לראשונה הושתלה כליית חזיר מהונדסת באדם חי. מה תהיה פריצת הדרך הבאה?

בבית החולים Mass General שבבוסטון, ארה"ב, הושתלה לראשונה באדם חי כליית חזיר שהונדסה גנטית, כך שתתאים לגוף אנושי. ב־2023 הושתלה כליה דומה באדם עם מוות מוחי.

● חזית המדע | זה הפך לאחד התחומים החביבים על המיליארדרים: מה באמת קורה כשמשתילים שבב במוח? 
● תוך שבוע אחד התפוגגו שני חלומות על אקזיט רפואי ענק בחברת אלביט מדיקל 

המושתל הוא ריק סליימן, בן 62 שסבל ממחלת כליות סופנית. השתלה קודמת של כליית אדם בגופו נכשלה בסופו של דבר. ההשתלה הנוכחית הוגדרה "טיפול חמלה", כלומר, טיפול לחולים שאין להם ברירות אחרות. סליימן, שסוג הדם שלו נדיר יחסית, כנראה היה מחכה בתור להשתלה שנים רבות או מת בדרך. כעת בית החולים מתכנן לצאת לניסוי קליני רשמי בפרוצדורה.

סליימן, שהיה מטופל במרכז ההשתלות בבית החולים במשך 11 שנה וסמך על רופאיו, אמר לאחר הניתוח: "ראיתי הזדמנות לא רק לקבל טיפול רפואי חדש, אלא גם לעזור לאלפי אנשים אחרים".

מה היתרונות של השתלת איברים מחיות בהשוואה לבני אדם?

היתרון מספר אחת בהשתלה מהחי היא הזמינות. כליות הן האיבר הנפוץ והנחוץ ביותר להשתלה. רק בארה"ב, כ־100 אלף איש בשנה מחכים לתרומת כליה ו־17 מתים ביום בעודם מחכים לכליה זמינה ומתאימה.

"בישראל, המצב קצת יותר טוב כי יש יותר תרומות כליה אלטרואיסטיות", אומר פרופ' בנימין דקל, מנהל נפרולוגיה ילדים בבית החולים לילדים ע"ש ספרא בשיבא ומייסד חברה העוסקת ברפואה רגנרטיבית של כליות. "ועדיין אנשים מחכים במשך שנים לתרומה".

לצד המחסור באיברים, ישנו גם יתרון לוגיסטי. איברים הנתרמים מבני אדם בדרך כלל מגיעים במפתיע. כשיש מאגר קבוע של כליות מוכנות, ניתן להכין את המטופל טוב יותר לניתוח.

מדוע מהנדסים את האיבר גנטית?

הכליה המהונדסת שהושתלה יוצרה על ידי חברת eGenesis ועברה 69 סוגים של עריכות גנטיות באמצעות טכנולוגיית CRISPR. מדעני החברה גם איתרו וניטרלו וירוסים המוטמעים בגנום החזיר, כדי למנוע זיהום במושתל. הניתוח עצמו ארך ארבע שעות.

"בכל השתלה יש מחסום אימונולוגי, כלומר, מערכת החיסון של המושתל תוקפת את האיבר, וכאשר משתילים איברים מבעלי חיים, המחסומים האימונולוגיים הם רבים יותר", מסביר דקל את הצורך בהנדסה גנטית. "בהשתלת איבר מחיה אנחנו רואים בדרך כלל דחייה חריפה בתוך 24 שעות. בהשתלות מבני אדם, ישנה דחייה על פני תקופה ארוכה יותר, ולכן מושתלים נוטלים לאורך כל חייהם תרופות לדיכוי מערכת החיסון".

גם אחרי הנדסה גנטית, מושתלים יצטרכו ליטול מדכאי חיסון לאורך כל חייהם. היא הופכת את ההשתלה מחיה לאפשרית, אולי דומה להשתלה מאדם, אבל לא טובה ממנה, לפחות בינתיים. ההזדמנויות בתחום הזה רבות, ככל שיכולות ההנדסה הגנטית ישתפרו.

כליות מושתלות בדרך כלל כושלות לבסוף. אספקה של כליות מחזיר משמעותה שניתן לבצע את ההשתלה שוב ושוב. "בעיקרון, בכל פעם שמערכת החיסון לומדת בהדרגה ולאורך שנים לזהות ולתקוף את האיבר, אפשר להשתיל איבר חדש עם עריכה גנטית קצת אחרת, שמתגברת על הבעיה החיסונית", אומר דקל.

אבל לא הכול פתור. "אנחנו עדיין לא יודעים הכול על הנדסה גנטית. אי אפשר לשלול כרגע את האפשרות שייווצרו תהליכים בעייתיים בכליה המושתלת, אפילו תהליכים סרטניים שיכולים להשפיע אחר כך על הגוף כולו. ההתקדמות חייבת להיות זהירה ועם ניטור צמוד של כל המושתלים לאורך זמן".

אילו חברות פועלות בתחום?

שתי חברות עוסקות כיום בהנדסת איברים: United Therapeutics ו־eGenesis. יונייטד היא המובילה ביניהן. היא הוקמה ומנוהלת על ידי מרטין רוטבלט, בעבר מייסדת חברת התקשורת הלוויינית Sirius. רוטברט ייסדה את החברה כדי לפתח תרופות חדשות לטיפול במחלת הריאות הקשה של בתה. עד היום הצליחה החברה להביא לאישור תרופה למחלת הריאות של הבת ותרופות אחרות, והיא נסחרת לפי שווי של 11 מיליארד דולר. יונייטד שמה דגש משמעותי מתחילת דרכה על הנדסת איברים, בדגש על ריאות להשתלה, אך היא התפתחה גם לאיברים אחרים דרך החברה הבת Revivicor. יונייטד הייתה הראשונה שהשתילה כליה מחזיר, אבל באדם שהוגדר במצב של מוות מוחי, בסוף 2023.

eGenesis קמה מההתחלה כחברת הנדסת איברים מהחי. היא גייסה עד היום 265 מיליון דולר.

הכליה של יונייטד עוברת "רק" 10 עריכות גנטיות, לעומת 69 בכליה של eGenesis. ישנו ויכוח מדעי לגבי מספר העריכות הנחוצות. שתי החברות מכוונות גם לתחומים של עריכת לבבות וכבדים להשתלה מחזיר.

מהיכן מגיעים החזירים?

שתי החברות מחזיקות חוות חזירים מהונדסים, החיים בתנאים סטריליים. גם חזירים שאיבריהם לא נקצרו נמצאים במעקב צמוד כדי להבין כיצד משפיעים עליהם ההנדסה הגנטית ותהליך השיבוט.

פעילים למען זכויות בעלי חיים טוענים שהשימוש בחזירים כספקי חלקי חילוף לבני אדם בלבד איננו אתי. החברות עונות לכך בטענה שזהו שימוש נאצל יותר בחיות הללו מאשר אכילתם כבשר. לטענתן, החזירים מוחזקים בתנאים נוחים יותר מאשר חזירי מאכל.

פרופ' ג'ורג' צ'רץ', "רוק סטאר" של המחקר הגנטי ואחד ממייסדי eGenesis, אמר בעבר בראיון לגלובס שניתן להנדס את החזיר פעם אחת, ואז להרבות אותו באמצעות שיבוט. בתשובה לשאלה אם הוא לא מפחד לבצע התערבות כזאת ולהשפיע על הטבע, ענה: "אני לא חושש כשמדובר בחזיר. אם חלילה יהיה לנו חזיר בעייתי אחד שיברח מהמעבדה - איפה הוא כבר יתחבא? אם את אומרת יתוש, אפילו אם את אומרת חולדה, זה כבר סיפור אחר. בכל מקרה, גם את הקיום של החזיר את יכולה להתלות בקיומו של חומר מזון מסוים כך שיהיה לו קשה לשרוד בטבע. אפשר לעשות זאת בעצם לכל דבר חי שאנחנו מהנדסים".

האם היו השתלות נוספות של איברי חיות?

ההשתלה הראשונה של רקמת חיה בבני אדם בוצעה כבר ב־1905, כאשר חתיכות מכליית ארנב הושתלו בילד עם מחלת כליות כרונית. תחילה הפרוצדורה נראתה מבטיחה, אך כעבר 16 ימים הילד מת. באותה שנה בוצעו גם השתלת כליה מחזיר ואחת מעז, ובשתיהן היו התקבלו תוצאות דומות. נדרש זמן להבין שהתמותה נבעה ברובה מתגובה חיסונית לשתל. כשהמנגנון הזה הובן, כל תחום ההשתלות די ננטש. הוא חזר עם פיתוח התרופות לדיכוי חיסוני. השתלות מאדם לאדם התבצעו בהצלחה משנות החמישים של המאה הקודמת וכהליך שגרתי משנות השמונים.

השתלות איברים מחיות לא התפתחו באותו קצב. בשנות השישים נעשו כמה ניסיונות להשתיל כליות משימפנזות, אבל רובם נכשלו. ההשתלה הכי מוצלחת הקנתה למטופלת עוד תשעה חודשי חיים. באותה תקופה החלו השתלות של מסתמי לב מחזיר, אבל לא של איברים שלמים.

ב־1997 נעצרה קבוצה של רופאים שטענו שביצעו בהודו השתלה של לב, ריאות וכליות מחזיר בחולה סופני בן 32. עד היום לא ברור אם ההשתלה הזו בוצעה באמת או שכל האירוע היה הונאה.

כאשר תחום ההנדסה הגנטית החל לפרוח, בתחילת שנות ה-2000, עלה הרעיון להנדס גנטית איברים של בעלי חיים, כדי להקל את הקליטה שלהם בגוף האנושי. ב־2023, בהשתלת הכליה של יונייטד באדם אם מוות מוחי, אכן לא נראה היה שהאיבר נדחה, אולי משום שהושתלה גם בלוטת התימוס של החזיר, חלק משמעותי ממערכת החיסון. כעת סליימן יהיה הראשון שינסה לחיות עם הכליה המהונדסת.

בתחום השתלות הלב, ב־2022 הושתל לב מחזיר מהונדס גנטית, אך המטופל מת בתוך חודשיים, ייתכן שללא קשר להשתלה. במטופל שני הושתל לב מהונדס בספטמבר 2023, והוא מת כעבור חודש כתוצאה מדחיית השתל.

איפה אנחנו עומדים בנוגע לגידול איברים במעבדה?

העתיד של תחום השתלת האיברים, וגם הפתרון לבעיה האתית, הוא לקחת תאים מהחי ולגדל אותם במעבדה לכדי איברים, בלי לפגוע באף חזיר. כרגע אין איברים כאלה להשתלה, אבל זה לא אומר שאין התקדמות.

דקל, לדוגמה, הוא ממובילי חברת Renovate Therapeutics, שלוקחת תאים מהשתן של המטופל עצמו כדי להפיק מולקולות שתורמות לשיקום הכליה. "אנחנו יכולים וצריכים להתערב הרבה לפני השלב של אי־ספיקת כליות כדי למנוע את ההידרדרות, ואז הרבה פחות מטופלים יזדקקו בכלל להשתלה", הוא אומר.