החוקר שפורץ דרך בגילוי המקור לאוטיזם

עד שנות השבעים של המאה הקודמת שלטה בקרב חוקרי אוטיזם "תיאוריית המקרר" הפסיכולוגית, שייחסה את הופעת התסמונת להתנהגות לא רגישה של הורים, ובמיוחד אמהות. מאז היא נזנחה והוחלפה בשלל תיאוריות שבבסיסן ההבנה שמנגנון ביולוגי מפעיל אותה, ואפילו נמצא קשר בין גנים מסוימים לאוטיזם. אבל מהו בדיוק אותו מנגנון? זה עוד לא ידוע. לפרופ' הייתם עמל, חוקר מבית הספר לרוקחות של האוניברסיטה העברית ופרופסור אורח באוניברסיטת הרווארד, יש אולי קצה חוט. בעקבות תגלית שלו, קונסורציום חוקרים שהוא חבר בו, קיבל לאחרונה מענק בסכום של 17 מיליון דולר כדי לבדוק את הקשר בין זיהום סביבתי להתפתחות אוטיזם.

● "קומדיה של טעויות": כך פספסה ישראל תרופה שנמכרת במיליארד דולר בשנה 
● ראיון | המדענית בת ה-36 שפיתחה תרופה לסרטן שכבר נמכרת במיליארד דולר 

עמל זיהה רכיב אחד שכנראה משחק תפקיד במנגנון הביולוגי של אוטיזם - המולקולה NO, חנקן חמצני שיש לו תפקיד בתהליכי תקשורת בגוף. מאחר שאותה מולקולה מאפיינת גם סביבות מזהמות, הוא יצא לחקור את הקשר בין הדברים. בינתיים, הנתונים המעידים על הקשר הם ראשוניים בלבד, אך הקהילה המדעית מביטה בהם בהתלהבות וגם בחשש.

"לקחתי סיכון במחקר, יכולתי לצאת בלי כלום"

עמל התחיל את דרכו כחוקר דווקא בלי קשר ל־NO. במסגרת לימודיו לתואר שני, לפני כ־17 שנה, הוא חקר את נזקי הקנאביס על המוח, בהמשך עסק באבחון מחלות באמצעות אלגוריתמיקה ולמידת מכונה וכשטכנולוגיה שפיתח לאבחון סרטן דרך נשיפה לא הצליחה כמוצר חזר למדע הבסיסי, להבנת מנגנוני מחלות. "כשאני משוחח עם סטודנטים על הקריירה המדעית שלהם, אני אומר להם לא להיות ממוקדים יותר מדי בדבר אחד. יש חוקרים בתחום שלי שחוקרים חלבון יחיד במשך 20־30 שנה, ולא יוצאים מהקופסה הזאת", הוא אומר בראיון לגלובס.

למחקר של אוטיזם הגיע ב־2015, אחרי שהתקבל לפוסט־דוקטורט ב־MIT. "הגעתי למעבדה של פרופ' סטיבן טננבאום, שהיה החוקר הראשון שגילה איך מולקולת NO מיוצרת בגוף האדם. הכרתי את סוגיית האוטיזם בין היתר באמצעות אשתי, שהיא מטפלת באמנות, ואחרי שהשתתפתי בסמינר בנושא, שאלתי את טננבאום: האם יש ל־NO תפקיד גם במחלה הזאת?".

איך עלה בדעתך הקשר?
"באותו כנס נדונו אפשרויות של השפעת NO על אלצהיימר ועל מחלות נוירולוגיות אחרות, וחשבתי שאולי יש כאן קשר למחלה הזאת שהמנגנון שלה לא ידוע. לקחתי סיכון, לגמרי יכולתי לצאת מהסיפור הזה בלי כלום.

"באותו זמן עסקתי בפרויקט 'גוף על שבב' ב־MIT, פרויקט חשוב אבל מאוד טכני. סטיב טננבאום, המנחה, אמר לי, 'זה קטן עליך. אתה חייב למצוא פרויקט שבו מפצחים מנגנון ביולוגי לעומק'. העצה הזאת שינתה את חיי, כי היום תחום ה־NO במוח פורח ואני נחשב לאחד המובילים שלו. זו הגדולה של מנחה אקדמי, ושל הקשר בין סטודנט למנחה".

"הטלפון לא נרגע במשך שבוע"

מה מצאת במחקר שלך?
"הראינו ב־MIT שיש עלייה ב־NO בעכברים עם מוטציה גנטית, שגורמת להם להתנהג בצורה דומה לאוטיזם. זה היה רמז ראשון לכך שאנחנו בכיוון הנכון. בניסוי הבא לקחנו עכברים בריאים, בלי מוטציה, והזרקנו להם NO. פתאום, העכבר מפתח התנהגויות דמויות אוטיזם, וגם ראינו שיש שינוי בצורת תאי המוח שלו, שינוי שאנחנו מזהים באוטיזם. כשנתנו מולקולות חוסמות NO לעכברים עם מוטציות לאוטיזם, ראינו שינוי בתפקוד הנוירונלי ויותר התנהגות חברתית, פחות חזרתיות".

ובבני אדם?
"ראינו NO מוגבר בדם של ילדים עם אוטיזם, וגם בתאי גזע שמקורם בילדים עם אוטיזם. NO מיוצר על ידי שלושה אנזימים שונים. אחד מהם הוא אנזים הפעיל ספציפית בתאי המוח. ההפרדה הזאת חשובה אם נרצה להתערב במנגנון, כי זו דרך להשפיע על המוח בלי להשפיע על כלי הדם והלב".

אתה חושב היום שזה אכן מקור התסמונת?
"אני לא מאמין שזה המנגנון היחיד. NO היא מולקולת תקשורת בגוף והיא יכולה להשפיע על עשרות מנגנונים במקביל, וזו הגדולה שלה. אנחנו חוקרים עכשיו אילו חלבונים הם הבאים בתור, אלה ש־NO עושה בהם שינוי, ואם החלבונים הללו שונים או נמצאים ברמות שונות אצל אנשים עם אוטיזם.

"אני מאמין שלא רק עלייה ב־NO יוצרת את ההבדל במוח בחיים האמיתיים. והשאלה היא אם בכל מקרה של הפרשת יתר של NO נוצרת התסמונת. אנחנו גם לא יודעים מהו התהליך שמחזיק את רמות ה־NO גבוהות ומונע מהגוף לאזן את עצמו כמו שהוא אוהב לעשות. יש עוד המון מה לחקור".

בעצם החלטת לחקור את הנושא אף שהיום לא מוכרים כלל מנגנונים ביולוגיים לאוטיזם.
"לכן כשפרסמנו את המאמר שלנו לפני שנה, התגובות היו לא נורמליות. שבוע שלם הטלפון שלי לא נרגע, ועד היום המאמר הזה הוא אחד מ־5% הנקראים ביותר בעולם. אני בטוח שלא רק מדענים קוראים אותו, אלא גם בני המשפחות. אני מקבל מאות מיילים ממשפחות בכל מיני מדינות שאני בקושי מכיר.

"אגב, כשהמלחמה התחילה, כתבו לי מכל העולם: 'אנחנו מקווים שאתה והחוקרים שלך תהיו בשלום'. כמובן מדובר באנשים חומלים שרוצים שיהיה לנו טוב, אבל יש להם גם אינטרס. הם רוצים לראות את המחקר שלי יוצא לפועל".

"לא כולם רגישים למזהמים באותה מידה"

מה גיליתם לגבי הקשר בין אוטיזם לסביבה, שהוביל לקבלת המענק הנוכחי?
"בשנים האחרונות ישנה עלייה דרמטית באבחוני האוטיזם, והשאלה היא אם מדובר רק בעלייה במודעות ובהרחבת הגדרת התסמונת, או שישנה גם השפעה סביבתית אמיתית. המטרה במענק של California Consortium For Regenerative Medicince היא לבדוק אם NO בזיהום אוויר תורם לאוטיזם. נערוך את המחקר תחילה על אורגנואידים, כלומר רקמות שגדלו במעבדה כדי להיות דומות למוח האנושי.

"במאמר שמתפרסם ממש בימים אלה, ונותני המענק הכירו את תוצאותיו עוד קודם, הראינו עדויות ממחקרים אפידמיולוגיים קודמים לקשר בין אוטיזם לבין חמישה חומרים הנמצאים במזהמים נפוצים, כולל NO. אני מראה במאמר שמזהמים יכולים לעורר כמה מנגנונים שסומנו כבעלי קשר לאוטיזם, כולל דלקות מוחיות, שינויים אפיגנטיים ופגיעה בתקשורת בין התאים במוח.

"נראה שההשפעה חשובה במיוחד בהיריון ובילדות המוקדמת, אבל המחקר הזה הוא מאוד ראשוני ואנחנו צריכים עוד המון מידע כדי לזהות את היחידים שהם בסיכון הכי גבוה לפתח את התסמונת ולהגן עליהם. כנראה לא כולם רגישים למזהמים באותה מידה, והמזהמים נמצאים פה ובהם כנראה יהיה יותר קשה לטפל".

"החברה צריכה להתאים את עצמה"

המחקר של עמל רלוונטי לא רק לאוטיזם. "פרסמתי שלושה מאמרים עם פרופ' סטארט ליפטון ממכון סקריפס. באחד מהם ערכנו אנליזה ל־50 מוחות אחרי המוות, וניסינו להבין מדוע אלצהיימר היא מחלה יותר נפוצה בנשים מאשר בגברים", הוא מספר. "זיהינו שבמוח של נשים יש חלבון מסוים, ש־NO נמצא באינטראקציה איתו".

כמו בכתבות קודמות בנושא, גם כעת אני מצפה לתגובות מאנשים עם אוטיזם ששואלים מדוע צריך בכלל למצוא את המנגנון הביולוגי לתסמונת. הם סבורים שיש להשקיע את המשאבים בהתאמת החברה להתמודדות עם אנשים עם אוטיזם, ולא בשינוי שלהם - אם בטיפול התנהגותי או תרופתי.
"אני מכיר את הביקורת, ואני אומר שכמדען ברור לי שיש הבדלים בין אנשים עם אוטיזם לאנשים שאין להם אוטיזם, ומפה מדובר בהחלטה של כל אחד. בעיניי, כל אדם הוא בעל הזכות להתערב בביולוגיה שלו עצמו כדי להשיג את ההתנהגות שהוא רוצה, כל עוד זה לא מזיק לו או לאחרים.

"במקביל, בהחלט יש חשיבות להתאמת החברה כך שתיתן יותר מקום לאנשים על הספקטרום, שלא הולכים לשום מקום, גם אם התגליות בתחום ה־NO יהפכו למוצר תרופתי.

"זה דומה מאוד לתחום הפרעות הקשב, שיש מי שמשתמשים בתרופות שונות כדי להתמודד איתן, אבל זה לא אומר שאין יותר אנשים עם הפרעת קשב בעולם, על היתרונות והחסרונות שלהם. זה לא סותר את האחריות של החברה להתאים את עצמה אליהם, ולא את התועלת שיכולה לנבוע לחברה מהיכולות הייחודיות שלהם, ומעצם המגוון.

"הקושי כשמדברים על טיפול באוטיזם נובע מכך שלפעמים ההורים או האפוטרופוסים מקבלים את החלטת הטיפול עבור ילדיהם. אבל כאן אין חידוש במה שאני עושה. הילדים הללו מטופלים כבר היום במוצרים כמו קנאביס והתרופה הפסיכיאטרית רספרדל, שלא פותחו באופן ייעודי לאוטיזם, על בסיס הבנת המנגנון שלו. אני לא חושב שיכולה להיות התנגדות להחליף אותם. אם נגלה שלא הבנו את המנגנון נכון, ולא תהיה תרופה - זה חלק מהחיים, חלק מהמחקר, וסיכון שאני לוקח על עצמי בשמחה. אני מדען ואני רוצה וצריך להראות תוצאות".

יכול להיות שאוטיזם בתפקוד נמוך ואוטיזם בתפקוד גבוה הם תסמונות שונות?
"אנחנו רואים אצל אנשים על הספקטרום תסמיני ליבה שמובילים אותנו לחשוב שכן יש דמיון בגורמים הביולוגיים, ואני כן מאמין שנגלה שבכל הספקטרום יש קשר ל־NO".

"מקווה שאנחנו פונים לשוק ענק"

עמל מספר שכיום הוא עובד יד ביד עם חברת BeyondAir האמריקאית, הנסחרת בנאסד"ק, על פיתוח התרופה."החברה מפתחת תרופות מבוססות NO למחלות ריאות, והיא רכשה את הפטנטים שלי מהאוניברסיטה העברית תמורת כמה מיליוני דולרים. לפני כמה חודשים הקמנו איתם חברה בת בשם NeuroNOS, שתתמקד רק בהשפעת ה־NO במוח על אוטיזם, אלצהיימר וסרטן המוח. הכוונה היא להתחיל בניסויים קליניים עד סוף 2025. כבר ערכנו ניסויים בבעלי חיים, והם מבטיחים מאוד".

ביונד אייר נסחרת בשווי של 37 מיליון דולר, נמוך יחסית לחברה שאולי תביא לשוק תרופה ראשונה לאוטיזם.
"החברה נסחרה בעבר לפי שווי של 350 מיליון דולר ומאז הייתה ירידה, אבל מחיר המניה קשור יותר למוצרים האחרים שלה. המוצרים המשותפים שלנו, שנמצאים בשלב מאוד מוקדם של הניסויים, כמעט לא מובאים בחשבון במחיר המניה. לא מתפקידי לנהל את החברה או את המניה, אני איש המדע, אבל אני מקווה שאנחנו פונים לשוק ענק".

לעמל חברה נוספת בשם Point6 Bio, המפתחת אבחון לאוטיזם בבדיקת דם. "ניסויים שערכנו עד כה הראו 100% דיוק", הוא אומר. החברה גייסה עד היום 1.5 מיליון דולר, ונמצאת בתהליך גיוס של 5 מיליון דולר נוספים, בתקווה שבתוך שנה וחצי עד שנתיים כבר יהיה לה מוצר מוכן לשיווק.

"חיפה עיר נהדרת לדו־קיום"

עמל, שמכהן כעת כפרופ' אורח בבית הספר לרפואה של הרווארד ובית החולים לילדים של בוסטון, מודה שבבוסטון הוא מקבל הזדמנויות שאין לו בארץ. "אני נותן הרבה הרצאות, נפגש עם אנשים שיכולים לממן את המחקר שלי. המקום הזה תוסס ולא נותן לי זמן לנוח".

כחוקר מהחברה הערבית שגר היום בארה"ב, האם אתה חושב לחזור לארץ?
"אני תמיד מסתייג מהשאלות על כך שאני ערבי, אף שאני גאה בכך. אני ערבי נוצרי, ישראלי, חיפאי במקור. אבא שלי היה היסטוריון ואמא שלי בנקאית. למדתי בבית הספר לנזירות איטלקיות בחיפה, שעל אף שמו לומדים בו בני כל הדתות ויש בו היום מעט מורות שהן נזירות. קיבלנו שם השכלה מצוינת, רחבה מאוד, ואני דובר חמש שפות: אנגלית, עברית, ערבית, צרפתית ואיטלקית.

"חיפה היא עיר נהדרת לדו־קיום, ערים רבות צריכות ללמוד ממנה. אני מאוד רוצה לראות את הממשלה משקיעה בעיר הזאת, שמתנהלת כפריפריה אף שהיא גדולה ויש בה שתי אוניברסיטאות מצוינות והייטק וביומד. חייבים להשקיע בתשתיות כדי למצות את הפוטנציאל של חיפה, כדי לא לאבד אותו.

"מהאוניברסיטה העברית כבר ספרתי 14 חוקרים שיצאו לחו"ל בעקבות המצב, ואני מאמין שהוא יהיה רק גרוע יותר כלכלית ופוליטית. אני כן מתכוון לחזור לישראל, כתלות במה שיקרה במדינה. היום איתמר בן גביר שולט, וזה בהחלט משפיע על ההחלטה שלי. המדינה צריכה להתעשת. אין לי מושג איך. הרי זו מדינה דמוקרטית, ומי שהצביע בחר את מה שבחר. בינתיים שני הילדים שלי נהנים מאוד בבית הספר בברוקליין בבוסטון".