שינויי המדיניות ב־FDA מבלבלים את חברות הביומד הישראליות. מה הן עושות לא נכון?

בשנים האחרונות, מינהל המזון והתרופות בארה"ב (FDA) מאשר מוצרים למחלות מסוימות במסלולים מהירים מאוד, אבל ייתכן שהמדיניות הזאת לא תימשך לאורך זמן. נהוג לדבר בשוק על תנועת מטוטלת: ה־FDA מקל באישורים עד שהוא נתקל בביקורת חריפה, ואז מקשיח עמדות, עד שנתקל בביקורת חריפה מהצד השני.

תנועת המטוטלת האחרונה החלה בתחילת שנות ה-2000, כאשר התברר שמשכך כאבים שרשמה חברת מרק מגביר את הסיכון להתקפי לב. לאחר שנמצאו פגמים באופן אישור התרופה, ה־FDA הקשיח את התנאים לקבלת אישור. אולם לאחר שקצב אישורי התרופות הואט באופן שחנק את תעשיית הביומד, ובאירופה החלו להיות זמינות תרופות מועילות שלא אושרו בארה"ב, נמתחה על ה־FDA ביקורת חריפה מהכיוון השני והחלו להתפתח מסלולי אישור מהירים.

לאחרונה, שוב הוטחה ביקורת חריפה, שוב מהכיוון הנגדי, על אישור התרופה לאלצהיימר אדוהלם של ביוג'ן. השוק עצמו דחה לבסוף את המוצר הזה מאחר שלא היה מידע שהוכיח באופן ברור את יעילותו. ייתכן שהביקורת הזאת תסיט שוב את המטוטלת לעבר מדיניות קשוחה יותר. יו"ר ה־FDA רוברט קאליף, שמשלים בימים אלה חצי שנה בתפקיד, כבר הודיע שיפחית את מספר הניסויים בתרופות לסרטן שניתן לבצע ללא קבוצת ביקורת.

ב־2016 חוקק חוק ה־21st century cures act שהגדיר כמה שינויים בתהליכי רישום המוצרים הרפואיים, ואחד החשובים שבהם הוא הדרישה להמשיך לאסוף מידע על המוצר גם אחרי האישור, ובמוצרים למחלות שאין להן פתרון - המרה של חלק מהדרישות לניסויים לפני האישור בניסויי מעקב אחרי תוצאות בעולם האמיתי אחרי האישור.

קאליף תומך נלהב בגישה הזאת. בפאנל ציבורי שנערך לאחרונה הוא אמר: "האם אנחנו באמת מבינים מהו המינון האופטימלי של תרופה? איך לשלב בין אפשרויות? אנחנו מאוד גרועים ביצירת המידע הזה". הוא נתן כדוגמה את ישראל ואת המעקב אחרי יעילות חיסון הקורונה הרביעי. "לנו פשוט לא היה המידע הזה", אמר. "אנחנו חייבים להשתפר".

מאשרים, ואז אוספים עוד מידע

אבל הגישה הזאת נמצאת גם תחת מתקפה מסוימת. תחקיר של תחנת הרדיו העצמאית NPR הראה שבשנים האחרונות ה־FDA נותן אישורים רבים יותר בתנאי שהחברות יבצעו מחקרים פוסט־שיווקיים, אבל לפעמים החברות מתעכבות בניסויים הללו. כ־42% מהניסויים הדרושים התחילו אחרי יותר משנה שבה התרופה שווקה באין מפריע, לפי התחקיר.

  

מי שמכירה מקרוב את ה־FDA ויכולה להבין את הדינמיקה שמתרחשת בין כותליו היא סוזן אלפרט, ד"ר לביוכימיה שעשתה הסבה לרפואה והתמחתה במחלות זיהומיות. הרקע המשולב הזה הוביל אותה לתפקידים בכירים בגוף שמאשר תרופות. בין היתר, היא שימשה ראש המשרד להערכת מכשירים רפואיים חדשים. לאחר שעזבה את ה־FDA, שימשה בתפקידים של ניהול רגולציה בחברות הענק מדטרוניק ו־Bard.

כיום, אלפרט היא חברת הנהלה ב"יוזמה לשינוי הניסוי הקליני", הפועלת בשיתוף עם ה־FDA כדי להאיץ ולשפר את תהליכי האישור למוצרים רפואיים. במקביל, היא מכהנת כיועצת הרגולטורית של הקרנות אלמדה וונצ'רס וליונבירד, ושל חברות ישראליות נוספות.

לאחרונה, היא הצטרפה כיועצת רגולטורית לאקסלרטור של לאומית שירותי בריאות, Leumit WeCcelerate, המוקם במסגרת חטיבת הטכנולוגיה והחדשנות של לאומית, Leumit Start. האקסלרטור המוקם בשיתוף עם חברת האקסלרטורים WeCcelerate, נועד ליוזמות מעולמות הבריאות, עם דגש על בריאות דיגיטלית. לאומית תספק לסטארט־אפים מידע קליני, גישה לרופאים מומחים, ליווי רגולטורי, עזרה בתכנון וביצוע ניסויים קליניים ופיילוטים להטמעה של המוצרים המובילים.

מנסים להגביר את השקיפות

לדעתך המטוטלת חוזרת?
"אני חושבת שמה שנראה כעת הוא לאו דווקא פחות אישורים, אך כן הסברים יותר מפורטים של ה־FDA לגבי מה אישרו ואיפה נתנו הקלות. אסור ל־FDA לדבר על מוצרים שלא אושרו, כי זו נחשבת פגיעה בסודיות המידע של החברות, אבל מותר לו לדבר על מה שאושר, וזו הזדמנות להיות יותר שקופים".

נמתחה על ה־FDA ביקורת על אישור התרופה לאלצהיימר של ביוג'ן, אפילו בניגוד להמלצת הוועדה המייעצת שהוא עצמו כינס.
"אנשים לא תמיד מסכימים, היו מי שחשבו שהמוצר לא מוכן, וכמו בכל ארגון, יש מי שתפקידו לקבל בסופו של דבר את ההחלטה".

 סוזן אלפרט / צילום: תמונה פרטית

ואז הגיע ה־CMS, המבטח הממשלתי בארה"ב, וסירב לשלם על המוצר, כאילו קיצץ ל־FDA את הכנפיים.
"לא, לא. אלה שני ארגונים שעובדים בצורה אחרת לגמרי והצרכים שלהם שונים. זו לא הפעם הראשונה ולא האחרונה שמוצר שמאושר לא מקבל שיפוי, או לפחות לא באופן מיידי. לפעמים ה־CMS רוצה לראות רף אחר של תועלת".

האם לאישור החיסונים לקוביד19 תהיה השפעה על התפיסה של ה־FDA בעיני התעשייה?
"החברות ראו שכאשר ה־FDA רוצה להעביר חברות מסלול אישורים מלא אבל מהיר, הוא יכול. וזה לא משהו שהן ישכחו. ה־FDA עצמו הבין שכשהוא יודע מה הוא רוצה ומתקשר את זה בבירור ובמהירות, יש תוצאות. גם בתחום המכשור הרפואי לקורונה, ה־FDA פרסם בצורה מאוד ברורה איזה מידע הוא רוצה לראות כדי להגיד 'כן' למוצר, וכך אושרו מאות מוצרי במסלולי חירום".

שקיפות רבה יותר היא חדשות מצוינות לתעשיית הביומד הישראלית, שההתנהלות שלה מול ה־FDA היא לפעמים מאתגרת. מה הטעויות ואיך מומלץ להתנהל? לאלפרט יש כמה עצות, במיוחד לחברות צעירות.

לתעד את הפיתוח מהיום הראשון

"אחד הדברים העיקריים שחברות צעירות צריכות לדעת הוא שצריך לחשוב על הרגולטור כבר בתחילת הדרך ולא רק מהיום שבו המוצר מוכן לניסויים הקליניים. אחת הטעויות שחברות עושות היא שהן לא מתעדות את תהליך הפיתוח, תיעוד שה־FDA ורשויות הרגולציה האחרות רוצות לראות לפני שהן מאשרות ניסוי בבני אדם. התיעוד הזה חשוב אפילו לחוקר האקדמי או לממציא שעובד לבדו. הם צריכים את התיעוד הזה גם כדי להצליח במכירת זכויות פיתוח המוצר הלאה".

אלפרט ממליצה גם להתחיל ניסוי בבעלי חיים מוקדם יחסית. "ניסויי החיות אורכים הרבה מאוד זמן. לפעמים משיגים את הוכחת היעילות בחיה דווקא מהר יחסית, אבל הרגולציה דורשת לראות את ההשפעה של המוצר בבעלי החיים לאורך זמן רב, לפני שניתן להתחיל לבחון את המוצר בבני אדם".

ל־FDA יש כמה מסלולי אישור של מוצרים. המסלול למכשירים חדשים מאוד או פולשניים הוא PMA, ואילו מוצרים דומים למוצרים קיימים או מוצרים עם סיכון נמוך יכולים להירשם במגוון מסלולים מסוג 510k.

אלפרט מסבירה: "PMA הוא יותר יקר וארוך, אבל הוא אישור של ממש, כלומר ה־FDA בוחן את תוצאות הניסוי שלכם ואת תהליכי הפיתוח ומאשר שהכול עומד בדרישות. זה אומר שאתם מוגנים יותר מתביעות. 510k הוא לא אישור אלא יידוע. אתם מודיעים ל־FDA שמצאתם שהמוצר שלכם דומה מספיק למוצר קיים או שהוא אינו מסוכן, ולכן מתחילים לשווק אותו תחת המסלול הזה. ל־FDA יש אפשרות להתנגד להודעה, אך גם אם הוא ראה את ההגשה שלכם ולא התנגד, אסור לומר מבחינה חוקית שהמוצר 'אושר'".

בין שתי האפשרויות הללו, יש שטח אפור גדול. "יש כל מיני סוגים של 510k ולכל אחד יש דרישות אחרות", אומרת אלפרט. "אם עשית 510k אחד, אז עשית אחד. אל תחשבו שאם רשמתם מוצר במסלול הזה והדרך הייתה פשוטה או ברורה, כך זה יהיה גם בפעם הבאה".

אנגלית ורגולטורית הן לא אותה שפה

לא פעם נשמעות טענות מחברות ישראליות ואחרות שהתקשורת עם ה־FDA אינה ברורה, וכתוצאה מכך החברות מוצאות את עצמן מבצעות מטלות רבות לחינם (וממש לא בחינם). לדברי אלפרט, התקשורת דווקא מאוד ברורה, אם מבינים את השפה.

"הם מדברים רגולטורית, שזה כמו שפה זרה. עבור ישראלים, מדובר בעצם בשלוש שפות זרות: אנגלית, התרבות האמריקאית ושפת הרגולציה, שהיא לפעמים מאוד שונה מאנגלית. לפעמים הכוונה בה היא שונה לגמרי ממה שהיה ניתן לנחש לפי פירוש המילה".

התרבות האמריקאית מתבטאת, לדוגמה, בכך שה־FDA לא תמיד יאמר "לא" מראש. "הוא יגיד משהו כמו 'אתם יכולים לעשות את זה כך, אבל עדיף...", וצריך להבין שאם אכן תעשו זאת כך, אתם עלולים לקבל סירוב או דחייה או דרישה לניסוי נוסף. "חבל שתחטפו דחייה כזו ותצטרכו לגייס הון בשווי נמוך כדי להשלים בסופו של דבר את הניסוי שיכולתם לנחש מראש שאי־אפשר לחמוק ממנו", אומרת אלפרט.

איך אפשר לקבל תשובה חד־משמעית יותר? "אסור ל־FDA לענות על השאלה 'מה לעשות'. הוא רק יכול לומר 'כן' או 'טעון שיפור' על תוכנית שכבר הוצגה. ה־FDA מנחה את החברות מה לעשות באמצעות קווים מנחים המפורסמים לכלל הציבור.

"יש שאלות שיועצים מנוסים יודעים לשאול כדי לקבל תשובה ברורה. גם יש מסמך מיוחד שאפשר להגיש, בתשלום, עם בקשה לקבל מידע מסוים ואז מקבלים תשובה רשמית. ויש מקומות שבהן ההנחיה מאוד ברורה, ולא צריך את זה".

אלפרט מציינת שלפעמים ה־FDA משנה פתאום את דעתו או מקשיח עמדות, בלי שניתן לדבר הסבר משביע רצון, והחברות מרגישות מרומות. "זה יכול לקרות משום שהם ראו בעיה במוצר דומה, אבל אסור להם להגיד לך שום דבר על זה, כי זה סוד עסקי של חברה אחרת".