מחקרים גילו ארבעה מנגנונים עיקריים שגורמים לנו להזדקן. הנה הם

העשורים האחרונים הביאו איתם פריצות דרך מדעיות ששינו לגמרי את האופן שבו האנושות תופסת הזדקנות, ואת מה שאנחנו יכולים לעשות לגביה. בעבר, ההזדקנות נתפסה כמעין בלאי טבעי, בלתי נמנע ובלתי הפיך. היום, היא נתפסת כשורה של תהליכים אקטיביים המתרחשים בגוף, והם תלויים בזמן אבל לא רק בו, והם לא בהכרח בלתי הפיכים או בלתי ניתנים להשפעה.

על הרקע הזה קמה תעשיית אריכות ימים גדולה ומשגשגת. זו תעשייה מעניינת בתחום הרפואה, משום שה־FDA, מנהל המזון והתרופות האמריקאי, עדיין לא רואה בהזדקנות עצמה מחלה, אלא מחייב כל טיפול המאושר על ידיו להתמקד במחלה מסוימת. בעבר, המנהל גם לא ראה בהשמנה מחלה אלא רק גורם סיכון למחלות אחרות, ואז פתאום אושרה תרופה ראשונה להשמנה, ושוק תרופות של מיליארדי דולרים התפוצץ וגרם לרעידת אדמה בעולם הפרמצבטי. ייתכן שזה מה שיקרה גם להזדקנות, בעתיד הרחוק או הלא כל כך רחוק.

בינתיים, השוק מתפתח גם בלי ה־FDA. על פי אתר Longevity.Technology שעוקב אחרי השקעות בתחום, בעשור האחרון ההשקעה בחברות העוסקות באריכות ימים צמחה ועד 2021 הגיעה ל־6.2 מיליארד דולר. אחרי כן התפוצצה בועת הביומד, אבל דווקא תחום אריכות הימים שמר יחסית על חלקו וגייס 5.2 מיליארד דולר ב־2022, כולל עסקה אחת של 3 מיליארד דולר בחברת אלטוס לאבס.

ההשקעה תואמת את ההתקדמות במחקר, שהולך וחושף מנגנוני יסוד בבסיס ההזדקנות לצד הגורמים שבאמצעותם ניתן להתערב בהם. מנגנונים אלה כוללים שינויי סגנון חיים, אבל גם תרופות, תרפיה גנטית, תרפיה דרך חיידקי המעי, תאי גזע, תוספי מזון, אפליקציות לאימון מוחי ומוצרים ופתרונות שנועדו לעודד מבוגרים לשמור על חיים חיוניים ובעיקר חברתיים.

המהפכה בתחום הזה היא אולי גדולה אפילו יותר מאשר הגדרת הזדקנות כמחלה, אומר ד"ר אמוץ זיו־אב. ייתכן שזו ה־מחלה, שעומדת בבסיס רוב המחלות הגדולות. "הרי לא מוצאים ילדים עם אלצהיימר או עם שבץ, או טרשת עורקים או פרקינסון. אולי 'המחלה האם' של ההזדקנות נמצאת בבסיס כל המחלות האחרות, ואם נבין אותה, נוכל להתמודד טוב יותר עם רוב המחלות האחרות".

זיו־אב, דוקטור לביולוגיה תאית ומולקולרית מאוניברסיטת בר־אילן, שעשה פוסט־דוקטורט בסטנפורד, ניהל בעבר חברת סטארט־אפ בתחום המיקרוביום. היום הוא ממוקד בתקשורת המדע ובתיווך המידע העדכני על בריאות ואריכות ימים לציבור.

רגע ההארה של מחקר אריכות הימים, או "רגע האיווסקה", כפי שמכנה אותו זיו־אב, היה דווקא במחקר קונבנציונלי מאוד שערכה סינתיה קניון ב־1993, בתולעת בשם C. Elegans, שיש במערכות הבילוגיות שלה אלמנטים דומים לאלה של בני האדם. "קניון עשתה שינוי גנטי קטן בתולעת, ותוחלת החיים שלה התארכה פי שניים", אומר זיו־אב. "מאותו רגע הבנו שקצב ההזדקנות כתוב איכשהו בתוכנה הגנטית. זה לא רק בלאי. ואם נתערב בתוכנה שלנו, אולי נוכל לשנות את הקצב.

"העדכון הנוכחי במחקרי אריכות הימים הוא מה שאני מכנה 'ניצחון ההיפים'. המחקרים, המבוצעים בכל הכלים המתקדמים הידועים היום למדע, מדגישים אלמנטים כמו חשיבה הוליסטית, קשרים בין־אישיים ובין מיני חי שונים, הימנעות מסטרס, תזונה שחוזרת לטבע, נשימה נכונה, ומכוונים לכך שבבסיס כל התהליכים בגוף פועמת אנרגיית החיים.

"מאז ומתמיד היה ברור שאנחנו מושפעים מסך כל הכוחות שפועלים עלינו, אבל בחנו אותם אחד אחד. היום הטכנולוגיה מאפשרת לנו לראות כיצד בו זמנית הכול משפיע על הכול: המזון קשור לביולוגיה ולפסיכולוגיה. בני אדם קשורים זה בזה כי בעת מפגש, הם מחליפים ביניהם חיידקים שהופכים להיות חלק מהגוף. הדורות קשורים אלה באלה כי מה שקרה לסבתא שלך השפיע על האפיגנטיקה שלך. אנחנו קשורים לכדור הארץ, כי זיהום או אפילו מזג האוויר משפיעים על הרכב החיידקים ועל האפיגנטיקה ועל המטבוליזם שלנו. וכל זה נובע מתוך המדע המערבי ביותר, זו כבר לא אמירה של איזה גורו".

החשיבות של מחקר אריכות הימים אינה בדחיית המוות כשלעצמו, מבהיר זיו־אב. אריכות ימים פירושה בריאות. "יש אנשים שמגיעים לגיל 100 בריאים וצלולים. זה לא שהם שורדים טוב יותר את מחלות הזיקנה, אלא שכל הפאזה של מחלות הזיקנה נדחית אצלם בעשרים-שלושים שנה. עד גיל מבוגר הם נפגעים הרבה פחות ממחלות הזיקנה, וכשזה מגיע, זה מהיר וחד. רבים מהם מתים מות נשיקה. כלומר, מי שניחן בגנטיקה מסוימת ו/או מקפיד על לייפסטייל שמוביל לאריכות ימים, מעלה מאוד את סיכוייו להיות בריא לא רק בסוף חייו, אלא כל חייו. זו חדשה מאוד משמחת. לסגנון החיים יש משמעות אדירה".

בינתיים, המחקר מתכנס לארבעה מנגנונים עיקריים שמעורבים בהזדקנות.

מיטוכונדריה: צום, ספורט והשתלות לתחזוק תחנת הכוח של הגוף

"המיטוכונדריה מייצרת את אנרגיית החיים הזמינה שלנו", אומר זיו־אב. "היא עושה עבור הגוף את מה שתחנת רדינג עושה עבור המדינה: לוקחת אנרגיה שאנחנו לא יכולים להשתמש בה, כמו פחם או במקרה של מיטוכונדריה זו אנרגיה שאגורה במזון, והופכת אותה לאנרגיה שניתן להשתמש בה, כמו חשמל או במקרה של מיטוכונדריה זה ATP, אנרגיית החיים שלנו. המיטוכונדריה עושה עוד הרבה יותר מזה, אבל לצורך העניין, נתמקד בתפקידה כספקית האנרגיה התאית.

"אנרגיית החיים היא רכיב מאוד משמעותי בכל תפקוד ביולוגי, בכל גיל. מדוע הילדים שלנו קופצים ורצים באופן טבעי בעוד שאנחנו יושבים בצד עם הסלולרי? זו סיבה מרכזית: יותר אנרגיה שווה יותר חיים. כמעט בכל מחלה שניתן להעלות על הדעת, אנחנו רואים ירידה בתפקוד המיטוכונדריה".

במאמר שכותרתו "הזדקנות: כל הדרכים מובילות למיטוכונדריה", מציגים החוקרים, בהובלת Jyung Mean Son מאוניברסיטת דרום קליפורניה, תיאוריה שלפיה בבסיס ההזדקנות עומדת פגיעה במטען הגנטי של המיטוכונדריה על ידי גורמים מחמצנים ומוסיפים שהמיטוכונדריה היא בעצם חמ"ל רגולטורי למגוון תהליכים תאיים, לצד היותה יצרנית אנרגיה. "רקמות עם דרישות גבוהות של אנרגיה, כמו המוח, מושפעות באופן ייחודי מפגיעה תלויית גיל במיטוכונדריה", הם כותבים.

אז מה עושים? "בואי נדבר על צום וספורט, האבא והאמא של האטת ההזדקנות. כשלוקחים תא ומרעיבים אותו, הוא נכנס לחוסר אנרגטי. מה הוא עושה? זה שיעור שהאדם יכול ללמוד מהתא. הוא לא מתבכיין, לא מתבאס, אלא מתייעל. התייעלות היא התגובה של הטבע לסטרס. התא מתחיל לייצר מיטוכונדריות חדשות ולהוציא לפנסיה מיטוכונדריות לא יעילות. גם אחרי שנגמר הצום, יש לנו סט מיטוכונדריות חדש ויעיל". ספורט יוצר אותו חוסר אנרגיה זמני, שהתאים מגיבים אליו בהתייעלות. ספורט בגובה נחשב מוצלח במיוחד ליצירת מיטוכונדריות.

"חשוב להדגיש שלא צריך המון פעילות גופנית", אומר זיו־אב. "ההבדלים הגדולים נפתחים במעבר בין כלום לקצת. אפילו 20 דקות הליכה ביום זה מדהים, לעומת לא ללכת כלל".

 ד''ר אמוץ זיו־אב / צילום: עדי זיו־אב

כאשר המיטוכונדריה יעילה יותר, רואים שיפור בכושר, בתפקוד מערכת החיסון וגם בתקשורת הבין־תאית במוח. "מאמר קטן אבל מעניין שיצא לאחרונה הראה השפעה יוצאת דופן של תזונה קטוגנית על מחלות נפש", אומר זיו־אב. "100% הגיבו, יותר מ-40% הגיעו לרמיסיה (הפסקה מוחלטת בתסמינים), ורוב החולים סיימו את הניסוי עם ירידה משמעותית במינוני התרופות. זה דורש מחקר נוסף, אבל מסקרן במיוחד".

יש גם פיתוחים בכיוון התרופתי, אפילו של חברה ישראלית בשם מינוביה. חברה זו מעוניינת לטפל בכמה מחלות נדירות המאופיינות בפגיעה במיטוכונדריה, ובעתיד אולי בכל תהליכי ההזדקנות, על ידי השתלת מיטוכונדריות חדשות המופקות מתאי גזע.

מיקרוביום: "אם תמצאו מחלה שאין לה שום קשר למיקרוביום, תשלחו לי מייל"

"בשנים האחרונות חל שינוי של ממש בהבנה מהו האדם", אומר זיו־אב. "בעבר חשבנו שאדם הוא ישות אחת. היום אנחנו יודעים שזה אקוסיסטם". הוא מתכוון כמובן לחיידקים שחיים בתוכנו: במעי, על העור, בתוך הפה. "אם תמצאו מחלה שאין לה קשר למיקרוביום, תשלחו לי מייל מהר, כי כרגע נראה שאין כזו. המיקרוביום קשור לבריאות הנפשית במגוון דרכים, ואופיו מקושר היטב לרמת הדלקתיות בגופנו, שעומדת בבסיס רוב, אם לא כל, התחלואה הכרונית. אני רואה בקשר הזה דבר אופטימי, כי מיקרוביום מגיב היטב לתזונה. זמן החיים של חיידק הוא קצר מאוד וישנה תחלופה רבה. שינויים בתזונה יכולים להשפיע עמוקות על המיקרוביום, וכך אנחנו מקבלים ערוץ חדש וישיר להתמודדות עם הדלקתיות".

האם ישנה תזונה משפרת־מיקרוביום באופן כללי, או שכל אחד ירוויח מתפריט שונה, שמותאם לו?
"כמובן, התאמת תפריט לאדם היא עניין אישי, אבל רוב האוכלוסייה יצאו נשכרים ביותר מוויתור על פחמימות פשוטות ומזון מתועש. ההמלצה שלי היא בדרך כלל לאכול מה שסבתא שלך אכלה. גם אם זה ג'חנון, היא מן הסתם לא אכלה ג'חנון כל היום. אם במוצר שלך יש רכיבים שסבתא לא הכירה, הוא חשוד".

בכל מתכון של סבתא שלי יש קמח לבן.
"כן, חוץ מזה".

במאמר סקירה בשם The gut microbiome as a modulator of healthy ageing שפורסם בכתב העת לגסטרולוגיה מקבוצת Nature, מסבירים חוקרים מהאוניברסיטה הלאומית של אירלנד בקורק, כי המיקרוביום עומד בבסיס מחלות רבות והוא משתנה משמעותית עם הגיל, אך השינוי מושפע גם מתזונה, מאסת שריר, תרופות ואפילו ירידה בקשרים חברתיים. החוקרים ממליצים לכוון את המחקר גם לזיהוי החיידקים החסרים או העודפים במיקרוביום של אנשים מבוגרים עם תחלואה מאפיינת גיל, וגם לטפל במאפיינים הרלוונטיים של סגנון החיים.

טלומרים ותאים סנסנטיים: האם תרופה ללוקמיה ותותים מונעים היווצרות תאים רעים?

אחד מכיווני המחקר שנחשבים מלהיבים ביותר בתחום ההזדקנות הוא פעילות הטלומרים והתאים הסנסנטיים. טלומרים הם חלקים בגנום שתפקידם להגן על ה־DNA שלנו מפני נזקים שעלולים להשפיע על תפקוד התא. בכל פעם שתא מתחלק, הדנ"א של כרומוזום מוכפל, אבל לא במלואו. הטלומר של כל תא נעשה קצר מעט מזה של התא האם שקדם לו. כך, עם השנים, ככל שהתאים שלנו שבים ומתחלקים, הטלומרים מתקצרים, וזה נחשב היום אחד המנגנונים המובילים בתהליך ההזדקנות.

תאים סנסנטיים נוצרים בהשפעת התקצרות הטלומרים. אלה תאים שאינם מתפקדים היטב כמו תאים אחרים אבל הם גם לא מסולקים מהגוף. הם למעשה הופכים למעין גיס חמישי. "הם לא תורמים לגוף, הם לא מתים, והם שולחים כל הזמן אותות מצוקה שהם איפשהו בין 'בוא תהרוג אותי' ו'בוא תציל אותי', ואלה בעצם סיגנלים דלקתיים", אומר זיו־אב. "דלקת היא אחד המאפיינים הכי חזקים של ההזדקנות. היא עומדת בבסיס של כמעט כל מחלות הזקנה. זו אחת הסיבות שטלומרים ותאים סנסנטיים הם כל כך חשובים".

ד"ר מסעוד שמאס, חוקר בקליניקת דנה פארבר המשויכת לאוניברסיטת הרווארד ומתמחה ברעילות, הדגיש במאמר שכתב את החשיבות של הימנעות מעישון ומהשמנה למניעת התקצרות הטלומרים, ובמקום השני, הימנעות מחשיפה לרעלנים במקום העבודה ולסטרס.

מבחינת מזון, בניגוד לחלק מהחוקרים האחרים, הוא ממליץ דווקא על הגבלת הצריכה של חלבון ומציין את התזונה היפנית כמוצלחת והגברת הצריכה של נוגדי חמצון, עם עדיפות לכאלה שמגיעים מירקות ופירות או מדג. ההבחנות הללו מבוססות על מחקרים תצפיתיים, שבהם השוו את ההתמודדות עם מחלות בקרב מטופלים שצרכו מלכתחילה תפריטים שונים. גם שמאס ממליץ על צום, וטוען כי לפעילות גופנית יש השפעה חיובית, אבל לא שם אותה בראש הרשימה.

יש גם התערבויות תרופתיות. למשל, צוות חוקרים בהובלת ג'ים קירקלנד מקליניקת מאיו (Mayo), בוחן כעת שילוב בין תרופה ללוקמיה בשם Dsatinib לבין Quercetin, פיגמנט שניתן למצוא בתותים, ענבים ויין אדום. כאשר נוטלים אותם יחד, עשוי הדבר להוביל להפחתת כמות התאים הסנסנטיים בגוף, לפי ניסויים קטנים בקבוצות חולים עם מחלות המאופיינות בתאים סנסנטיים. עם זאת, חוקרים מסוימים טוענים שלא כל התאים הסנסנטיים מייצרים דלקת, ולחלקם יש גם יתרונות. אם זה אמנם נכון, יש להבדיל בין תאים סנסנטיים רעים וטובים לפני שמפתחים טיפולים המכוונים אליהם.

הטלומרים עצמם הם מושא למחקר. ליז פאריש, מנכ"לית חברת סטארט-אפ בשם BioViva, טוענת שעברה בעצמה טיפול להארכת טלומרים, באמצעות עריכה גנטית של וקטור חיידקי.

 ליז פאריש, שלדבריה האריכה טלומרים / צילום: מתוך יוטיוב

מטפורמין: איך תרופה לסוכרת הפכה לתקווה של חולי אלצהיימר

אחת ההפתעות במחקר של אריכות ימים הגיעה מעולם הסוכרת. התרופה מטפורמין, הנקראת גם גלוקופאג', התחילה את דרכה כצמח מרפא שהיה בשימוש מסורתי ארוך שנים באירופה. כבר ב־1918 הוכח שצריכת הצמח מפחיתה את רמות הסוכר בדם, ובהמשך פוענח שהחומר משפר את האופן שבו תאי הגוף משתמשים באינסולין. מטפורמין סינתטי אושר לשיווק בארה"ב בשנות ה־90, והיום הוא מוצר גנרי, שנוטלים יותר מ־150 מיליון חולי סוכרת בעולם.

עם הזמן, התברר לרופאים המטפלים שלתרופה יש תועלות נוספות ועלתה ההשערה, על בסיס ניסויים תצפיתיים, שהיא יכולה גם להאריך את תוחלת החיים ואת משך החיים הבריאים. אחד החוקרים המובילים המקדמים את השימוש בה הוא הישראלי תושב ארה"ב פרופ' ניר ברזילי מהמכון הרפואי אלברט איינשטיין בניו יורק.

 הצמח שממנו פותחה התרופה מטפורמין ועשוי להשפיע על ההזדקנות / צילום: Shutterstock

בראיון למגזין "Fortune" שנערך עמו לאחרונה הסביר ברזילי ש"אם תוקפים את אחד המאפיינים של ההזדקנות, משפיעים על כל האחרים". אלא שה־FDA, מנהל המזון והתרופות האמריקאי, מתקשה לאשר ניסוי שאינו מכוון למחלה מסוימת אלא להזדקנות כולה. לאור האתגר הזה, גם מימון לניסוי קשה למצוא. גם העובדה שהמוצר כבר לא מוגן פטנט אינה עוזרת, מאחר שאין חברת תרופות אחת שאמורה להרוויח ממנו מיליארדים אם השימוש בו יתרחב. הניסוי שברזילי רוצה לערוך אמור לגייס 3,000 מבוגרים ולעקוב אחריהם במשך שש שנים.

בינתיים, השימוש במטפורמין מתרחב לטיפול במחלות מטבוליות נוספות, כמו תסמונת השחלות הפוליציסטיות או השמנה אצל אנשים הנוטלים תרופות אנטי־פסיכוטיות. ישנה גם השערה, הנבדקת בניסויים ראשוניים, כי התרופה יכולה להועיל בהאטת ההתקדמות של אלצהיימר, מחלה שאינה נחשבת חלק מההזדקנות הטבעית.

בשנים הקרובות, טיפולים תרופתיים שמיועדים למניעת הזדקנות ייבחנו כנראה במחלות ספציפיות שמאפיינות את הגיל השלישי, וכך יחלחלו בהדרגה לשוק ויזכו לשימוש שאינו בהתוויה שלהן. לעומת זאת התערבויות של סגנון חיים תמיד יותר קשה לבדוק ונצטרך להסתפק במדע משוער יותר לגבי יעילותן.