אישור מהיר, ניסוי כושל ולחצים פוליטיים: תרופה אחת מעמידה למבחן את ה-FDA

בתחילת העשור הקודם, אושרה לשיווק "על תנאי" התרופה מאקנה, במסגרת המסלול המהיר לאישור תרופות של ה־FDA. התרופה נועדה למנוע לידה מוקדמת אצל נשים שהיריון קודם שלהן הסתיים כך ונראה שההיריון הנוכחי שלהן בסיכון. לידה מוקדמת עלולה להוביל למות העובר או ללידה של פג, שעשויות להיות לה השלכות רפואיות מיידיות וארוכות טווח על הילוד, והיא כמובן כרוכה בעלויות גבוהות יותר למערכת הבריאות, כך שהאינטרס לאשר את התרופה במהירות היה ברור. אלא שבינתיים היא לא עמדה בתנאים שנקבעו לה במסגרת אותו מסלול מהיר, ועכשיו ה־FDA מתקשה להוריד אותה מהמדפים. לסיפור הזה עשויות להיות השלכות על מדיניות האישורים בעתיד.

● ענקיות הפארמה מאיימות: נשיק פחות תרופות בעקבות החוק להורדת מחירים
● בעל החיים שמחזיק את המפתח לאריכות ימים
● פיליפס יוצאת בגל פיטורים בעולם - וגם בישראל

מיתוג ואישור מחדש לתרופה ותיקה

גרסה מוקדמת של התרופה, ששמה הגנרי הוא hydroxyprogesterone acetate או OHPC, פותחה כבר ב־1953 על ידי חברת שרינג, ושווקה בארה"ב בשנות ה־50 של המאה הקודמת בהצלחה גדולה יחסית, למטרות שונות כמו טיפול בתסמונת קדם וסתית ושינוי מין. בשנת 1999, היא הוסרה מהמדפים על ידי חברת סקוויב שייצרה אז, בעקבות היקף מכירות נמוך. המוצר נשאר זמין כהכנה רוקחית גנרית (תרופה שרוקח מכין בבית המרקחת), במחיר נמוך. התרופה המקורית עדיין משווקת בכמה מדינות בעולם, ובישראל תרכובת דומה נמכרת תחת השם פרוגסטרון ריטארד.

ב־2003 ערך ה־NIH, מכון הבריאות הלאומי של ארה"ב, ניסוי קטן יחסית (463 נשים) משותף עם חברת KV Pharmaceutical, שהראה שהתרופה מונעת לידה מוקדמת. ניסוי המשך הראה שהתרופה גם בטיחותית באותה קבוצה. כך נרשמה מאקנה כתרופת יתום, וב־2011 אושרה לשיווק באישור שהותנה בניסוי אשרור נוסף, שאמור היה להסתיים ב־2018.

המיתוג מחדש והאישור מחדש של התרופה העלו באופן משמעותי את המחיר שלה לביטוח (תחילה פי 100 לעומת ההכנה הרוקחית, ובהמשך רק פי 50), אבל היא הפכה זמינה יותר לאוכלוסיה שנזקקה לה. בתחילה המשיכו בתי המרקחת להציע את התרופה כהכנה רוקחית במקביל לתרופה היקרה יותר, אך מאקנה כבשה את השוק הקטן שלה וההכנות הרוקחיות נעלמו.

ניסוי האשרור הסתיים ב־2019 - באיחור וללא הצלחה. ה־FDA בחן את התוצאות וקבע כי יש להוציא את התרופה מהשוק. חברת קוביס, שרכשה בינתיים את הזכויות לתרופה מ-KV, ערערה, אבל לפני כחודש הצביע פאנל יועצים עצמאים של ה־FDA ברוב גדול בעד ביטול האישור והוצאת התרופה מן השוק. קוביס ערערה שוב, ובתחילת החודש התקיים שימוע ב־FDA בעניין. ההחלטה הסופית עדיין לא התקבלה, והתפתחויות נוספות בסיפור צפויות בחודשים הקרובים. בינתיים התרופה ממשיכה להימכר.

היצרנית מגייסת את פוליטיקת הזהויות

קוביס טוענת כי הוצאת התרופה מהשוק תפגע באופן לא פרופורציונלי בנשים שחורות בארה"ב, ששיעורי הלידות המוקדמות אצלן גבוהים יותר מאשר בכלל האוכלוסייה במדינה. העובדה הזאת כנראה נובעת לא מפיזיולוגיה שונה אלא מכך שהן בממוצע עניות יותר ומקבלות טיפול רפואי פחות טוב.

הניסויים להוכחת יעילות התרופה אחרי אישורה, שלא צלחו, בוצעו ברובם במזרח אירופה ולא באוכלוסייה השחורה המטופלת במערכת הבריאות האמריקאית. הסיבה המרכזית לכך הייתה שקשה להשיג נבדקים לתרופה שכבר אושרה. מי שחושבת שהתרופה תועיל לה - ומדוע שלא תחשוב כך, הרי התרופה מאושרת לשיווק - כנראה תעדיף לרכוש אותה מאשר להסתכן בניסוי שבו אולי תמוין לקבוצת הפלצבו (ואולי תאבד את תינוקה או תלד פג).

  

קוביס הודתה שהניסויים לא הצליחו, אבל טענה כי על בסיס הצלחת אותו ניסוי מ־2003, התרופה צריכה להישאר בשוק בזמן שהיא עורכת ניסויים נוספים, מותאמים לקהל היעד. החברה למעשה רמזה שאולי הנשים הלבנות במזרח אירופה לא באמת דומות לנשים העניות בארה"ב, וגם מערכות הבריאות שונות. קוביס טענה כי יש לדחות את הסרת התרופה מן השוק עד לעריכת ניסוי ייעודי, כי אם התרופה תוסר מהשוק, יהיה קשה לגייס לניסוי מטופלות, שיניחו שמדובר בתרופה לא טובה.

ומדוע לא ערכה קוביס את הניסוי הנכון מלכתחילה? לדבריה, זו אשמת KV, הבעלים הקודמים של זכויות השיווק של התרופה. כיום KV כבר איננה בתמונה.

הקלף של קוביס הוא כאמור ההצלחה בניסוי המקורי מ־2003, אבל ה־FDA רצה מלכתחילה שני ניסויים. לו קוביס הייתה עוברת במסלול המלא במקום המקוצר, כישלון בניסוי השני היה מונע ממנה להיכנס לשוק מלכתחילה.

לחצים על ה־FDA מכל הכיוונים

העניין מסתבך כאשר מביאים בחשבון את העובדה שכמה ארגוני מטופלות פעלו להשארת התרופה בשוק, וחלקם קיבלו תרומות מהחברה שהחזיקה במוצר לפני קוביס. "אבל מטופלים לא צריכים סתם תרופה, אלא תרופה שעובדת", אמרה הולי פרננדז לינץ', פרופ' לביואתיקה באוניברסיטת פנסילבניה, לאתר החדשות בלומברג. וד"ר פיטר סטיין מה־FDA, אמר כי "שמענו מחולים ורופאים רבים שאמרו בבירור - אנחנו רוצים תרופה יעילה בשוק ואנחנו מוכנים לקבל אי ודאות מסוימת. אבל המידע שלפנינו הוא לא אי ודאות מסוימת, אלא אי־ידיעה". כלומר, כלל לא יודעים אם לתרופה יש ערך.

מה הנזק? אם משווקים תרופה שאינה עובדת, אולי תרופה אחרת לא תיכנס לשוק מחשש מתחרות. אולי תרופות כאלה לא יפותחו מלכתחילה, ולא ייערך מחקר בתחום. בנוסף, מערכת הבריאות תשלם סכום מיותר ללא תועלת. ישנה אפשרות שנשים לא ירצו לקחת תרופה שלא ברור אם היא עובדת, ולכן אולי תהיה תרופה בשוק, אבל בפועל לא תהיה תרופה בשימוש.

כך שאין סיבה להשאיר את התרופה בשוק מתוך מחשבה ש"מקסימום לא תזיק". וממילא אין הבטחה שהיא לא תזיק. לכל תרופה עלולות להיות תופעות לוואי, והתופעות שנצפו בשימוש במאקנה כוללות קרישי דם, מיגרנות ועלייה בלחץ דם.

כיום נתון ה־FDA ללחצים משני הכיוונים. מצד אחד גורמים הטוענים כי מערך האישורים המקוצרים יצא מכלל שליטה - טענה שנשמעת גם על רקע שערוריית התרופה לאלצהיימר אדוהלם, שהגיעה לשוק במסלול מקוצר אבל השוק לא היה מוכן לקבל אותה משום התחושה שה־FDA הציב רף הוכחה לא גבוה מספיק.

מנגד, ישנה דרישה של חברות תרופות ושל חולים למסלולים מקוצרים נוספים, ובעיקר ישנו לחץ לתת אישורים מותנים על בסיס סמנים ביולוגיים (ביומרקרים), שנחשבים מנבאי הצלחה של המוצר בטיפול במחלה, בלי לחכות שנים כדי לבדוק אם התרופה באמת מצליחה להאט תחלואה או למנוע מוות או נכות. ניסויים שמתרכזים רק בתוצאה הקלינית המפורשת יכולים לארוך עשרות שנים, ובינתיים אנשים עלולים למות.

אבל אישורים על בסיס ביומרקרים כמעט תמיד יגיעו עם דרישה לניסוי נוסף, אחרי שהמוצר נמצא בשוק. ואם אי אפשר לגייס את החולים במהירות סבירה לניסוי המשך, כשהתרופה כבר נמצאת בשוק, ואם קשה להוציא את התרופה מן השוק כשניסוי כזה נכשל, ואם לחברות אין תמריץ לערוך את ניסוי ההמשך כי הוא עשוי לפגוע ביכולתן להרוויח כסף מתרופה שכבר אושרה - אז קשה מאוד לעמוד מאחורי הגישה של המסלול המקוצר.

עם חוק או בלעדיו, מתחיל שינוי בדרישות

אם אי אפשר יהיה להוציא מהשוק מוצרים שאושרו על תנאי ולא עמדו בתנאים, מה המשמעות של מסלולי האישור המואצים שפתח ה־FDA בשנים האחרונות, שרובם כוללים סעיפי "על תנאי"? האם הקושי להוציא תרופה מהשוק בעת הצורך יוביל את הגוף הזה להקשיח שוב את קריטריוני הכניסה לשוק?

ייתכן שהפתרון יהיה בחקיקה. ביוני השנה העביר בית הנבחרים האמריקאי מחדש את חוקי ה־PDUFA המגדירים כיצד מאושרות תרופות לשיווק. על פי נוסח החוק שעבר בבית הנבחרים, ה-FDA יוכל לדרוש מחברות להתחיל את ניסויי האשרור שלהם עוד לפני שהתרופה מאושרת באישור מואץ. כך הן לא יוכלו לדחות את הניסויים הללו עד אין קץ. כמו כן, החוק כולל סימון ברור יותר של התרופות ככאלה שאושרו באישור מיוחד, וגם תהליך מסודר להסרת תרופה מהשוק במקרה שניסויי האישרור לא בוצעו במועד או לא השיגו את היעדים שלהם. שתי המפלגות תמכו בחוק החדש.

עם זאת, בעקבות התנגדות שהוביל הסנאטור הרפובליקני ריצ'ארד בר (קרוב רחוק של ארון בר הבן, סגן הנשיא השלישי של ארה"ב, המוכר לכם אולי מהמחזמר "המילטון"), הוחלט להסיר את רוב הסעיפים הללו מהחוק. אבל ה־FDA לא מוותר, ולפחות חברה אחת (ADC) כבר הודיעה כי הרשות "הציעה לה" לכלול בתוכנית הפיתוח שלה ניסוי אישרור שיחל בהקדם, אחרת כלל לא תקבל אותה למסלול המקוצר מלכתחילה. כך שלא נתפלא אם בזמן הקרוב יעברו המסלולים המואצים שינוי, אם בחקיקה ואם בלעדיה.