מכפר קטן בהרי סין לפסגת המדע: החוקר ששינה כל מה שידענו על הגנום שלנו

איך יכול להיות שתא אחד שהופרה בגוף שלנו מתפתח לעשרות טריליוני תאים שנחלקים ל־200 סוגי תאים, וכל אחד מהם יודע בדיוק לאיזו רקמה הוא נועד? איך יכול להיות שהרקמות הללו מצליחות להתחדש לאורך החיים ולפעול בסנכרון מופלא, עד כדי יצירת תופעות בלתי סבירות כמו קוגניציה ואפילו תודעה - וכל זה עם אותו הרכב גנטי?

● הבצורת החמורה זה 500 שנה: אירופה נכנסת לעידן היובש | ניתוח
● איך מחזירים לב מת לחיים: הפיתוחים שישנו את הטיפול בחולי לב | ניתוח
● מורה אמריקאי מצא שיטה ללמד ילדים לנצח את הבינה המלאכותית. כך הוא עושה את זה | ראיון

"ב־2008 התחלתי לתהות על כך", מספר פרופ' צ'ואן הא מאוניברסיטת שיקגו, זוכה טרי בפרס וולף לכימיה, שרבים ממקבליו זכו בהמשך גם בפרס נובל. "לא יכולתי להבין את המורכבות של בני האדם לעומת הפשטות של הגנום. נכון, הגנום עצום ומכיל המון מידע, אבל בני האדם כל כך מורכבים, שאפילו זה לא מסביר אותנו".

כאב ראש ושמו אפיגנטיקה

הא אינו הראשון שתהה על כך, וגם לא הראשון שניסה לתת תשובות. כבר לפני כמה עשורים חוקרים גילו את האפיגנטיקה, המדע שמסביר כיצד סביבת התא גורמת ל"הפעלה" או ל"כיבוי" של גנים מסוימים באמצעות הדבקת "דגלים", הנקראים קבוצות מתיל, על גבי חלקים שונים בגנום. התהליך הזה, שנקרא "מתילציה", הוא כאב הראש של כל מי שמנסה לחבר בין גנטיקה לרפואה. אנחנו יודעים עם אילו גנים נולדנו, אבל השאלה אילו מהגנים הללו יופעלו או יכובו בכל תא בגוף שלנו, ובאיזו עוצמה, הופכת את הסיפור הגנטי למורכב מאוד. דמיינו שיש בגוף טריליוני תאים, לכולם אותם 20 אלף גנים, אבל לכל תא דפוס מתילציה אחר, ולכן כל תא הוא שונה מהאחר. איזה בלגן.

מחקר האפיגנטיקה הוביל לפיתוח של כמה תרופות חשובות לסרטן, אבל מתברר שהמורכבות אינה נגמרת בה. על גביה יש עוד שכבת מידע שלא הובאה בחשבון. ב־2010, כתב הא מאמר ובו הוא מציע את קיומה של שכבת המידע הנוספת הזאת, בלי שהיו לו הוכחות. ב־2011, ההוכחות כבר נמצאו.

 פרופ' צ'ואן הא / צילום: Jason Smith

המחק שפתאום גילו את חשיבותו

הא הציע שגם על גבי ה־RNA, שמתרגם את ה־DNA לחלבונים, יש תהליך מתילציה. כלומר, אפילו אם היינו מוצאים שני תאים זהים גנטית שיוצרים בדיוק אותו RNA, עדיין יכול להתרחש תהליך שינוי ב־RNA ואז אותם שני תאים ייראו כאילו יש בהם גנים שונים. התהליך הזה יכול להשפיע על ההבדל בין תאומים, לדוגמה, שכן, גם המתילציה של RNA מושפעת מהסביבה, מחוויות שאולי התאומים עברו בצורה שונה. זה גם משפיע על ההבדל בין תאים שונים באותה רקמה.

"ה'דגל' הכי נפוץ על RNA נקרא M6A, ודווקא החומר הזה היה מוכר לאנושות עשורים לפני שאני הגעתי", אומר הא, "אבל לא כל כך ייחסו לו משמעות. אנחנו הצענו שמדובר במנגנון אפיגנטי, ולא רק זה, אלא שהוא הפיך".

רקמות מלאכותיות, סרטן ואורז ושפע

כיום, הגילויים של הא מציתים כיווני מחקר חדשים וכבר מתגלגלים ליישומים פרקטיים, כאשר המתקדם שבהם קשור לחשיבות המתילציה של RNA להתמיינות תאים

ללא תהליך מתילציה אין התמיינות, וזה בדרך כלל דבר שלילי, אבל במעבדה, דווקא כאשר מונעים מתאי גזע להתמיין אפשר להרבות ולהשיג בקלות רבה יותר כמות גדולה יותר של תאי גזע, למשל עבור תרומות מוח עצם לטיפול בסרטן הדם.

היום, חלק מהמטופלים בסרטן הדם אינם יכולים לקבל תרומה של דם טבורי, משום שאין בה מספיק תאי גזע כדי לשקם את מערכת החיסון של אדם בוגר - סוגיה שמוכרת לעוקבים אחרי חברת הביומד הישראלית גמידה סל. אם שולטים במתילציה, אפשר לגרום לתאי הגזע להתרבות בלי להתמיין, וכך להגדיל את מספר תאי הגזע בדגימה.

סחוס חדש לפצועים

ריבוי יעיל של תאי גזע רלוונטי גם להנדסת איברים, ובימים אלה הטכנולוגיה נמצאת בפיתוח בתחום של יצירת סחוס צעיר וחדש לנפגעי תאונות או לאנשים שהסחוס שלהם נפגע בעקבות תהליכי התבגרות.

גם בשר מתורבת מבוסס על התרבות של תאים והתמיינות שלהם לרקמת סטייק, ובתחום זה היכולת להשיג הרבה תאים מהר ובמחיר סביר היא קריטית להתפתחותו.

הא מאמין שזה היישום הראשון של הטכנולוגיה שלו שעשוי להגיע לעולם האמיתי בשנים הקרובות, אולי אפילו בתוך 3־5 שנים, פחות מ־20 שנה אחרי שהרעיון של מתילציה של RNA עלה במעבדה שלו לראשונה.

 שדה אורז בגיזו, סין / צילום: Reuters, CFOTO

הכנה למשבר האקלים

יישום נוסף כבר נכנס לפעולה בגידול אורז. "הצלחנו לשפר את היבול של אורז עד פי שלושה בחממה או ב־50% בשדה", אומר הא. "אותה גישה עובדת גם בגידול תפוחי אדמה. השינוי שאנחנו עושים ב־RNA מגביר את צמיחת השורשים וכך הצמח הופך עמיד יותר. זה חשוב ליבול, לביטחון מזון. בעתיד פונקציה נוספת של השיטה הזאת תהיה להגן על הצמחים מפני משבר האקלים".

בתחום הרפואה, ייתכן שתהליך המתילציה של RNA הוא המפתח לאחת החידות הגדולות בטיפולים אימונותרפיים: מדוע חולים מסוימים מגיבים להם ואחרים אינם מושפעים מהם, אבל זה לא הכול. מתילציה של RNA נקשרה גם בהפרעות למידה וזיכרון שונות, בנטייה להשמנה ובאופן שבו ההשמנה משפיעה על הבריאות - שני מנגנונים שבהם אולי ניתן יהיה להתערב בעתיד. השפע הזה לא מפתיע, מאחר שכנראה מדובר במנגנון בסיסי מאוד לפעילות הגוף שלנו.

קראו עוד

ואם הוא הפיך, אז מה?
"אז בעצם יש לנו דרך חדשה לגמרי להתערב באופן שבו גנים מתבטאים בגוף, בלי צורך לעשות עריכה גנטית".

מה שנמצא ב־2011 הוא המחק, או יותר נכון שני מחקים, שיכולים להוריד את הדגל מה־RNA. בעלי חיים שנולדים בלי המחק הזה אינם שורדים, הוכחה ראשונה לכך שמדובר בתהליך קריטי לחיים.

מאותו רגע החל מרוץ של גילויים בתחום. המנגנון שדרכו השינויים במתיל משפיעים על תרגום החלבונים הלך והתפענח. חוקרים רבים ברחבי העולם החלו לחפש את הקשר בין מתילציה של RNA לבין מחלות שונות או תוצאות שונות של אותה מחלה באנשים שונים, בדרך לחיפוש אחר תרופות.

"בעצם, מאמר אחד מהמעבדה שלנו ב־2011, הפך לתחום חדש לגמרי בביולוגיה", אומר הא, "תחום שבו נכתבים אלפי מאמרים בכל שנה".

אחד המאמרים המשמעותיים בתחום היה של הפרופסורים הישראלים גידי רכבי משיבא ויעקב חנא ממכון ויצמן. הם הראו שכאשר פוגעים ביכולת המתילציה של RNA, תאים של עוברי עכברים אינם יכולים לעבור התמיינות ואינם הופכים לרקמות שונות. לכן העכברים הללו לא שורדים. המשמעות היא שיש לתהליך הזה תפקיד קריטי בהתמיינות תאים, והמשמעות הפרקטית היא שעל ידי שליטה בתהליך אפשר לגרום לתאים לא להתמיין או להתמיין אחרת.

גילוי משמעותי נוסף היה שלא רק שהמתילציה של RNA משפיעה על תרגום ה־RNA לחלבון, אותו RNA הולך גם אחורה ומשפיע על האופן שבו RNA מקודד מ־DNA. כך, הסביבה הולכת אחורה ומשפיעה על הגנום שלנו.

העניינים נעשים כל הזמן מורכבים יותר, זה קצת מייאש.
"זה מייאש אולי כי זה כל כך מסובך, אבל זו גם הזדמנות להמון טיפולים רפואיים חדשים".

האם נמצא תחליף לעריכה גנטית

בקרוב, צפוי להתפרסם מאמר של קבוצת המחקר של הא העוסק בשינויים ב־RNA במחלת ניוון השרירים ALS. הא מעריך שאותו תהליך מתילציה משפיע גם על תסמונות גנטיות כמו תסמונת האיקס השביר, המאופיינת בתסמינים קוגניטיביים ופיזיים אצל ילדים.

בוא ניקח לדוגמה את תסמונת האיקס השביר. זיהית גורם שמבצע רגולציה של RNA כחלק ממנגנון המחלה. זה אומר שעכשיו אתה יכול לשנות את זה?
"אנחנו מאמינים שאנחנו יודעים. יש לנו את ה'מחק', שיכול להוריד את הסימון מה־RNA וכך לשנות את הפונקציה שלו. הראינו את זה בצמחים. האתגר הוא בהולכת התרופה למקום. בעוד שבצמחים אנחנו מחדירים את המולקולה המוחקת לכל התאים, בבני אדם הכוונה היא לעשות את זה בצורה יותר סלקטיבית".

ציינת שהמתילציה משפיעה על האופן שבו ה־RNA מתרגם את הגנום. האם אפשר לעשות שינוי ב־RNA, כתחליף לעריכה גנטית, גם אם המוטציה היא גנטית?
"אנחנו בהחלט בוחנים את זה. זהו תחליף טוב לעריכה גנטית, כי שינוי ב־RNA לא יכול לעבור לדורות הבאים. כשמדובר בשינוי בבני אדם, בבעלי חיים או אפילו בצמחים, ישנו חשש רב מיצירת שינוי שיעבור לדור הבא ואולי יהיה בלתי הפיך וישנה את העולם שלנו לנצח. כאשר פועלים רק על ה־RNA, כדי לגרום לו לתרגם את ה־DNA הפגום אחרת, אנחנו לא נתקלים בבעיה הזו".

האוניברסיטה הסינית שייצאה מדענים לארה"ב

המסלול של הא לפסגת המדע אינו מובן מאליו למי שגדל באזור מבודד בהרים של סין. "גדלתי במקום שונה מאוד מרוב המדענים שאני עובד איתם", הוא אומר. "ההורים שלי היו אנשי מדע שנשלחו על ידי ממשלת סין לעבוד באזור גוויג'ואו, אזור מאוד מבודד בהרים. שם נולדתי וגדלתי. האזור היה מאוד עני, ואילו המכון שההורים שלי עבדו בו היה מאוד עשיר. בהרים יכולתי להיות לבד ובשקט במשך שעות, ואילו במכון היו סביבי הרבה מבוגרים וילדים מאוד משכילים. אני עדיין מאוהב באזור הזה, עדיין מאוהב בהרים".

הוריו ידעו שאין אפשרויות השכלה רבות באזור, ושלחו אותו לגור אצל הסבים בעיר הולדתה של האם, ואחר לעיר שבה גדל אביו, כדי ללמוד. "ההלם היה רב כי המקומות הללו דומים יותר לערים הגדולות בארה"ב. אחרי שהצטיינתי בלימודים ביסודי, נשלחתי לחטיבה ולתיכון באזורים יותר מפותחים. עברתי המון בתי ספר".

איך המעברים הללו השפיעו עליך?
"למדתי להסתגל. הפכתי מתוחכם יותר. הבנתי עד כמה הכול מורכב ועד כמה חשוב לשמור על ראש פתוח. בסין התרבויות באזורים השונים מאוד שונות זו מזו. דיברתי למעשה שפות שונות, התמודדתי עם מבנים חברתיים שונים. למדתי לא לקחת שום רעיון כמובן מאליו, ובלט ההבדל ביני לבין רוב הילדים בגילי שפגשתי בסין, שהיו מאוד נטועים כל אחד בתרבות שלו, בטוחים בצדקת צורת החיים והמבנה החברתי שלהם. כשעברתי לארה"ב, זה לא היה הלם. זה היה עוד סוג של אותו שינוי".

את התואר הראשון עשה עוד בסין, באוניברסיטה למדע וטכנולוגיה. "כל כך הרבה תלמידים מהכיתה שלנו נסעו לארה"ב, שהאוניברסיטה זכתה בצחוק לכינוי 'המרכז להכשרת מדענים אמריקאים'. אני חושב שבערך שליש עד חצי מהכיתה שלי המשיכו לארה"ב. וכשהגעתי ל-MIT ואחר כך להרווארד פגשתי בקמפוס המון אנשים שהכרתי, כך שאולי במובן הזה המעבר הזה היה דווקא הקל ביותר, אף שזו הייתה הפעם הראשונה שלי מחוץ לסין.

"אני חושב שרבים מאיתנו חשבנו שנחזור, שנביא את המדע של העתיד בסין, אבל כשמתרגלים לארה"ב ובונים קריירה, דברים משתנים. עבדתי גם באוניברסיטת פקין במשך עשור כמרצה אורח, ומאוד חשוב לי שהסינים יתרמו למדע. יש דמיון מהבחינה הזאת בין האופן שבו הסינים האמריקאים רואים את הקשר שלהם עם סין לבין האופן שבו היהודים האמריקאים רוצים להמשיך לקדם את ישראל".

כאשר באים עם שינוי פרדיגמה כל כך גדול, לפעמים ישנה תקופה שבה הקהילה המדעית מתקשה לקבל את זה. גם לך הייתה חוויה כזו? אמרו לך שזה לא יכול להיות ושאתה הוזה?
"לא בדיוק. אני חושב שב־2010 כשכתבתי את המאמר שתיאר את עקרון הפעולה, וב־2011 כאשר הראינו זאת בפועל, הייתה קבלה של הממצאים הללו לתוך המדע ומדענים רבים זיהו שיש כאן מנגנון פוטנציאלי מעניין חדש להתערבות במגנונים גנטיים, קפצו במהירות פנימה והחלו לעבוד על זה עד שהובן שבאמת שיש כאן פריצת דרך".