התרופה נגד השמנה נותנת תקווה גם לחולי אלצהיימר. אבל מה הבעיה איתה?

במשך שנים נחל הטיפול התרופתי בהשמנה כישלון חרוץ, ולא משום שלא נעשו ניסיונות או שהיה מחסור במטופלים שמוכנים לבדוק על עצמם את כל הלהיטים החדשים. אמפטמינים אמנם הצליחו לדכא תיאבון, אך ההשפעה שלהם הייתה זמנית והתרופות היו ממכרות. תרופה ותיקה אחת גרמה לפגיעה במסתמי הלב, וברוב המקרים האפקט פשוט היה חלש מדי.

בכל הזמן הזה, בעצם כבר היה חומר שיכול היה לעשות את העבודה: ההורמון GLP-1, שמופרש באופן טבעי במעי. בשנות השמונים של המאה הקודמת עלה הרעיון לייצר אותו במעבדה וסגולותיו התגלו בהדרגה, כמעט במקרה.

● WSJ | אוזמפיק נוסקת בסין, המדינה עם בעיית ההשמנה הגדולה בעולם
● עולם חדש רזה: המרוויחים והמפסידים מהירידה שלנו במשקל 

חוקרים שיערו שהחומר יגרום להפרשת אינסולין מהלבלב, ואז התברר להם שהוא גם מדכא הפרשת גלוקגון טבעי בגוף, חומר שמעלה את רמות הסוכר. כך קיבלנו חומר שמעלה אינסולין ומפחית סוכר במקביל - תרופה טובה לסוכרת. בשנות התשעים החלו חוקרים לשים לב להשפעות נוספות שלה: פעילות המעי יורדת והקיבה מתרוקנת לאט יותר. מטופלים שהתבקשו לאכול ארוחה כדי לבחון את השפעת התרופה על רמת הסוכר שלהם דיווחו שקשה להם לסיים את המנה.

להשקיט את הקול בראש

לקח לרופאים זמן להבין למה המטופלים מפסיקים לאכול. "אנחנו יודעים היום שהתרופה פועלת על המוח", אומרת ד"ר יעל סופר, ראש היחידה למחקרים קליניים במכון האנדוקריני במרכז הרפואי תל אביב (איכילוב), "וההבנה הזו התפתחה יחד עם ההכרה שההשמנה עצמה היא מחלה שעיקרה במוח, עם שיבושים במנגנוני הרעב והשובע, באזורים הקשורים להדוניזם ולהתמכרות, אזורים של שליטה בתפקודים ניהוליים ועוד.

"רבים ממי שסובלים מהשמנה לא מצליחים להשקיט את הרעב, והמנגנונים שגורמים לאנשים לחפש סיפוק באוכל לא מגיעים לרוויה".

התרופות החדשות עובדות על המוח באופן ישיר?
"המנגנון המרכזי שלהן הוא ככל הנראה מנגנוני הרעב והשובע, החשק והסיפוק. בניגוד למה שחשבו תחילה, התיאבון והרצון לאכול אינם פוחתים בשימוש בתרופה בגלל הבחילות והעצירות שהיא גורמת. זה אולי מה שקורה בהתחלה, אבל אצל רוב המטופלים התופעות הללו נחלשות בהדרגה ואולי נעלמות, ובכל זאת אנשים הופכים שבעים בשלב מוקדם יותר בארוחה, מסופקים ממנות קטנות יותר, ובין הארוחות הם פחות רעבים. הם מדווחים על 'שקט בראש'. אנשים עם השמנה לעתים קרובות מרגישים שיש להם קול בראש שללא הפוגה מדרבן אותם לחפש משהו לאכול".

 ד''ר גבריאלה ליברמן סגל / צילום: תמונה פרטית

חומרים חדשים מתגלים

התרופה הראשונה המבוססת על GLP-1 אושרה כבר ב־2005, אבל המינונים היו נמוכים ולא מאוד משמעותיים להשמנה. בהדרגה החלה תעשיית התרופות להתנסות במינונים גבוהים יותר. התברר שכאשר המינונים עולים באופן משמעותי, הרבה מעבר למה שהגוף מפריש באופן טבעי, הירידות המשמעותיות במשקל מתחילות להתרחש. כך, היום בישראל נהוג לתת לטיפול בסוכרת אוזמפיק (תרופה של נובו נורדיסק) במינון של 1 מ"ג חומר פעיל. התרופה Wegovy, גם היא של נובו נורדיסק, שאושרה לטיפול בהשמנה כוללת 2.4 מ"ג, "ובוחנים היום גם מינונים של 7 מ"ג", אומרת סופר, "למרות שעלייה זו במינון כבר לא משפיעה על רמות הסוכר".

ד"ר גבריאלה ליברמן סגל, מנהלת המרכז לטיפול במשקל עודף בבית החולים שיבא, מסבירה שהחומר GLP-1 שייך לקבוצת האינקרטינים - חומרים המשפיעים על רמות הסוכר בדם. הדורות החדשים יותר של התרופות להשמנה, כמו זפבאונד (מונג'רו) של חברת אלי לילי מבוסס על שני אינקרטינים - GLP-1 עם חומר אחר בשם GIP. התרופה הזאת יעילה יותר בהפחתת משקל מאשר ה־GLP-1 לבדו. כיום כבר נמצאות בפיתוח תרופות המבוססות על שלושה אינקרטינים.

ליברמן סגל מוסיפה שכאשר אנשים יורדים במשקל באמצעות שינוי תזונתי ללא תרופות, או בעזרת תרופות מהדורות הישנים, חילוף החומרים בגוף שלהם יורד בהדרגה, באופן שגורם לירידה להיעצר. "עם התרופות החדשות אנחנו לא רואים את זה. המשקל יורד וחילוף החומרים נשאר כמו שהיה".

זמינות מוגבלת בישראל

בשנים האחרונות מתברר בהדרגה שההשפעה המיטיבה של החומרים הללו אינה רק על המשקל. "אנחנו רואים השפעה, שכנראה נובעת בעצמה באופן חלקי מהירידה במשקל אבל אולי גם ישירות מהתרופה, על המון איברים בגוף, בעיקר בכל מה שקשור בדלקתיות בגוף", אומרת סופר.

"לדוגמה, בניסוי שערכה נובו נורדיסק, נמצא שמטופלי Wegovy משפרים את מצב מחלות הלב שלהם, באופן שאולי קשור לפעילות אנטי-דלקתית ישירה של התרופה".

כיום קשה למצוא מחלה שתרופות ה־GLP-1 אינן מוצגות עבורה כטיפול פלא אפשרי. למשל התמכרות. מחקר ראשוני שהתבסס על אנשים שלקחו את התרופה כטיפול בסוכרת או בהשמנה, הראה שאצל כמה מהם שהיו גם מכורים לאלכוהול חלו ירידות משמעותיות בצריכתו.

ואם אמנם החומר הזה הוא בעל השפעות אנטי־דלקתיות על המוח, הוא אולי יכול להשפיע על מחלות כמו אלצהיימר ופרקינסון.

אם כך, פתרנו את בעיית ההשמנה, ובעצם את כל בעיות העולם?
סופר: "לא ריפאנו את ההשמנה, כי קודם כול זה טיפול ולא ריפוי. אם מפסיקים, עולה מיד הכול. אז זו בוננזה לחברת התרופות, אבל פחות כיף למטופלים. הם צריכים להזריק את התרופה כל שבוע, וכיום, כשהיא רק מתחילה להיכנס לארץ, צריך 'לעבוד בזה', כלומר להשיג מרשמים, למצוא היכן יש מלאי ולהגיע לקנות, ולפעמים זו גם הוצאה - תלוי ברמות השיפוי מהביטוח".

בישראל מאושרת כרגע לשיווק התרופה אוזמפיק לטיפול בסוכרת סוג 2. לפני כשבוע, היא נכנסה לסל הבריאות בהתוויה הזאת בלבד. מי שסובל מהשמנה עם סוכרת יכול לקבל את התרופה לפי שיקול דעתו של הרופא. ניתן לקבל אוזמפיק במינון כפול גם כטיפול בהשמנה כבר היום בארץ, אבל אין לכך שיפוי מסל הבריאות.

בישראל מאושרת גם התרופה סקסנדה, המבוססת על GLP־1 בהרכב קצת אחר, שנחשב פחות יעיל בהפחתת משקל. היתרון שלה הוא בכך שהיא מאושרת רשמית לטיפול בהשמנה, ולכן קל יותר להשיג אותה למטרה זו. התרופה אינה בסל הבריאות, אך חלק מקופות החולים מציעות לממן אותה מסלי הבריאות הפנימיים שלהן.

עדיין צריך להתעמל

ליברמן סגל מצננת את ההתלהבות מהתרופה כשהיא מדברת על תופעות הלוואי שלה. "ישנם מטופלים שתופעות הלוואי לא עוברות אצלם, ואחרים שהמוצר מפסיק לפעול עליהם. אנשים אוכלים מכל מיני סיבות. לפעמים הם ממשיכים לאכול כי הם לא איבדו את הדחף לטעם המתוק. המוח מוצא את הדרכים העוקפות".ליברמן סגל מדווחת על מטופלים שעברו לאכול רק תזונה מתוקה, לא בדיוק מתכון לבריאות. "אם בעבר הם היו זקוקים למנות גדולות של ירקות וחלבון כדי לא להיות רעבים בטווח סביר של קלוריות, עכשיו הם יכולים לאכול רק נניח פיצה אחת וגלידה אחת ולהישאר שבעים ומסופקים, וזה תמיד היה החלום שלהם. אז הם ירדו במשקל, אבל בריא זה לא יהיה".

סופר מציינת בעיות נוספות. "כשיורדים במשקל, הגוף מוריד הכול, לא רק שומן. אנשים מאבדים כמויות גדולות של מאסת שריר ומאסת עצם, ונוצרת סכנה לתחלואה באוסטיאופורוזיס. הדרך היחידה לשמור על מאסת השריר היא פעילות גופנית. כלומר, התרופות הללו אולי מאפשרות הרזיה גם ללא פעילות גופנית, אבל הן לא מייתרות את הצורך לעשות אותה".

כמו בכל תרופה כמעט, גם סביב התרופות להשמנה עלה החשש שהן עלולות להגביר את הסיכון לסרטן, וספציפית במקרה הנוכחי, החשוד המיידי היה סרטן הלבלב, אולם בינתיים מחקרים לא הדגימו את הקשר. לעומת זאת, ההשפעה של השמנה על סוגים מסוימים של סרטן כן הודגמה. "חברות לא יבצעו את המחקרים הללו", מודה סופר. "יידרש מידע מהעולם האמיתי, ואלה נתונים שתמיד יהיו יותר מלוכלכים. בינתיים, כשאנשים מתחילים לקחת תרופה כזו בגיל צעיר במטרה לצרוך אותה במשך שנים, אנחנו לא יודעים בדיוק מה יהיה".

בעיה גדולה של התמדה

יש מי שהתרופה לא עוזרת לו?
סופר: "בערך 5% מהמטופלים לא מגיבים בכלל. גם בין אלה שמגיבים, יש כאלה שיורדים המון וכאלה שיורדים מעט. לאנשים שלוקחים תרופות פסיכיאטריות כנראה קצת יותר קשה. אנשים עם תחלואה נלווית כמו דום נשימה בשינה או סוכרת, יורדים פחות. לפעמים אנשים מתחילים את התהליך עם השמנה, ואז גם אם הם יורדים יפה, הם עדיין נשארים עם השמנה וזה לא תמיד מספק אותם".

ליברמן סגל מעריכה שבסופו של דבר התרופה לא תניב תגובה מספקת ל־15% מהמטופלים בה, ומוסיפה ש"אנחנו לא נותנים את התרופה לאנשים עם דלקת הלבלב או עם קרצינומה של בלוטת המגן".

מחקר שפורסם לאחרונה הראה שלא מעט מטופלים שהחלו לקחת את התרופות הללו לא התמידו בכך לאורך השנים, אם כי אלה בדרך כלל היו מטופלים בסוכרת ולא בהשמנה. מדוע אנשים מפסיקים לקחת את התרופה?
סופר: "אני רואה בערך 20% שמפסיקים. או שנמאס להם מההזרקה, או שיקר להם או שאין לכם כוח לרוץ בין בתי המרקחת".

אחד מממציאי התרופה, פרופ' גן גולס הולסט מאוניברסיטת קופנהגן, אמר לאתר חדשות הטכנולוגיה Wired לפני כמה חודשים שהוא לא חושב ששיעורים גדולים באוכלוסייה ייקחו את המוצר לאורך כל חייהם. הוא מאמין שאנשים אוהבים את החשקים שלהם. "התרופה גורמת לאכילה להיות לא מהנה, ועם הזמן אנשים רוצים לחזור ליהנות מאוכל. אולי הם חושבים שהמשקל לא יחזור, ואולי הם יגלו עם הזמן שהם טועים, אבל מה שראינו עם תרופות ה־GLP-1 במינונים הנמוכים יותר הוא שבפועל אנשים לא נשארים על התרופות הללו לאורך שנים".

אם מפסיקים והמשקל חוזר, אפשר לקחת את התרופה מחדש?
ליברמן סגל: "הניסיון שלנו מראה שאפשר להתחיל מחדש ולרדת שוב. לא רואים בינתיים שהתרופה מפסיקה לעבוד בפעם השנייה".

מה עדיף, ניתוח או תרופה

גם על הניתוחים הבריאטריים אמרו שזהו, נמצא הפתרון להשמנה. אחרי כשנתיים־שלוש, הגוף מתחיל לעקוף את המנגנונים האלה.
ליברמן סגל: "ניתוחים בריאטריים הם כלי מצוין לירידה גדולה במשקל בבת אחת. התרופות הללו הן הראשונות שמתחילות בכלל להתקרב להצלחה של ניתוח. אבל אכן ברוב המקרים המשקל מתחיל לעלות אחר י הניתוח, והמטופל מתייצב על מצב חדש.

"אחרי ניתוחים בריאטריים יש עלייה בהפרשה הטבעית של GLP-1 בגוף, ואחרי כמה שנים ההשפעה הזו מתמתנת. אנחנו חושבים שאפשר אולי לתת למנותחים את התרופה ברגע שהתופעה הזו מתחילה, וכך לעצור את העלייה שלהם במשקל".

אז קודם ניתוח?
ליברמן סגל: "אני נוהגת להמליץ על ניתוח כפתרון קודם לתרופות לאנשים שלא בטוחים שהם רוצים לקחת תרופות לתקופה ממושכת, בעיקר נשים צעירות שרוצות להיכנס להיריון. אנחנו לא יודעים מה השפעת התרופות על העובר".

הקליניקות מוצפות באנשים במשקל תקין שרוצים את המוצר?
ליברמן סגל: "לא ראיתי עדיין כלות לפני חתונה שרוצות לרדת 5 ק"ג, אבל אין ספק שיש הייפ מטורף בשוק, והמוצרים נמכרים בטלגרם, ומי יודע אם לא גם מוצרים מזויפים".