מיזם משותף של הרווארד והכללית מתחיל ליישם את חזון המחקר שיחליף ניסוי קליני

טכנולוגיות ביג דאטה משנות את האופן שבו מבוצעים ניסויים קליניים ומובילות למהפכה בתחום איסוף המידע על מחלות, אבל אם עד היום התייחסנו לאפשרויות הללו באופן תיאורטי בעיקר, כעת החזון מתחיל להיות מיושם בשטח. בחזית נמצא מיזם משותף של אוניברסיטת הרווארד ושירותי בריאות כללית, שיצא לדרך לפני כשנה וחצי והושק רשמית רק בתחילת השנה.

● כמה הרוויח מי שהשקיע אלף דולר במיקרוסופט בהנפקה לפני 37 שנים? 
● מיתוג חדש בפחות מיממה: מה הבינה המלאכותית באמת יכולה להציע 
● התאמה אישית וחיבור לנייד: כך תשתמשו טוב יותר בטלוויזיה החכמה | בדיקה טכנולוגית

מיזם "מעבדה לחיים ע"ש ברקוביץ'" הוא ה"בייבי" של פרופ' רן בליצר, ראש מערך החדשנות של הכללית, ופרופ' אייזק (יצחק) כהנא, ראש המחלקה לביואינפורמטיקה רפואית במכון בלווטניק שבבית הספר לרפואה של הרווארד, הנחשב אחד המכונים המובילים בתחום.

המיזם ממומן כיום על ידי הפילנתרופים איוון ופרנצ'סקה ברקוביץ', והוא כולל מחקר משותף על בסיס מאגר המידע של הכללית, מערך הכשרה משותף למדענים מובילים בתחומי אנליטיקה, גנטיקה ובריאות הציבור, ומרפאה ייעודית לטיפול באנשים שלקו במחלות מורכבות ולא מפוענחות, עם דגש על מחלות שככל הנראה יש להן בסיס גנטי. מעין "ד"ר האוס" בגרסת המציאות.

לעשות מחקר בלי ניסוי קליני

"במהלך תקופת הקורונה כבר הראינו במרכז שאנחנו מצליחים לעשות 'חיקוי' לא רע של מחקר קליני באמצעות נתונים היסטוריים ממאגרי קופת חולים כללית, באופן שאפשר לנו להשיג תובנות רפואיות חדשות, מאוד מהר", אומר בליצר.

כהנא מסביר איך עושים זאת בפועל: בונים מאגר ובו שתי קבוצות של מטופלים שההבדל היחיד ביניהן הוא ההתערבות הרפואית שאנחנו רוצים לבחון. למשל, אם השווינו מחוסנים נגד קורונה ללא מחוסנים, צריך לבנות את המאגר כך שינוטרלו הבדלים ממוצעים בין הקבוצות, כמו גיל, מחלות רקע או מצב כלכלי. "יש לנו המון עבודה סטטיסטית ממוחשבת, בין היתר באמצעות בינה מלאכותית, שנועדה לאזן בין הקבוצות כך שלא יהיה שום משתנה שיכול היה להסביר את ההבדל ביניהן, חוץ מההתערבות, במקרה הזה החיסון", הוא אומר.

"ניסויים קליניים מבוקרים הם עדיין הבסיס למדע הרפואי, אבל תמיד היו להם גם מגבלות. יש הטיה בבחירת הנבדקים. לדוגמה, קשה לקבל אישור לעשות ניסוי בילדים או בנשים בהיריון, וחולים מורכבים לרוב מסבכים את ניתוח הניסוי ולכן אינם נבחרים, אף שהם הצרכנים העיקריים של מוצרים רבים. יש מחלות שעבורן קשה לגייס משתתפים רבים. חוקרים רבים ניסו לפתח את הניסויים החלופיים הללו לאורך השנים, אבל רק בתקופת הקורונה נפרץ באמת הסכר והמידע הזה התקבל".

להבין מי יגיב היטב לתרופה

החיסרון העיקרי של הכלי הנוסף, מלבד העובדה שלפעמים לא ניתן לנטרל את כל המשתנים המתערבים, הוא שכאשר מדובר בטיפול חדש או במצב רפואי חדש, לא תמיד יש נתונים מספיקים. במקרה של החיסון השלישי לקורונה, רבים התחסנו עוד לפני שנערך בו ניסוי קליני, ולכן אפשר היה לבדוק את יעילותו. כך גם לגבי השפעות הקורונה עצמה. אבל במקרה של תרופה חדשה, השיטה הזו לכל היותר תעזור לחסוך את קבוצת הביקורת.

התחומים שבהם הכלים הללו מתאימים הם בריאות הציבור ורפואה מונעת. ניסויים קליניים ברפואה מונעת הם כמעט בלתי אפשריים היום, משום שנדרשות שנים ארוכות וקבוצות ענקיות של נבדקים כדי להדגים את ההבדלים ביניהן. ניתוח של מידע שנאסף לאורך שנים רבות עשוי לזהות מתי היו השפעות של התערבויות כמו אבחון מוקדם של מחלות, התערבויות מתחום התפתחות הילד, השפעות של שימוש בעזרים כמו משקפיים או מכשירי שמיעה, הפסקת עישון ועוד.

"כבר התחלנו ליישם את השיטה הזאת בפרויקטים הנוגעים לאריכות ימים", מספר בליצר. "אנחנו מנסים להבין מדוע אנשים מסוימים שורדים יותר, מה מאפיין אנשים שחיים לאורך שנים למרות מחלות רקע שהם סוחבים איתם.

"פרויקט נוסף שאנחנו עובדים עליו היום הוא זיהוי ההבדלים בין חולים שיש להם תגובה ממש טובה לתרופה מסוימת לחולים שאינם מגיבים היטב. העבודה היא מהפרט אל הכלל ובחזרה אל הפרט. אנחנו מזהים משהו שונה במטופל שיש לו תגובה טובה או גרועה במיוחד לתרופה, אנחנו מחפשים אותו מאפיין במטופלים נוספים שהגיבו לתרופה לעומת כאלה שלא הגיבו, ואם אנחנו מזהים אותו הבדל גם אצל חולים אחרים שדומים לו, אנחנו מנסים להתערב ובודקים אם זה מועיל".

כהנא: "פרויקט שאני רוצה להריץ בתקופה הקרובה קשור לחולי סרטן ששורדים הרבה שנים. למשל, לפעמים הם אומרים לי 'זה בזכות שינוי תזונתי שעשיתי'. אדרבה, בואו נבדוק את זה".

כלומר, המערכת שלכם תוכל להראות תועלת גם של טיפולים אלטרנטיביים מסוימים ולהפוך אותם לחלק מהקונצנזוס המדעי?
"כן, אם כי ישנם חסמים. למשל חולים לא תמיד מספרים לרופאים שלהם על ההתערבויות האלטרנטיביות שהם עברו. הם חוששים מתגובה מזלזלת של הרופאים".

בליצר: "היום המידע לגבי טיפולים אלטרנטיביים הוא מאוד חסר. אי-אפשר בפועל להפריד בין ההשפעה של הטיפול להשפעה של תשומת הלב ואפקט הפלצבו".

אפשר אולי להפיק מהמערכת שלכם מידע שלא קיים היום גם לגבי התועלות של זנים שונים או הרכבים שונים של קנאביס רפואי.
כהנא: "אני מאוד מוטרד מסוגיית הקנאביס. ישנם כנראה מטופלים שמרוויחים מזה, אבל גם מטופלים שממש נפגעים מזה. בתחום הזה ממש חשוב שיצטבר מידע מפורט. לחברות כרגע לא משתלם לערוך את הניסויים הקליניים, כי התוצאות לא נתפסות על ידי הצרכנים כנותנות בידול מספיק בשוק. לכן מערכת כמו שלנו היא כמעט הכלי היחיד המאפשר לעשות את זה".

תחום נוסף שהמרכז מתכנן לחקור הוא התערבויות התנהגותיות. היום מותר לקופת חולים להציע תמריצים או תזכורות להתנהגות רפואית שנחשבת חיובית. לאחר ביצוע התערבות כזו, ניתן לתחקר את התוצאות שלה מול קבוצת ביקורת "מלאכותית", שנבנתה בכלים חישוביים.

הרשת שמאבחנת מחלות לא ידועות

לצד ניצול מאגרי המידע הגדולים להפקת תובנות טיפוליות, המרכז מתמקד במחלות הנדירות שבהן שם המשחק הוא מחסור במידע. "לפעמים במחלות כאלה יש 20 חולים בכל העולם, ואין קבוצת ביקורת", אומר כהנא. "המטרה היא לאסוף על כל חולה כמה שיותר נתונים, כדי להבין לעומק את המחלה. היום מינהל המזון והתרופות בארה"ב (FDA) משתמש אפילו ביומנים של המטופלים. ואנחנו מנתחים מידע שנצבר בכללית לאורך השנים".

הפעילות הזאת מתממשקת לפעילות ב"רשת המחלות הנדירות" (UDN - Undiagnosed Disease Network) שכהנא חבר בה. מדובר בקבוצה של 12 מרכזים רפואיים, שאליהם מוזמנים אנשים שלקו במחלות שלא פוענחו. "המטופלים הללו סובלים לא רק מהמחלה שלהם, אלא גם מכיתות הרגליים המעייף והיקר בין רופאים שמבצעים בהם עוד ועוד בדיקות ללא תועלת", אומר כהנא.

הרשת נולדה כפרויקט של מכון הבריאות הלאומי של ארה"ב (NIH), שהחל לחקור מחלות לא מפוענחות באופן ממוקד, והצליח ב־40% מהמקרים להגיע לדיאגנוזה בעלת ערך, בעיקר בזכות בדיקות גנטיות.

"ואז הם התחילו לקבל טלפונים מחברי קונגרס, 'מדוע אתם לא מטפלים גם באנשים באזור שלי?' אבל לא היה תקציב לטפל בכולם. באופן נדיר, הייתה הסכמה של שתי המפלגות לממן את הרשת הזאת בארה"ב. היא הוקמה ב־2014 בתקציב של כמה מאות מיליוני דולרים לחמש השנים הראשונות. כעת התקציב מעט נמוך יותר, כי העלויות של ריצוף גנטי ירדו באופן משמעותי.

"אבל ביצוע הריצוף גנטי הוא רק ההתחלה של הסיפור. כ־30% מהמטופלים שמגיעים לרשת המחלות הנדירות בארה"ב כבר עשו ריצוף גנטי, ומתוך אלה, ב־10% אנחנו כבר רואים די מהר שמידע חשוב פוספס, ואנחנו רואים זאת בזכות הביואינפורמטיקה החדשה שהולכת ומתפתחת".

הרשת "משדכת" בין חולים למחלות נדירות ידועות, אבל היא גם זיהתה עד היום עשרות מחלות גנטיות חדשות, שלא היו ידועות למדע.

האתגר הבא: מחלות נדירות לא גנטיות

לכולנו, חולים ובריאים, יש מוטציות גנטיות, אומר כהנא. אז איך יודעים אילו מהן בעלות משמעות למחלות? "מדובר בפאזל יותר מאשר בנקודה אחת גנטית שנדלקת ואומרת 'זו אני! בגללי המחלה!'. הידע מתאפשר רק באמצעות הפעלת בינה מלאכותית על מאגרי מידע גדולים, בשילוב רשת של מומחים שראו כמה דברים בחיים. אני לא רואה שום עתיד שבו לא נצטרך גם את הרופאים המומחים. הם רואים את המטופל לאורך שנים, כל הסיפור שלו בראש שלהם, והם חושבים עליו כל הזמן. יש להם מידע שלא באמת קיים בשום מקום אחר חוץ מאשר בתודעה שלהם".

"היום שיעורי הפענוח של הרשת הם 35%, וזה ימשיך לרדת ככל שיותר מחלות גנטיות יהפכו מוכרות יותר גם אצל רופאים שאינם חלק מהרשת, והאבחון הגנטי יהיה זול ופשוט יותר", אומר כהנא. "כלומר, יהיו פחות מחלות גנטיות שקשה לפענח, וזה מצוין".

עדיין יישארו מחלות לא מפוענחות שמקורן אינו גנטי, וזה יהיה האתגר הבא. "היום אנחנו מכוונים לפענוח מחלות גנטיות. אבל מצאנו 'על הדרך' גם מחלות זיהומיות שלא זוהו", אומר כהנא. התקווה היא שהמחקרים שיבחנו את הקשר בין תחלואה לסביבה יאפשרו בעתיד גם פענוח מחלות קשות שהמקור שלהם הוא סביבתי. בינתיים, הגנטיקה היא התחום הנגיש יותר.

אם מצאתם שמטופל לקה במחלה גנטית נדירה, איך אפשר היום לטפל בה?
כהנא: "קודם כול, עצם זה שיש לך תשובה, זו כבר הקלה. זה מפסיק את התיזוז בין הרופאים, ההאשמה העצמית, הגורמים שטוענים שזה הכול בראש שלך, הניסיונות של כל מיני טיפולים בלתי מועילים.

"לכמה מחלות כבר יש היום טיפולים. הייתה לנו ברשת דוגמה לילד שהפסיק ללכת בגיל 5־6 והחל לצבור פגיעות מוטוריות. כשמצאו את החסר הגנטי שלו, יכלו לרקוח לו באופן אישי קוקטייל של נוירוטרנסמיטורים, ובתוך כמה חודשים הוא חזר ללכת ולדבר.

"כמה חברות עובדות היום על פתרונות של עריכה גנטית, וגם על תרפיה גנטית באמצעות RNA. התחום הזה מאוד מבטיח, והמידע האדיר הוא זה שמניע אותו".