לב שמרפא את עצמו ועמוד שדרה שמאפשר למשותקים ללכת: המהפכה מגיעה מישראל

לב שיודע לרפא את עצמו, עצמות שגדלות על אלמוגים וקרנית שמרפאה עיוורון: בגיליון זה תוכלו לקבל הצצה לתעשייה פורצת דרך שנשמעת כמו מדע בדיוני - תעשיית האיברים המהונדסים, שעשויה לשנות את כל מה שאנחנו יודעים על הגוף האנושי ולהפוך את כולנו לסייבורגים. בישראל יש לא מעט חברות כאלה, וכמעט בכל אחת מאוניברסיטאות המחקר הגדולות בארץ ישנה מעבדה לרפואה משחזרת שזוכה למעמד מוביל בעולם. אז כיצד קרה שדווקא ישראל הקטנה הפכה למובילה עולמית בתחום האקזוטי הזה? את הפרחים אפשר, כנראה, לשלוח לג'ורג' בוש.

"זה סיפור שאני אוהב לספר", אומר פרופ' גד וטין מהמחלקה לפיזיולוגיה וביולוגיה תאית והמרכז לרפואה מחדשת ומחקר בתאי גזע באוניברסיטת בן גוריון. "אחרי שג'ורג' בוש הבן נבחר לנשיאות, הוא כינס מסיבת עיתונאים, כשמאחוריו עומדים הורים מטופלי פוריות וילדיהם שנולדו מהתהליך, ואמר: מחקר בתאי גזע עובריים הוא כמו רצח של ילדי מבחנה".

 פרופ' גד וטין / צילום: דני מכליס

עד אותו היום נחקר התחום בארה"ב, אלא שבוש החליט לעצור את כל התקציב למחקר בתאי גזע עובריים (שהם הבסיס העיקרי להנדסת איברים מבוססי תאים) - ותושבי קליפורניה הליברלית לא נשארו לעמוד מנגד: באחד ממשאלי העם במדינה החליט הציבור להפוך את הגזירה - ותקצב את התחום בשני מיליארד דולר. כך הוקם המכון לרפואה משחזרת (Regenerative Medicine) בקליפורניה, שמשך אליו חוקרים מכל ארה"ב והעולם. כשהגיע הנשיא החדש, ברק אובמה, ושינה את המדיניות של בוש, כבר הייתה העליונות של קליפורניה בתחום הרפואה המשחזרת לעובדה מוגמרת.

אבל את אותו חלון הזדמנויות בתקופת בוש, שבו ברוב ארה"ב נמנעו מלהשתמש בתאי גזע, ניצלו חוקרי התחום בישראל. "לא הייתה כאן שום מגבלה על המחקר הזה", מספר פרופ' ליאור גפשטיין, ראש המעבדה למחקר אלקטרופיזיולוגי ושחזור תפקודי של הלב בטכניון, "ושני חוקרים מובילים בעולם - פרופ' יוסף איצ'וביץ' מהטכניון ורמב"ם ופרופ' בני ראובינוף מהדסה - פעלו בישראל. שניהם פיתחו שתיים משורות תאי הגזע הראשונות שאי פעם היו בשימוש אנושי. בישראל התנפלו על המציאה, ושבעה מתוך עשרת המאמרים הראשונים שבהם הודגמה היכולת לגרום לתאי גזע עובריים להתמיין לתאים שונים בגוף נכתבו במעורבות של חוקרים מקומיים".

 פרופ ליאור גפשטיין - בית חולים רמב''ם / צילום: פאול אורלייב

ישראל תפסה תאוצה בתחום, ושמרה על המעמד שלה גם כשכבר לא היה בהכרח צורך בעוברים כדי להפיק תאי גזע (ולכך נגיע בהמשך). היהדות בהכללה אינה אוסרת שימוש בתאי גזע מהפריות מבחנה, משום שאינה רואה באותה ביצית מופרית בת ימים ותאים ספורים, שמעולם לא הוחזרה לרחם, אדם חי - אלא רק פוטנציאל רחוק לכך.

אבל זו לא הסיבה היחידה שישראל היא מעצמת הנדסת איברים. מדובר בתחום שדורש מחקר משולב, שיתוף פעולה של חוקרים ממגוון תחומים: מרמת הביולוגיה של התא הבודד ועד הדפסת תלת־ממד. ישראל היא מדינה קטנה ומתערבבת, והאקדמיה בארץ, לעומת העולם, מקדשת שיתופי פעולה יצירתיים, גם בין מדענים וגם בינם לבין התעשייה.

"ישראלים פועלים בזריזות", אומר גפשטיין. "כשראינו את הפוטנציאל בתאי הגזע העובריים שהיו זמינים לנו הסבתי את כל המעבדה שלי מיד לעסוק רק בזה". וזה בדיוק מה שדרוש כדי להתמודד עם המשימה העתידנית הזאת.

"המטרה שלנו היא בסופו של דבר לגרום לתאי הגזע לצמוח ולהתפתח לאיבר שלא רק נראה כמו האיבר המקורי, אלא גם מתנהג כמוהו", אומר פרופ' וטין. האתגרים הם רבים. קודם כל להשיג תאי גזע שיכולים להתחלק ולהתמיין לכל סוגי התאים שיש באיבר המקורי.

אתגר נוסף הוא להבין את ה'שפה' שבה התאים מדברים עם הסביבה שלהם כשהם גדלים. רק כשסביבת הגידול זהה ממש לזו שיש לנו בגוף, הם יכולים להתפתח כך שבאמת ימלאו את כל התפקידים שאנחנו מייעדים להם. החלק השלישי הוא הצורה - איך אנחנו באמת מצליחים לשים כל תא ותא באיבר בדיוק איפה שהוא אמור להיות? האתגר האחרון מבקש מאיתנו לוודא שהתאים הללו ימשיכו לחיות גם אחרי ההשתלה - שמערכת החיסון לא תדחה אותם, שיגיעו אליהם חומרי ההזנה הנכונים, ושהם יעברו אינטגרציה עם הרקמה המקורית.

"היום עדיין אין לנו איברים מהונדסים מושתלים מתפקדים", אומר גפשטיין, "אבל יש לנו משהו קרוב לזה - תאים שהונדסו גנטית כדי לתקוף תאים ממאירים אצל חולים בסרטן הדם, טיפול שנקרא CAR-T. גם הטיפול הזה הומצא בישראל".

להשתיל תאים במוח

ב־2006, לראשונה, הושתל איבר שפותח מתאי גזע באדם אמיתי, למעשה בשבעה נסיינים כאלה. פרופ' אנתוני אטלה, מייסד וראש מכון Wake Forest לרפואה משחזרת בצפון קרולינה, ארה"ב, הדפיס שלפוחית שתן במדפסת תלת־ממד. היא לא הופקה מתאי גזע עובריים, אלא מתאים מתוך דופן שלפוחית השתן הלא מתפקדת של המטופל. הוא יצר פיגום מכני, וזרע עליו את התאים.

אטלה כיכב בסרט, בהרצאת טד ובכתבות רבות בעקבות ההצלחה הזאת. המכון שהוא מנהל מעסיק היום 400 חוקרים - שכולם ממוקדים ברפואה משחזרת. "זו הייתה עבודה מאוד מרשימה", אומר וטין, "אבל איפה השלפוחיות המודפסות היום? אם הן לא בניסויים קליניים רשמיים, ולא בשימוש של הציבור, כנראה שמשהו לא עבד שם באופן שמתאים ליישום מסחרי".

 פרופ' שלמה מגדסי האוניברסיטה העברית עוסק בהדפסות תלת מימד / צילום: איל יצהר

החברה שהקים אטלה, Tengion, פשטה רגל ב־2014, לאחר שהמוצר הראשון לא צלח, ואת המוצר המשופר שפיתחה לא הצליחה לממן מעבר לשלב הראשון של הניסויים. אטלה ממשיך לייצר איברים מודפסים, ולאחרונה התפרסם מחקר שבו השתיל רקמת וגינה מלאכותית שצמחה במעבדה אצל מספר נשים שנולדו ללא האיבר החיוני.

וטין משתמש בדוגמה הזאת בעיקר כדי להדגים את מכלול האתגרים של התחום, ולהסביר מדוע עדיין אין ברשותנו איברים מורכבים מודפסים היום. "אנחנו לא יודעים מה בדיוק כשל בשלפוחית המלאכותית. התקווה היא כי אם נפיק את התאים מתאי גזע עובריים או מתאי המטופל עצמו, הם לא יעוררו את מערכת החיסון. אבל תא כזה לא עובר 'סימון' על ידי מערכת החיסון כפי שאיבר שגדל בגוף אמור לעבור, ואז היא עלולה לזהות אותו כזר.

"לפעמים האיבר נראה לנו כמו האיבר האמיתי, אבל הוא לא באמת מסוגל לבצע את כל התפקודים שלו. למשל שלפוחית שתן צריכה להיות לא רק שק שנושא שתן, אלא לשדר למוח מערך מורכב של סימנים שקשורים לכיווץ, הרפיה וריקון.

"אתגר נוסף הוא שלא תמיד אפשר לטפל באדם באמצעות התאים שלו עצמו, הדומים לו חיסונית, משום שהם כבר מכילים את הסיבה הגנטית שהאיבר המקורי נפגם מלכתחילה".

בשנת 2006 התרחשה פריצת דרך דרמטית נוספת בתחום: מדען יפני בשם פרופ' שיניה ימנאקה גילה שאפשר לקחת תאים בוגרים, שיש לכל אחד מאיתנו, כמו תאי עור או תאי דם, ולעשות להם מניפולציה כך שיהפכו להיות כמעט זהים לתאי גזע עובריים. "ימנאקה קיבל פרס נובל עבור ההמצאה הזאת", מספר וטין, "וליפנים אין המון פרסי נובל, אז הם החליטו לדחוף את התחום הזה קדימה. באופן פרדוקסלי גם זה קרה בגלל ההגבלות על חקר תאי גזע עובריים, כי ימנאקה חיפש דרך אחרת להפיק תאים".

כשמשתמשים בתאי גזע עובריים דרושות רק ממש מעט ביציות מופרות כאלה, נכון? הרי התאים יכולים להתחלק לנצח.
"זה נכון, עקרונית: כמה עשרות עוברים אמורים להיות מסוגלים לספק את כל הדרישה לתאי גזע עבור 90% מאוכלוסיית העולם. אבל בפועל נהוג לחדש את המלאי מדי פעם. מטופלי פוריות שלא מעוניינים להחזיר את העוברים שלהם ולא מעוניינים לתרום אותם להריונות של אחרים יכולים לתרום את העוברים שלהם למדע".

כאמור, המדינה שהכי מתקדמת בניסויים בתחום היא יפן. "עד עכשיו הם מיינו תאים כאלה לתאי עצב והשתילו אותם ברשתית העין. זה המקום שבו נהוג להתחיל כי מצד אחד דרך העין אפשר לבוא במגע עם המוח, ומצד שני אפשר להוציא אותם בקלות, אם משהו משתבש".

הצעד הבא הוא ליצור תאי עצב המפרישים חומר בשם דופמין, שחסר אצל חולי פרקינסון, ולהשתיל אותם באזור במוח שבו הם חסרים. הוחלט להתחיל מפרקינסון כי פחות חשוב עבור המחלה הזאת ליצור איבר שלם מתפקד, אלא שיהיו במקום הנכון במוח תאים מפרישי דופמין. כך שבינתיים מתמודדים פה רק עם חצי מאתגרי התחום. כעת נכנסים ביפן לניסוי הקליני.

"לפני כניסה לניסוי קליני בתאים כאלה יש פרוטוקול שלם", אומרת וטין, "צריך לאפיין אותם כדי לוודא שהם באמת מפרישים דופמין ושיש לנו את כמות התאים הרצויה ואת הריכוז הרצוי, ואז לבדוק את הבטיחות שלהם באמצעות השתלה בחיות מודל. כיום כל מטופל שעובר השתלה כזו, התאים הספציפיים שגודלו עבורו יושתלו תחילה גם בחיה. אולי בעתיד כבר לא יהיה צורך לעבור את התהליך כזה. אנחנו רואים בעכברים שטופלו כך שהתאים באמת מפרישים דופמין ובאמת יוצרים קשר עם תאים אחרים, ושהם מבצעים את המשימות שלהם טוב יותר מאשר עכברים חולים שלא טופלו".

לפני הפריצה הגדולה

כמה זמן ייקח עד שנוכל להשתיל איבר שלם? "עשר שנים לאיבר כזה זה התרחיש אופטימי", אומר וטין. "הגודל הוא לא עניין של מה בכך. אפילו אם רוצים להדפיס רקמה דמוית סטייק למאכל, אנחנו יודעים לייצר את תאי השריר, אבל לא יודעים לייצר נתח עבה, אפילו לא בעובי של מילימטרים. אם רוצים רקמה עבה, צריך להזין אותה. הדיפוזיה של החמצן מאוד מינימלית. אם מדפיסים כלי דם ומזרימים דם לתוך הרקמה, זה עוזר, אבל זה לא הכול. יש שפה שלמה שבה מדברים התאים זה עם זה כדי להגיד לכל תא מה בדיוק צריך לקרות איתו, ואנחנו מכירים חלק מהשפה הזאת, אבל רחוקים מלהכיר את כולה".

את הבעיות הללו מנסה לפתור פרופ' שלמה מגדסי, ראש המרכז להדפסת תלת־ממד במכון לכימיה באוניברסיטה העברית. אחד הפרויקטים שהוא שותף בהם, עם מעבדה בבית החולים שיבא, הוא הדפסה של אף. במיזם שותפים גם ד"ר אורית שטיינברג וד"ר שי דובדבני. "אפשר להזריק שכבה אחת של ג'ל של תאים, ציר X ו-Y, כמו בכל מדפסת, ואז לעלות קצת ולהדפיס עוד שכבה, וכך יש לך את ציר ה-Z", אומר מגדסי. אם השכבה התחתונה קטנה במקומות מסוימים מהשכבה שמעליה, זה לא יצליח. לכן בונים לרוב מבנה תלת-ממדי קשיח יותר, ואת התאים מדפיסים לתוכו.

"אפשרות אחרת היא לבנות פיגום ללא תאים, ואז לגדל את התאים עליו. אפשרות שלישית היא לבנות את הפיגום בהדרגה, ולגדל עליו את התאים תוך כדי בניית הפיגום. אפשרות נוספת היא ליצור מעין בריכה של ג'לי שכשמקרינים עליה אור באזורים מסוימים, הם מתקשים. זו דרך טובה ליצור צורות מורכבות מאוד.

"התאים צריכים חומרי הזנה, אחרת היית פשוט שמה את התאים במין מלבי כזה, והם היו אוכלים והכול היה בסדר. אבל בפועל ההזנה לא מגיעה לכל התאים הפנימיים, ואת זה תהליך ההדפסה מאפשר".

כבר מאפשר? או שזה החזון?
"בין לבין. אנחנו כל הזמן עושים צעדים לכיוון הזה. גם מבנה לכאורה פשוט כמו אף, אם לא תמלאי אותו בדיוק בכלי הדם הנכונים ובכל אמצעי התקשורת השונים בין התאים, הסחוס יעבור נמק או שהתאים יגדלו יותר מדי. כרגע אין בעיה לשים תא במקום מסוים, אפילו לשים הרבה תאים שונים במקומות שונים. אבל לדאוג שהם יחיו - זה עדיין מסובך".

מבחינת מגדסי אנחנו לפני הפריצה הגדולה של הדפסת האיברים. "אני חושב שאנחנו נמצאים היום במקום שבו הייתה ההדפסה הדיגיטלית לפני 20 שנה, לפני הפיכת הטכנולוגיה למסחרית. בהתחלה יעשו איברונים שהצורה שלהם פחות משמעותית, כמו תאי לבלב מפרישי אינסולין, שאפשר להשתיל בגוף ככדוריות קטנות כמו קוויאר, למרות שזו לא הצורה שלהם במקור. גם כך קשה מאוד לדאוג שהם יחיו וישרדו, אבל זו תהיה ההתחלה. איבר מורכב כמו לב - זה כנראה ייקח עשרות שנים".

איברים במקום חיות מעבדה

עד שניתן יהיה להנדס איברים שלמים להשתלה, האיברונים, או רכיבים חלקיים של האיבר, הם תחליף טוב לניסויים בבעלי חיים. זה למעשה תחום ההתמחות של וטין. "היום הניסויים של חברות התרופות בבעלי חיים לא חוזים היטב את התוצאה של הטיפול בבני אדם", הוא אומר. "לכן הן משקיעות הון עתק בניסויים קליניים, שנכשלים לעתים יותר קרובות מכפי שהם מצליחים. אנחנו מייצרים שבב שמדמה את פעילות הרקמה כדי לבדוק עליו השפעה של תרופות שונות".

וטין שיתף פעולה עם חברה בשם Emulate, שבנתה ריאות על שבב, כלומר תאי ריאות שבנויים כממשק בין כלי דם לבין חמצן. כך אפשר לראות איך מתנהגות התרופות בממשק הזה, בין האוויר לנוזל. אם מכניסים לשבב חיידקים מכיוון הריאה, אפשר לראות תאים ממערכת ה"דם" תוקפים אותם. "אפשר לראות בעיניים בדיוק איך זה קורה", אומר וטין - מה שאי אפשר אפילו לראות באדם חי ואמיתי. העבודה המשותפת של וטין עם Emulate זכתה להיכלל בכתבת שער של מגזין נשיונל ג'יאוגרפיק מ־2019. "השבב שלנו, שאני צילמתי, הופיע על הכריכה עם כיתוב שטען שזה העתיד של פיתוח התרופות".

 השבב שפיתח פרופ' וטין על שער הנשיונל ג'יאוגרפיק, 2019. בודק השפעה של תרופות על הגוף / צילום: שער המגזין

וטין עובד כעת על מוח על שבב. "לקחנו תאי עור מאנשים בריאים וחולים, הפכנו אותם חזרה לתאי גזע כמו שעשה ימנאקה, את תאי הגזע גידלנו שוב כך שיתמיינו לתאי כלי דם ותאי מוח, ובנינו אותם כך שתהיה לנו על השבב רקמת מוח זעירה ולידה כלי דם. במקום לגדל את התאים הללו בתוך 'מדיום', תערובת מלאכותית של חומרי הזנה, גידלנו אותם עם הדם שלקחנו מאותו חולה.

"הצלחנו להראות הבדלים על השבב בין חולים לבריאים. במחלה בשם MCT8, שקשורה באי־כניסה של הורמונים מסוימים למוח, ראינו שרק ברקמה שלנו ההורמונים מהדם של החולה לא מצליחים לעבור את רקמת כלי הדם המלאכותית, בעוד אצל בריאים הם יכולים". זו ההדגמה הכי ברורה שנעשתה עד כה למנגנון המחלה הזאת. תרופה שתאפשר להורמון להיכנס למוח־על־שבב הזה עשויה בהחלט להצליח בכך במוח האנושי.

"הבעיה בפתרון הזה היא שאנחנו רחוקים מלממש אותו כלכלית. עכבר מעבדה עולה דולרים בודדים, ושבב כזה עולה בסדרי גודל יותר. האתגר הוא להוריד את המחיר, ותוך כדי כך לחבר את המערכות, כך שבעוד עשור יהיו לנו לא רק ריאות על שבב ומוח על שבב, אלא אדם שלם על שבב".

"הכסף בתחום חסר בין היתר משום שחברות התרופות עדיין לא נכנסו אליו במלוא ההתלהבות", מוסיף גפשטיין. "המודלים העסקיים בו לא ברורים, תהליך הייצור מורכב מאוד ועדיין לא היו הצלחות גדולות. זה האתגר של התחום, אבל היעדר חברות ותיקות ומבוססות זו גם אחת הסיבות שלסטארט־אפים בתחום יש כאן הזדמנות מיוחדת להיות חלוצים".