כבר שלושה עשורים מפנטזים על התרופה הזו, עכשיו היא אושרה

"פעם או פעמיים בחודש מגיע לבית החולים סורוקה מטופל עם שחמת כבד או סרטן כבד שנגרמו בגלל כבד שומני, והמטופל בכלל לא ידע שהוא חולה", אומר ד"ר אוהד עציון, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד בבית החולים. מחלת הכבד השומני כנראה פחות מוכרת מכפי שהיא נפוצה, אבל בסוף השבוע האחרון הסתיימו שלושה עשורים של חיפוש אחר תרופה למחלה באישור למוצר ראשון: Rezdiffra של חברת מדריגל האמריקאית. עצם קיומה של תרופה צפוי כעת לשנות את הדינמיקה בשוק.

● האירוע שכל התעשייה חיכתה לו: אנבידיה מציגה את הדור הבא של הבינה המלאכותית
● ניתוח | הפרדוקס בענף הסייבר: איך קורה שחברה נמכרת בשווי של פי 100 מההכנסות שלה?

שאלת האבחון גולגלה למשלמים

כבד שומני הוא חלק מהסינדרום המטבולי, שכולל מחלות לב, סוכרת והשמנה. כ־30% מהציבור הם בעלי כבד שומני, ובכ־15% מהם מתפתחת דלקת בכבד שעלולה לגרום בתורה להצטלקות. ההצטלקות מתרחשת בקרב כ־20% מהחולים עם דלקת. בהתחלה הכבד מחדש את עצמו במקביל להצטלקות, ולא ניכרים בהכרח תסמינים של המחלה. כאשר ההצטלקות מהירה יותר מהתחדשות הכבד, היא מובילה לפגיעה משמעותית בתפקודי הכבד ובשלב האחרון החולה סובל משחמת.

בגלל הדינמיקה של המחלה, כדי לטפל בה יש לאבחן אותה לפני שהיא הופכת לשחמת הכבד. התרופה של מדריגל שאושרה ותרופות אחרות שבניסויים מכוונות לשלב ההצטלקות. אבל האבחון הוא משימה מאתגרת. מדובר בכמויות גדולות של אנשים, חסרי תסמינים ספציפיים למחלה, וקשה מאוד לאתר אותם.

לכן, בעוד שחלק מהאנליסטים מנבאים לתחום כולו הכנסות של עשרות מיליארדי דולרים בשנה, אחרים מכוונים למספרים נמוכים יותר. כך או כך מדובר בעולם חדש ומעניין, הן לתעשייה הרפואית והן לציבור החולים ולקבוצות הסיכון.

"כבד שומני מופיע בדרך כלל אצל אנשים עם השמנה, ובשכיחות גדולה יותר אם יש להם גם סוכרת", אומרת ד"ר הלנה קצ'מן, מנהלת היחידה למחלות כבד וכיס מרה באיכילוב. "ניתן לזהות שומניות הכבד באולטרסאונד, אך המלצת הטיפול עד עכשיו הייתה שינוי בתזונה ופעילות גופנית. אגב, שתיית קפה כנראה משפרת את המצב, עד חמש כוסות ליום".

איך מוצאים בתוך הקהל הענק הזה את אלה שבסיכון גבוה יותר, שכבר החלה אצלם הדלקת או אפילו ההצטלקות? היום הבדיקה המובילה היא ביופסיה, בדיקה פולשנית, יקרה בכסף ובכוח אדם ולעתים אף מסוכנת. בכל מקרה, אי־אפשר לשלוח את כל המאובחנים בכבד שומני לבדיקה הזאת. "אפילו אם רק יפנו את כולם להמשך בירור אצל רופאי כבד, אנחנו נקרוס", אומר עציון.

יש דרך לנחש מי בסיכון גבוה יותר ולשלוח רק אותו לבדיקה?
עציון: "לצערנו הקשר אינו לינארי בין כמות השומן בכבד לסיכון להידרדרות. ישנם אלגוריתמים שמביאים בחשבון תוצאות של בדיקות אנזימי כבד יחד עם תחלואה נוספת כמו סוכרת ומשתנים נוספים, כדי להצביע על המטופלים בסיכון. רופא המשפחה יכול להפעיל את האלגוריתם הזה, אבל זה לא מדויק".

קצ'מן ועציון מציינים בדיקה חדשה יחסית בשם פיברוסקאן, שבוחנת את רמת ההצטלקות, אלא שהיא עולה בדרך כלל כמה מאות שקלים למטופל ואינה בסל הבריאות.

"האנליסטים של מדריגל חששו שה־FDA, מינהל המזון והתרופות האמריקאי, ידרוש ביופסיה כתנאי לטיפול בתרופה", אומר אלן בהרב, מנכ"ל גלמד הישראלית, הפועלת בתחום הצטלקות הכבד. "לבסוף FDA דרש אבחנה של הצטלקות אבל לא קבע שיש להוכיח זאת דווקא בביופסיה. הוא גלגל את שאלת האבחון למשלמים - חברות הביטוח וסלי הבריאות".

משמעות הדבר היא שכאשר ועדת הסל תדון בתרופה, היא תצטרך להביא בחשבון את עלויות הטיפול בה וגם את עלויות הבדיקות המקדימות.

בישראל, ההערכות הן שיש כ־100 אלף איש עם הצטלקות כתוצאה מכבד שומני, והעלות הצפויה של טיפול שנתי בכל אחד מהם תגיע לעשרות אלפי שקלים. לכך צריך להוסיף בדיקות בקהל גדול פי חמישה.

עם זאת, מדגיש עציון, "השתלת כבד עולה מיליון שקל, וגם סרטן כבד הוא יקר מאוד, שלא לדבר על אובדן פריון עבודה, כי חלק מהחולים הללו הם אנשים צעירים, בני 40־50".

הפנטזיה על שוק ענק נגוזה?

למרות הראשוניות, יכול להיות שלא התרופה של מדריגל תביא לשינוי בשוק. התוצאות שלה, אומרים עציון ובהרב, לא היו שומטות לסת. רק אצל כ־30% מקבוצת הטיפול במינון הגבוה נעצרה החמרת ההצטלקות, לעומת 10% בקבוצת הביקורת. האישור שהתקבל הוא מותנה, ועל החברה לבצע ניסויים נוספים. בנוסף, הוגבל השימוש בתרופה יחד עם סטטינים, תרופות להורדת כולסטרול, שניטלות על ידי לא מעט מקהל היעד הפוטנציאלי. "או בקיצור, יש סיבה שמדריגל לא נרכשה על ידי חברה גדולה. קודם רוצים לראות איך הם מסתדרים בשוק", אומר בהרב.

גורם נוסף שעשוי לשים לתרופה מקלות בגלגלים הוא התרופות להרזיה ממשפחת GLP1. מאז כניסתן לשוק נשמעת המנטרה שהן חיסלו את כל שוק הכבד השומני. אם לא יהיו אנשים עם עודף משקל קיצוני, לא יהיה גם שומן בכבד, וממילא לא דלקת, צלקת או שחמת. ניסויים קליניים ראשונים שנערכו בתרופות GLP1 בחולים עם הצטלקות בעקבות כבד שומני הראו כי התרופות הללו מובילות גם לירידה בכמות השומן בכבד, אבל לא מטפלות בהצטלקות שכבר התרחשה.

"התרופות הללו חיסלו את הפנטזיה שהייתה לשוק הזה פעם, על תרופה שתינתן לכל בעלי הכבד השומני, כמו שמטפלים בכל בעלי הכולסטרול הגבוה", אומר בהרב. "היום רופא ממילא ירשום לקהל הרחב GLP1 לטיפול בכל התסמונת המטבולית שלו.

"אבל יש מי שבכל זאת יגיע לשלבי ההצטלקות - כאלה שהתרופות נגד השמנה לא בשבילם, או שהם התחילו ממשקל גבוה מדי, או כבר הצטלקו לפני שהתחילו בטיפול תרופתי. אנחנו מאמינים שבעתיד יהיו תרופות משולבות, קומבינציה של GLP1 עם תרופות שעובדות ישירות על הכבד".

נובו נורדיסק , החברה המובילה בתרופות GLP1 להרזיה, בעצמה השקיעה לאחרונה בחברה בתחום הטיפול בכבד שומני. זה אומר שהחברה עצמה כנראה לא חושבת שהשוק הזה פתור.

הישראליות שמנסות לשפר תוצאות

האישור לתרופה של מדריגל הגיע אחרי המון ניסיונות כושלים, שכל אחד מהם טלטל את התחום. בין החברות שניסו ולא הצליחו לפתח תרופה בסקטור היו אסטרהזנקה, BMS, פייזר, ג'נפיט וגם חברה שהפכה במשך תקופה למילה נרדפת לתחום - אינטרספט פארמה, שנעה בין שוויים של 9 מיליארד דולר לכמה מאות מיליונים עד שקיבלה את ה"לא" הסופי מה־FDA ב־2023 ונמחקה מהמסחר.

כיום מספר רב של תרופות חדשות מנסות לשפר את התוצאות, ביניהן שלוש עם זיקה ישראלית. 89bio, שפועלת מארה"ב אבל יש לה מרכז פיתוח ברחובות, היא המתקדמת ביניהן.

"זו אחת בין כמה חברות שתוקפות את הצלקת במנגנון שנראה על פניו פוטנטי יותר לטיפול בצלקת, אבל אנחנו עדיין צריכים לראות את תוצאות היעילות והבטיחות מניסויים גדולים וארוכים", אומר בהרב, 89bio מתחילה ממש בימים אלה את שלב III של הניסויים הקליניים, ונסחרת בנאסד"ק לפי שווי של 1.5 מיליארד דולר.

גלמד, שהוקמה בשנת 2000, נסחרת לפי שווי כ־2 מיליון דולר בלבד, אחרי שנכשלה בניסוי גדול. החברה הסבה את פעילותה למחלה נדירה יותר שמאופיינת גם היא בהצטלקות בכבד -  PSC. זה הכיוון שאליו הלכה פחות או יותר גם גיליאד, שלמרות כישלון צורב מאוד בתחום הכבד השומני רכשה לאחרונה ב־3.4 מיליארד דולר חברה שמפתחת תרופה למחלה דומה נוספת ששמה PBC. גם חברת כמומאב הישראלית, הנסחרת בנאסד"ק לפי שווי של 10 מיליון דולר, עוסקת בתחום ההצטלקויות ונמצאת בניסוי שלב II ב-PSC.

חברה נוספת שפנתה לשוק הזה היא כן פייט, שפיתחה בעבר תרופות למחלות דלקתיות אחרות ולסרטן. כן פייט ניסתה כמה אינדיקציות, ללא מוצר מאושר עד היום, אך לדברי עציון התוצאות הראשוניות שלה בתחום הכבד השומני הן מעניינות. החברה נסחרת לפי שווי של 12 מיליון דולר בנאסד"ק ובתל אביב.

פוטנציאל השוק לחברה שתצליח לטפל בהצטלקות שמקורה בדלקת עשוי להיות גדול יותר אפילו רק מהשוק הגדול הזה, אומר בהרב. "זוהי אותה צלקת - גם בשחמת כבד שמקורה באלכוהול, גם בצהבת נגיפית, אבל גם באיברים אחרים, לדוגמה פיברוזיס בריאות, הצטלקות של הלב אחרי התקף ואפילו צלקת על פצע".