוף עושה "פריש מיש" לגנים שלו, כדי להגדיל את סיכוייו לשרוד. כך יכולות להתרחש קפיצות באבולוציה, שלא ניתן להסבירן אם מביאים בחשבון התפתחות הדרגתית, מוטציה אחרי מוטציה. "כדי לייצר גן חדש עם פעילות חדשה, הרבה יותר קל לקחת גן קיים, להכפיל אותו ואז לשנות אותו מאשר לייצר אותו מחדש", אומר קשקוש.

בסטר מסכים עם הגישה הזאת. "יש עדויות לכך שהגנים הללו מאפשרים מגוון שיוצר שונות, למשל בין תאי מוח, ואפשר לחשוב על מנגנון שבו השונות הזאת יוצרת מוח הרבה יותר מתוחכם".

בסופו של דבר, גם פלפל מוכן לקבל את העובדה שלעתים רחוקות יש בגנים האלה תועלת. "אנחנו קוראים לזה אפקט עוץ לי גוץ לי. קורה שהגוף טווה את הקש הזה לזהב. "מדי פעם הגן הקופץ נכנס לתוך גן מקודד ותורם אלמנט חדש, נותן לגן מקודד הוראות חדשות. ואפילו ראינו מקרה שבו מנגנון כזה יכול לעזור למנוע סרטן".

פלפל מציין עבודה נוספת של פרופ' איתי ינאי מאוניברסיטת תל אביב, ששאלה כיצד בני אדם איבדו את הזנב שלהם (מה שאיפשר להם ללכת על שתיים). "מתברר שגן קופץ כזה עבר אירוע של השתקה בבני אדם. אם משתיקים אותו היום בעכברים, נולדים עכברים בלי זנב".

אז היית יכול תיאורטית ליצור בני אדם עם זנב על ידי ביטול ההשתקה?
"זו שאלה מעניינת".

הקשר להתפתחות סרטן ואוטיזם

במהלך חיים תקין, רוב מקרי הקפיצה של גנים הם כנראה אירוע לא חיובי. רוב הזמן הם הרי מושתקים, ומתי הם עלולים לקפוץ? כשהגוף חלש, כשהמשאבים שלו דרושים במקום אחר, אומר קשקוש. "נניח במצבים של זיהום, קרינת UV, פציעה, ובצמחים - בעקבות יובש או חום. כשמתפתח סרטן, הבקרה על הטרנספוזונים יורדת במידה משמעותית". נמצא שהם מעורבים במגוון מחלות התפתחותיות וניווניות, וגם בתהליכי הזדקנות. "יש פעילות רבה יותר שלהם באוטיזם, בפרקינסון, באלצהיימר".

אבל קשקוש מדגיש כי השאלה היא לא "מי נולד עם גן קופץ", אלא אצל מי הגן שקופץ עכשיו נשלט או לא נשלט, מתבטא או לא מתבטא.

נראה שהמוח הוא אזור רגיש במיוחד לפעילות הגנים הללו, כלומר הם משועתקים ל-RNA במוח יותר מאשר ברקמות אחרות, וזה בעצם מה שעלה גם במחקר התמנונים. "אז מדוע יש להם פעילות רבה יותר במוח? זו הספקולציה. אנחנו עדיים לא יודעים".

איך הגנים קופצים?

שני מנגנונים מאפשרים לגנים לקפוץ, אומר פרופ' צחי פלפל, מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית במכון ויצמן. במנגנון אחד, ה-DNA של הגן הקופץ משעתק את עצמו ל-RNA, שעובר אחת כך תהליך של שעתוק הפוך וחוזר להיות DNA, ואז יש לנו חתיכה קטנה של DNA שמרחפת לה בתוך התא ומוצאת לעצמה מקום חדש בגנום.

במנגנון השני, ה-DNA לא עובר דרך RNA אלא פשוט מכפיל את עצמו ונכנס למקום חדש, או גוזר את עצמו ממקום אחד לאחר. חלק מהגנים הקופצים מכילים גם רכיבים שכן מקודדים לחלבונים, שיודעים "לגזור" להם מקום חדש להיכנס אליו בתוך הגנום. חלקם אינם מכילים רכיבים כאלה, אבל מתבססים על עזרה מגנים קופצים אחרים, ומשתמשים בחלבונים "גוזרים" שיוצרו על ידם.

זה קורה בתהליך ההיווצרות של עובר חדש או בתאים של אדם חי?
פלפל: "גם וגם. אם זה קורה בתא הזרע או בתא הביצית, אז מעכשיו כל הדורות הבאים יאופיינו בהבדל הזה, ואכן אנחנו רואים שהמון מהגנום שלנו ככל הנראה נוצר כך. אנחנו רואים חלקי DNA שאנחנו יודעים שהם מסוגלים לקפוץ או שנראה שפעם היו מסוגלים לקפוץ, ואנחנו חושבים שכך זה קרה".

קשקוש: "רוב הגנים שקפצו באבולוציה לא קופצים עכשיו. לפעמים אנחנו רואים שהם צברו לאורך הדורות המון מוטציות. אפשר לתארך היום בערך מתי גן קפץ לראשונה, לפי מספר המוטציות שלו. ובשלב מסוים, המוטציות פגעו ביכולת שלהם לקפוץ".

אבל חלק מהגנים כן יודעים לקפוץ גם היום, וקופצים בתאים של כולנו ברגעים אלה ממש. "הרעיון שכל התאים שלנו זהים הוא רעיון שננטש", אומר בסטר. "בכל תא בגוף שלנו יש הבדלים גנטיים מהתאים שסביבו. אמנם רב הדמיון על השוני, אבל כל תא הוא למעשה בעל DNA יחיד ומיוחד".